輕度認(rèn)知功能障礙病人營養(yǎng)狀態(tài)及營養(yǎng)干預(yù)研究進(jìn)展

楊紅艷，吳 茜

（1.同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海200092；2.上海市第一人民醫(yī)院；3.同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院）

隨著人類壽命增加，人口老齡化加速，2015 年全球有近4 700 萬人受到老年癡呆癥的影響，15 年后，這個(gè)數(shù)字預(yù)計(jì)將達(dá)到7 500 萬，再過20 年后將達(dá)到1.31億[1]。輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)是癡呆的前期狀態(tài)，老年MCI 病人在5～10 年進(jìn)展為癡呆者占60%～100%[2]。由此可見，認(rèn)知功能的進(jìn)展速度嚴(yán)重影響病人的臨床結(jié)局。有研究發(fā)現(xiàn)，營養(yǎng)狀態(tài)與認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重程度關(guān)系密切[3]。因此，早期識(shí)別MCI 并進(jìn)行營養(yǎng)干預(yù)，預(yù)防或延緩認(rèn)知功能減退，可以更好地防止癡呆的發(fā)生。本研究通過對(duì)國內(nèi)外MCI 病人營養(yǎng)相關(guān)研究的分析，從營養(yǎng)狀態(tài)和營養(yǎng)干預(yù)兩方面，總結(jié)MCI 與營養(yǎng)之間的關(guān)聯(lián)，深入分析飲食模式和營養(yǎng)要素兩大營養(yǎng)干預(yù)，為MCI 病人在日常生活中改善膳食方案和認(rèn)知功能提供線索，為MCI 病人營養(yǎng)支持提供參考依據(jù)。

1 概念界定

1.1 MCI 指個(gè)體表現(xiàn)出認(rèn)知障礙，但在日常生活活動(dòng)方面仍是獨(dú)立的，處于認(rèn)知正常與癡呆之間的中間狀態(tài)，一般影響最近的情節(jié)記憶功能，并且可能會(huì)導(dǎo)致其他幾個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域功能進(jìn)行性減退，包括執(zhí)行能力、計(jì)算能力、語言理解和表達(dá)能力、視覺空間技能等方面。盡管MCI 可能是癡呆的首個(gè)表現(xiàn)，也可以繼發(fā)于其他疾病過程（即其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病、神經(jīng)退行性疾病、系統(tǒng)性疾病或精神疾?。4]。

1.2 營養(yǎng)狀態(tài) 與食物的攝入、消化以及代謝吸收關(guān)系密切，一般用消瘦和肥胖來描述營養(yǎng)的異常狀態(tài)，臨床上常稱之為營養(yǎng)不良，是用來鑒定疾病發(fā)展程度和人體健康的重要標(biāo)準(zhǔn)。營養(yǎng)不良是指營養(yǎng)物質(zhì)攝入不足、過多或不平衡而導(dǎo)致機(jī)體形態(tài)及組織成分改變、功能下降以及造成不良臨床結(jié)局的一種營養(yǎng)狀態(tài)[5]。

1.3 營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn) 營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)是身體內(nèi)的營養(yǎng)因素對(duì)臨床結(jié)局所產(chǎn)生的不良影響，會(huì)造成感染并發(fā)癥或延長其住院時(shí)間，更有甚者會(huì)導(dǎo)致死亡，而非簡單的營養(yǎng)不良[6]。營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指已經(jīng)發(fā)生或可能發(fā)生的與機(jī)體營養(yǎng)狀況有關(guān)，且能引起病人預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)[7]。營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查是為了對(duì)病人的臨床結(jié)局進(jìn)行評(píng)估，為了改善預(yù)后還要對(duì)病人進(jìn)行科學(xué)、合理的營養(yǎng)干預(yù)。營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)是指現(xiàn)存的或潛在的因素導(dǎo)致營養(yǎng)不良結(jié)果的概率及其強(qiáng)度[8]。

2 認(rèn)知功能與營養(yǎng)狀態(tài)的相關(guān)性

2.1 認(rèn)知功能與營養(yǎng)狀態(tài)之間具有相關(guān)性 楊雙波等[9]采用多階段抽樣方法對(duì)205 例認(rèn)知功能正常對(duì)象和176 例MCI 病人進(jìn)行綜合分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組病人營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分均較高，認(rèn)知功能正常老年人營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分處于營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的臨界值附近，而MCI 病人則存在明顯的營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)。趙高峰等[10]通過對(duì)408 例急性腦卒中病人營養(yǎng)不良危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能下降是發(fā)生營養(yǎng)不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，風(fēng)險(xiǎn)增加1.613 倍。有研究發(fā)現(xiàn)，有較強(qiáng)思維能力的老年人營養(yǎng)狀態(tài)相對(duì)較好[11]。該結(jié)果與國內(nèi)外多個(gè)研究結(jié)果一致。尹又等[12]研究顯示，營養(yǎng)因素對(duì)阿爾茲海默?。ˋlzheimer′s disease，AD）病人、MCI 病人的認(rèn)知障礙有影響，AD 病人的體質(zhì)指數(shù)（BMI）、葉酸、維生素B12水平低于MCI 病人，可見認(rèn)知功能與營養(yǎng)狀態(tài)相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)精神癥狀在有營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)的病人中更嚴(yán)重[13]。Zoghbi 等[14]研究顯示，老年人認(rèn)知功能障礙與教育水平低、營養(yǎng)不良有關(guān)。在認(rèn)知功能障礙和認(rèn)知功能正常的兩組病人中，前者營養(yǎng)不良占比明顯高于后者。綜上所述，認(rèn)知功能障礙病人營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)、營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。

2.2 改善營養(yǎng)狀態(tài)可以提高認(rèn)知功能 據(jù)報(bào)道，急性腦卒中后的老年病人，營養(yǎng)狀況會(huì)呈現(xiàn)惡化趨勢。在患病早期，神經(jīng)功能可通過營養(yǎng)管理有效地修復(fù)，改善預(yù)后，使其生活質(zhì)量明顯提高[15]。國外學(xué)者對(duì)35 例70歲以上癡呆病人進(jìn)行營養(yǎng)干預(yù)發(fā)現(xiàn)，營養(yǎng)干預(yù)使病人的部分認(rèn)知癥狀得到改善[16]。

3 MCI 病人的營養(yǎng)干預(yù)模式

3.1 飲食模式

3.1.1 炎癥性飲食 飲食相關(guān)的炎癥與認(rèn)知功能損害相關(guān)，其可單獨(dú)存在或與其他危險(xiǎn)因素(如高血壓或2 型糖尿病)并存，有可能加速個(gè)體的認(rèn)知能力下降并增加癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。南卡羅來納大學(xué)從事癌癥預(yù)防和控制項(xiàng)目的研究人員基于飲食因素導(dǎo)致炎癥的證據(jù)創(chuàng)建了膳食炎癥指數(shù)（the dietary inflammatory index，DII）[17]。DII 由8 種促炎營養(yǎng)素、19 種抗炎營養(yǎng)素、10 種天然食品和香料、咖啡因、黃烷?3?醇、黃酮、黃酮醇、花青素和異黃酮組成，用來評(píng)估飲食的炎癥潛能。Kathleen等[18]研究發(fā)現(xiàn)，飲食模式、炎癥和認(rèn)知功能或認(rèn)知能力下降[19]之間存在關(guān)聯(lián),對(duì)7 085 名65～79 歲婦女的食物頻率基線問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)，具有最高促炎潛能的飲食與較高的MCI 或癡呆風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。因此，可通過設(shè)計(jì)飲食來降低DII 評(píng)分以降低MCI 或癡呆的風(fēng)險(xiǎn)可能是合理的。

3.1.2 地中海飲食(Mediterranean diet,MeDi) 強(qiáng)調(diào)攝入水果、面包、魚類、堅(jiān)果、五谷雜糧、豆類、蔬菜、薯類、低脂乳制品，適量飲酒，減少紅肉和奶制品的攝入，其主要的脂肪來源為橄欖油[20]。較多的證據(jù)表明，相對(duì)于補(bǔ)充特定的營養(yǎng)素，MeDi 更能保護(hù)認(rèn)知功能。Medi 食物多樣，富含各種植物化學(xué)物和抗氧化劑，過去近10 項(xiàng)流行病學(xué)研究中，有4 項(xiàng)流行病學(xué)研究比較充分地證明其有利于延緩認(rèn)知功能下降[21?22]。MeDi值得國民借鑒，結(jié)合我國傳統(tǒng)飲食，優(yōu)化及調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，如在主食中減少精白米面，增加雜/粗糧的比例，攝入足夠蔬菜的同時(shí)補(bǔ)充水果攝入量，減少紅肉攝入比例的同時(shí)增加海產(chǎn)品的攝入量，選用合適的食用油，增加單不飽和脂肪酸攝入比例[23]。

3.1.3 高血壓防治飲食模式(dietary approaches to stop hypertension，DASH) 強(qiáng)調(diào)攝入水果、蔬菜和低脂肪乳制品以及豆類、堅(jiān)果，并強(qiáng)調(diào)降低動(dòng)物蛋白、甜食和鈉的攝入量。1997 年，美國提出高血壓防治計(jì)劃中的DASH，該飲食中富含充足的水果、蔬菜、低脂乳制品，盡量減少飲食中油脂量，可以有效地降低血壓[24]。DASH 還被證實(shí)能延緩認(rèn)知功能下降。一項(xiàng)為期4 年的調(diào)查隨訪記憶與衰老研究發(fā)現(xiàn)，癡呆的低發(fā)病率與其較好地執(zhí)行DASH 有關(guān)[25]。一項(xiàng)關(guān)于DASH 的前瞻性隊(duì)列研究顯示，DASH 與較慢的認(rèn)知功能減退呈線性相關(guān)，可能與該飲食模式能降低血壓、血糖、膽固醇水平，減少氧化應(yīng)激和炎癥等有關(guān)[26]。

3.1.4 地中海?DASH 干預(yù)神經(jīng)退行性延遲飲食(Mediterranean?DASH intervention for neurodegenerative delay diet，MIND) MeDi 和DASH 均 已 被 證 明 與 更好的認(rèn)知和更低的癡呆發(fā)病率有關(guān)[27]，而MIND 是在上述兩種飲食基礎(chǔ)上發(fā)展而來，MIND 強(qiáng)調(diào)15 種食物，建議每天食用10 種健康食物：綠葉蔬菜、其他蔬菜、漿果、堅(jiān)果、魚、全谷類、豆類、家禽、葡萄酒和橄欖油；不推薦5 種食物:奶酪、紅肉、黃油和人造黃油、油炸食品或者快餐、糕點(diǎn)和甜食。研究發(fā)現(xiàn)，MIND 可以延緩認(rèn)知功能下降，比MeDi 更易遵循[28]。2015 年一項(xiàng)隨訪10 年的研究結(jié)果顯示，對(duì)于部分參照MIND 的參與者來說，患老年癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)降低了35%，對(duì)于嚴(yán)格遵循該方案的參與者，患老年癡呆風(fēng)險(xiǎn)竟降低了53%[29]。此研究再次證明MIND 對(duì)于延緩認(rèn)知功能的下降有效。

3.2 營養(yǎng)要素

3.2.1 葉酸 低葉酸狀態(tài)可能是神經(jīng)精神病學(xué)改變的原因或結(jié)果。血液中葉酸濃度降低可導(dǎo)致同型半胱氨酸的增加，而AD 和癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)因素之一是血同型半胱氨酸水平升高[30]。一項(xiàng)薈萃分析總結(jié)了來自北美的226 項(xiàng)和13 項(xiàng)歐洲的研究證據(jù)，結(jié)果表明，血清中葉酸水平較低與注意力、情景記憶和視覺空間記憶或抽象記憶等認(rèn)知功能的普遍和具體損害有關(guān)[31]。有研究發(fā)現(xiàn)，在老年婦女中葉酸攝入量低與其患MCI 或癡呆的風(fēng)險(xiǎn)高有關(guān)。女性血葉酸濃度越高，由MCI 發(fā)展成癡呆概率越低。研究表明，MCI 病人12 個(gè)月內(nèi)每日口服葉酸補(bǔ)充劑(400 μg)可以優(yōu)化認(rèn)知功能，記憶方面效果尤甚，而且能有效降低周圍炎性細(xì)胞因子的濃度，達(dá)到防止認(rèn)知功能下降的作用[32]。

3.2.2 維生素D 維生素D 缺乏和不足是指血清25?羥基維生素D(25?OHD)低于12 ng/mL[33]。認(rèn)知功能下降可由缺乏維生素D 引起。目前，已經(jīng)有越來越多的研究探討維生素D 和各種健康結(jié)果之間的聯(lián)系，包括癡呆和年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降。國外一項(xiàng)研究納入158 例AD 病人，228 例MCI 病人，603 例對(duì)照組病人，綜合老年評(píng)估后測定血漿25?OHD 水平，結(jié)果顯示AD 組、MCI 組及對(duì)照組25?OHD 平均水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)，MCI 組和AD 組的血漿25?OHD水平遠(yuǎn)低于對(duì)照組[34]。同時(shí)也有研究顯示，補(bǔ)充維生素D 可提高抗炎因子水平，并減少促炎因子的產(chǎn)生和釋放，提高學(xué)習(xí)能力及改善記憶[35]。

3.2.3 微量元素 認(rèn)知功能受不同微量元素的影響，作用可能有不同的結(jié)果。研究結(jié)果顯示，某些微量元素如鐵、硒對(duì)認(rèn)知功能有積極作用，可減少各種自由基和過氧化物的生成，進(jìn)而減輕神經(jīng)細(xì)胞的氧化損傷；鋁對(duì)認(rèn)知功能有負(fù)面作用[36]。認(rèn)知功能損害常伴有鋅、鐵、銅不同程度的減少，鋁含量增加。AD 組病人血清鋅、鉻、鈷、鎳含量低于正常認(rèn)知功能病人。血清中高錳、低鋰可看作神經(jīng)退行性病變的先兆[37]。因此，對(duì)于防治認(rèn)知功能障礙惡化的有效措施可能包括補(bǔ)充鋰鹽、鋅、鐵、銅、鉻、鈷及鎳。

3.2.4 多不飽和脂肪酸(polyunsaty rated fatty acids，PUFA)研究表明，PUFA 可減少自由基對(duì)腦組織的損傷，缺乏PUFA 與認(rèn)知障礙的發(fā)生有關(guān)[38]。來自魚類的ω?3 PUFA 是一種典型的多不飽和脂肪酸，對(duì)于延緩認(rèn)知功能下降具有重要意義[39]，二十二碳六烯酸是一種主要的ω?3 PUFA，有組成神經(jīng)元膜的作用，存在于30%～40%的大腦灰質(zhì)和白質(zhì)區(qū)域的細(xì)胞及感光細(xì)胞膜，在大腦灰質(zhì)、線粒體、突觸體中含量豐富[33，40]。在美國芝加哥老年健康計(jì)劃研究中，發(fā)現(xiàn)攝入高水平的ω?3 脂肪酸有明顯降低老年癡呆發(fā)生的作用，其中二十二碳六烯酸作用最為顯著[41]。對(duì)于有認(rèn)知功能障礙者，補(bǔ)充魚油、多吃魚可能會(huì)改善其認(rèn)知功能。

4 小結(jié)

目前，學(xué)者對(duì)認(rèn)知功能障礙病人的營養(yǎng)研究多聚焦兩方面，一是特殊飲食模式，二是營養(yǎng)要素。研究證實(shí)炎癥性飲食與認(rèn)知功能損害相關(guān)，也肯定了MeDi、DASH 和MIND 對(duì)于延緩認(rèn)知功能下降有明顯效果。營養(yǎng)要素如葉酸、維生素D、微量元素、PUFA 等可改善認(rèn)知功能，對(duì)于延遲認(rèn)知功能的降低具有重要價(jià)值。盡管如此，不同國家、不同地區(qū)、不同種族人們的生活習(xí)慣及飲食習(xí)慣不同，且無法輕易改變，飲食干預(yù)往往需要更長的觀察周期才能判斷效果，且國內(nèi)外研究人群、研究方向有所差異，使得MCI 病人營養(yǎng)狀態(tài)的研究范圍較為局限。因此，擴(kuò)大研究人群范圍、延長調(diào)查研究周期，探究更多能改善認(rèn)知功能的膳食手段，為提高和改善認(rèn)知功能提供線索，為病人尋求最佳飲食方案提供參考依據(jù)，能在日常生活中以改善膳食方案的簡單手段逐步達(dá)到改善認(rèn)知功能的目的，提倡合理膳食，減少糖類和飽和脂肪酸的攝入比例，增加維生素和微量元素的補(bǔ)充，可能是預(yù)防改善認(rèn)知功能障礙發(fā)生的較為適宜的選擇。MCI 被視為癡呆的危險(xiǎn)因素，早期識(shí)別MCI 并進(jìn)行干預(yù)，預(yù)防或延緩認(rèn)知功能的減退，可以更好地防止癡呆的發(fā)生。對(duì)于輕度認(rèn)知功能損害的可逆人群的有效營養(yǎng)干預(yù)不僅是腦卒中病人出院后延續(xù)護(hù)理干預(yù)的重要內(nèi)容，也是預(yù)防腦卒中后癡呆以及提高其生活質(zhì)量的重要舉措。認(rèn)知功能與營養(yǎng)的相關(guān)性研究不斷進(jìn)展，對(duì)減慢認(rèn)知功能退化具有重要的理論和實(shí)踐意義。