基于情志伏邪理論探究乳腺癌病因病機的研究進展※

馬勝男 王志鵬 曹 芳

(山東中醫(yī)藥大學(xué)2018級碩士研究生，山東 濟南 250014)

美國癌癥協(xié)會(ACS)統(tǒng)計結(jié)果顯示，2019年乳腺癌的新發(fā)病例在美國女性十大主要癌癥類型中居首位[1]。中國國家癌癥中心《2018年全國最新癌癥報告(上)》[2]指出，當前中國女性發(fā)病率最高的腫瘤為乳腺癌，其發(fā)病率逐年上升，并呈年輕化趨勢。中國抗癌協(xié)會腫瘤心理學(xué)專業(yè)委員會在《中國腫瘤心理治療指南(2016)》[3]中指出，乳腺癌患者的焦慮、抑郁在心理問題中占主導(dǎo)地位。近年來，隨著生物—心理—社會醫(yī)學(xué)模式的發(fā)展及普及，臨床醫(yī)生逐漸意識到焦慮、抑郁等情緒因素對乳腺癌發(fā)生、發(fā)展、治療及預(yù)后均存在一定影響。

情志伏邪理論是中醫(yī)學(xué)特色理論，頗受歷代醫(yī)家重視，在各種疾病診治過程中發(fā)揮著重要作用。臨床中大多數(shù)乳腺癌患者具有不同程度的情緒問題，對癌癥的恐懼，巨大的經(jīng)濟負擔，治療后身體的變化，給患者帶來很大的心理負擔。茲基于情志伏邪理論探究乳腺癌病因病機的研究進展綜述如下。

1 伏邪與情志伏邪致病理論

1.1 伏邪理論淵源 伏邪為“潛藏在體內(nèi)而不立即發(fā)作的病邪”，屬于中醫(yī)病因?qū)W內(nèi)容。其最早起源于《內(nèi)經(jīng)》，于漢晉時期初步形成，唐宋時期進一步豐富發(fā)展，明清時期其理論逐漸成熟、完善。《伏邪新書》首次提出“伏邪”概念，“感六淫而即發(fā)病者，輕者謂之傷，重者謂之中。感六淫而不即病，過后方發(fā)者，總謂之曰伏邪。已發(fā)者而治不得法，病情隱伏，亦謂之曰伏邪。有初感治不得法，正氣內(nèi)傷，邪氣內(nèi)陷，暫時假愈，后仍作者，亦謂之曰伏邪。有已治愈，而未能除盡病根，遺邪內(nèi)伏，后又復(fù)發(fā)，亦謂之曰伏邪”。清代王燕昌在《王氏醫(yī)存》言“伏匿諸病，六淫、諸郁、飲食、瘀血、結(jié)痰、積氣、蓄水、諸蟲皆有之”?？梢姺耙延赏飧蟹鞍l(fā)展為外感內(nèi)傷皆可伏而發(fā)之的理念。在現(xiàn)代，梁宏[4]認為伏邪是一種潛在的致病因素，包括七情所傷、飲食失宜、痰濁、瘀血、內(nèi)毒等，影響疾病的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)歸，同時也是促使疾病反復(fù)發(fā)作、遷延不愈的本源。張鑫等[5]認為，伏邪具有隱匿性、動態(tài)時空、自我積累等特性。人體感受邪氣，若未能及時祛邪外出，或邪氣隱藏于正虛之所不易祛除，則邪氣積累，潛藏于人體，待時而發(fā)，待機而作。

1.2 情志伏邪致病理論

1.2.1 情志伏邪內(nèi)涵 中醫(yī)學(xué)認為，情志是一種特定的情緒體驗、情緒表情，以及相應(yīng)的生理和行為變化，內(nèi)外環(huán)境變化是其產(chǎn)生的條件，主要包括怒、喜、憂、思、悲、恐、驚，一般情況下情志不會產(chǎn)生疾病，只有長期處于不良情緒刺激或突然強烈的情緒刺激超出機體生理和心理的承受能力，才會產(chǎn)生疾病[6]。情志伏邪屬內(nèi)傷伏邪范疇，是指機體長久處于不良情緒刺激中，如持續(xù)的郁悶不舒、焦慮煩躁、思慮過度等，且機體不能依靠自身調(diào)節(jié)，使其產(chǎn)生的邪氣長久伏于人體，進而影響機體氣機、陰陽、氣血等，導(dǎo)致疾病發(fā)生。

1.2.2 情志致病特點 情志致病一方面具有復(fù)雜性，是自然、社會、心理、生理等多重因素共同作用的結(jié)果[7]；另一方面又具有個體性，個體對外界精神刺激的承受能力和自我調(diào)節(jié)的能力是決定情志是否發(fā)病的重要原因[8]。魏盛等[9]認為，情志是否致病，一是取決于先天稟賦是否正常，是否遺傳自父母先天胎毒；二是自身正氣是否充盛。中醫(yī)學(xué)認為，五臟的精氣是情志產(chǎn)生的物質(zhì)基礎(chǔ)。情志在內(nèi)，與五臟相應(yīng)，“肝在志為怒，心在志為喜，脾在志為思，肺在志為憂，腎在志為恐”[10]，不同的情志變化可直接傷及其對應(yīng)的臟腑，打破機體的陰陽平衡，導(dǎo)致臟腑氣機紊亂，進而引起精氣血津液代謝失常，久之則會產(chǎn)生血瘀、痰飲、濕郁、食郁等，而痰飲與瘀血互結(jié)，又可致癥瘕積聚。

1.2.3 情志伏邪與腫瘤的相關(guān)性 楊霖等[11]認為，惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展即為伏邪致病的過程，伏邪易侵襲人體虛弱之處，因久伏于人體，既暗耗氣血陰陽津液，又能瘀而化熱，產(chǎn)生痰、飲、瘀血等病理產(chǎn)物，加重機體氣血津液代謝異常，如此反復(fù)可致機體正氣衰竭，導(dǎo)致腫瘤?！鹅`樞·百病始生》曰“內(nèi)傷于憂怒，則氣上逆，氣上逆則六俞不通，溫氣不行，凝血蘊里而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成矣”。可見情志伏邪與腫瘤關(guān)系密切。

2 情志伏邪與乳腺癌古今論述

2.1 古代中醫(yī)文獻論述 中醫(yī)古代文獻中也有關(guān)于情志對乳腺癌發(fā)病及預(yù)后影響的相關(guān)記錄。“乳巖”之名最早見于陳自明《婦人大全良方》，載“若初起，內(nèi)結(jié)小核，或如鱉，棋子，不赤不痛。積之歲月漸大……此屬肝脾郁怒，氣血虧損，名曰乳巖”。《外科正宗》曰“憂郁傷肝，思慮傷脾，積想在心，所愿不得志者，致經(jīng)絡(luò)痞澀，聚結(jié)成核”。《馮氏錦囊秘錄》有載“婦人有憂怒抑郁，朝夕累積，脾氣消阻，肝氣橫逆，氣血虧損，筋失榮養(yǎng)，郁滯與痰結(jié)成隱核……積之漸大，數(shù)年而發(fā)，內(nèi)潰深爛，名曰乳巖”。王維德在《外科全生集》中也曾對乳巖作如下描述“初起乳中生一小塊，不痛不癢，癥與瘰疬惡核相若，是陰寒結(jié)痰，此因哀哭憂愁，患難驚恐所致”。《問齋醫(yī)案》載“乳房結(jié)核，數(shù)載方潰，為乳巖,以其形似巖穴故也。未有不因憂思氣結(jié)，肝郁脾傷所致……是證，遍考前賢諸論，皆言不治。蓋由情志乖離，人心不能如寒灰槁木故也。若能心先身死，則人活病除，雖有此說，未見其人也”。基于上述文獻，一方面可見歷代醫(yī)家早已意識到情志異常與乳腺癌發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)，及時調(diào)暢情志可改善乳腺癌預(yù)后；另一方面可見異常情志具有多樣性，憂、怒、恐、悲皆可致巖，且對機體的影響具有積累性特征，乳腺癌又因初起時無明顯癥狀，與伏邪致病特點不謀而合。

2.2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究論述 據(jù)報道，情緒控制狀態(tài)與女性乳腺癌的發(fā)生密不可分，憤怒、焦慮及抑郁等不良情緒可能增加乳腺癌的發(fā)病率[12]。Winnie KW So等[13]對218例乳腺癌患者的精神狀態(tài)進行調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者存在不同程度情緒問題，焦慮、抑郁、焦慮合并抑郁的發(fā)病率分別為21.4%、34.4%和15.6%。李曉曼等[14]研究發(fā)現(xiàn)，抑郁、焦慮等負性情緒會影響機體的內(nèi)分泌、神經(jīng)、免疫系統(tǒng)的正常功能，造成機體自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，內(nèi)分泌失調(diào)，免疫功能下降，造成惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移，這也從側(cè)面說明負性情緒確實與乳腺癌發(fā)生有關(guān)。張露瑩等[15]研究指出，消極情緒與乳腺癌發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，互為因果。

3 從情志伏邪角度論述不同情緒狀態(tài)致乳腺癌病因病機

3.1 思慮過度 思慮過度是指患者平素善疑，甚則神魂不寧的一種精神狀態(tài)。《脾胃論》載“凡怒忿、悲思、恐懼，皆損元氣”?！锻饪普凇费浴捌咔榱?，盜人元氣之賊也”。因脾在志為思，若過度思慮，則易致脾損傷，脾為后天之本，氣血化生之源，主運化，主統(tǒng)血。脾氣受損，運化失常，既影響機體內(nèi)氣血津液輸布，又影響體內(nèi)水谷精微生成，使后天乏源?！队卓祁愝汀吩弧捌⑽竷?nèi)弱,每生虛氣”。故思慮過度可加重人體正虛狀態(tài)，從而產(chǎn)生“虛氣”。高維等[16]指出，虛氣起病隱匿，機體難以發(fā)現(xiàn)和清除，故虛氣易滯留潛伏機體。虛氣因其性黏滯,容易阻滯機體氣血津液運行，形成痰濕、血瘀等“病理產(chǎn)物”，虛氣又可與痰濕、血瘀等病理產(chǎn)物相互膠結(jié)，進一步阻滯氣機，使臟腑失去濡養(yǎng)，虧虛加重，從而致“虛氣”加重，形成“虛氣”與“瘀滯”的惡性循環(huán)。痰濁、血瘀日久無法宣化，可蘊而化火生毒成癌腫，聚于乳房則為乳巖。《靈樞·口問》云“故邪之所在，皆為不足”?！锻庾C醫(yī)案匯編》載“正氣虛則成巖”?？梢娙橄侔┌l(fā)生、發(fā)展是一個因虛致實(癌)、因?qū)?癌)更虛、虛實夾雜的過程，其實質(zhì)為本虛標實[17]。

3.2 煩躁焦慮 煩躁焦慮是一種復(fù)雜的情緒狀態(tài)，可包含緊張、恐懼、膽怯、煩躁等，具體是指長期遇事煩躁易怒，過于擔心、緊張、惴惴不安，過度警惕，難以入睡，易激怒，還會坐立難安，如不停摩擦雙手、不停走動、不能靜坐、手指顫抖、抖腿或自感戰(zhàn)栗等。七情所傷，必氣機乖戾，而氣有余便是火，《素問·至真要大論》載“諸躁狂越，皆屬于火”，可見煩躁焦慮狀態(tài)易滋生火邪作用于人體。情志致病責之于過極，達則可發(fā)病，不達則邪氣潛伏，伺機作祟。煩躁焦慮狀態(tài)產(chǎn)生的火邪，因邪尚弱，正雖虛，尚可控制；另一方面，基于同氣相求的原理，機體“認賊作父”，心為陽中之陽，火又為陽邪，《素問·陰陽應(yīng)象大論》云“其在天為熱，在地為火，在體為脈，在臟為心”，故可伏于心中，不發(fā)病。畢文霞等[18]指出，伏火與心相通，易擾心神，加重情志失調(diào)。伏于人體的火邪屬于陽邪，易生風(fēng)動血，火邪入血，煎灼血中津液，導(dǎo)致血液黏稠運行不暢，而致瘀血形成?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》指出“壯火食氣”，火邪若長久伏于人體，可暗耗人體陰血津液，致氣血虧虛，氣虛無力推動津液血液的正常運行，津液虧虛也無力充養(yǎng)血脈，導(dǎo)致痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物形成。日久痰濁、血瘀無以宣化，與伏于機體的火邪相互膠結(jié)，蘊而化毒，聚于乳房成癌腫。

3.3 郁悶抑郁 郁悶不舒是指患者心情低落、沉重，郁郁寡歡，可從悶悶不樂到悲痛欲絕，不自覺流淚，甚至悲觀厭世的一種情緒狀態(tài)。情志活動屬于中醫(yī)學(xué)中“神”的范疇，彭計紅等[19]認為，神的產(chǎn)生、存亡與陰陽關(guān)系密切，神在本質(zhì)上是陰陽活動的表現(xiàn)，基于此，可將情志活動分為陰陽。其中陰主寧靜、憂郁、悲傷、抑郁，《素問·宣明五氣》指出“陽入之陰則靜,陰出之陽則怒”，陽氣虧虛或陰盛常見精神萎靡，思維遲鈍，易致抑郁，“陰盛則寒”，故抑郁狀態(tài)下易生寒邪?！鹅`樞·百病始生》言“積之始生，得寒乃生”，《諸病源候論》認為“積聚者，由寒氣在內(nèi)所生也”?？梢?，寒邪在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，劉瑞等[20]也指出內(nèi)生寒邪是腫瘤發(fā)生的重要病理基礎(chǔ)?！动彲兘?jīng)驗全書》曰“陰極陽衰，血無陽安能散，致血滲入心經(jīng)而生乳巖”，《外科全生集》指出“乳癌是由于陰寒結(jié)痰”，可見陽氣不足、陰寒過盛是乳腺癌的基本病機之一。乳腺癌特有的腫塊堅硬如石，局部平塌下陷，皮膚晦黯，伴有疼痛、面色無華、舌質(zhì)青紫等癥，與陰寒凝滯病機契合[21]。寒屬陰邪，陰在中醫(yī)學(xué)中具有收斂、潛藏的特性，寒邪若長久潛伏機體，因寒性凝滯，使機體氣血津液凝滯，局部氣機逆亂，阻塞經(jīng)絡(luò)，終致瘀血內(nèi)停，痰濁內(nèi)生，日久生毒，搏結(jié)于乳中而成塊；寒為陰邪，易傷陽氣，可加重機體陰陽失調(diào)，造成陽愈虛、陰愈盛的惡性循環(huán)，可促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展；寒邪凝聚氣血，使局部陽氣郁閉于內(nèi)，日久郁而化火，前期郁火可與痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物進一步相互搏結(jié)，蘊而化毒，成癌腫聚于乳房，后期則引動內(nèi)風(fēng)，風(fēng)挾毒流竄造成腫瘤轉(zhuǎn)移。

4 基于神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)(NIM)網(wǎng)絡(luò)的情志伏邪與乳腺癌的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)機制研究

不良情緒刺激人體，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)稱之為應(yīng)激狀態(tài)，分為急性應(yīng)激和慢性應(yīng)激，急性應(yīng)激為不超過24 h的應(yīng)激，慢性應(yīng)激則指超過24 h的持續(xù)或反復(fù)應(yīng)激。慢性應(yīng)激可通過改變神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的功能，從而引起一系列生理改變，導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生[22]，也是情志伏邪致瘤的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)病機制。

NIM網(wǎng)絡(luò)的宏觀假說，最早于1977年由Besedovsky提出，經(jīng)大量的實驗研究驗證，NIM網(wǎng)絡(luò)學(xué)說日益完善[23]。神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)分泌的神經(jīng)遞質(zhì)及內(nèi)分泌激素，通過豐富的神經(jīng)突觸對免疫系統(tǒng)起作用，而免疫系統(tǒng)通過免疫細胞產(chǎn)生的多種細胞因子和激素樣物質(zhì)作用于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)。經(jīng)證實，神經(jīng)內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)的細胞表面存在著相關(guān)受體接受對方傳來的各種信息，從而調(diào)節(jié)機體內(nèi)環(huán)境，共同維持機體的穩(wěn)定狀態(tài)[24]。

不良情志刺激可導(dǎo)致自主神經(jīng)功能紊亂，可能促進腫瘤形成、免疫逃逸，使交感神經(jīng)系統(tǒng)被激活，進而釋放神經(jīng)遞質(zhì)—兒茶酚胺物質(zhì)(包括腎上腺素和去甲腎上腺素)，而β腎上腺能受體能介導(dǎo)兒茶酚胺的許多生理效應(yīng)。Soon Young Park等[25]研究發(fā)現(xiàn)，兒茶酚胺誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮生長因子表達增加和血管生成與腎上腺素能受體和缺氧誘導(dǎo)因子1α有關(guān)。經(jīng)普萘洛爾預(yù)處理過的腫瘤細胞可抑制去甲腎上腺素誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮生長因子及缺氧誘導(dǎo)因子1α蛋白的表達。LE CP等[26]發(fā)現(xiàn)，不良情緒刺激可導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)活化，從而導(dǎo)致乳腺癌細胞中血管內(nèi)皮生長因子C過度表達，腫瘤內(nèi)部和周圍淋巴管形成，為腫瘤逃逸提供途徑。

不良情緒刺激可通過多種方式影響機體免疫系統(tǒng)。一方面可激活下丘腦—垂體—腎上腺軸，使其分泌的糖皮質(zhì)激素增加，進而抑制免疫功能，糖皮質(zhì)激素可降低自然殺傷(NK)細胞活性、淋巴細胞有絲分裂，以及減少免疫球蛋白A和抑制淋巴細胞反應(yīng)性等，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境免疫紊亂，增加促存活和促轉(zhuǎn)移分子表達，從而促進腫瘤細胞的生存和轉(zhuǎn)移。另一方面可激活交感神經(jīng)腎上腺髓質(zhì)軸，釋放兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，進而抑制個體的免疫功能，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移[27]。S Ben-Eliyahu等[28]研究發(fā)現(xiàn)處于應(yīng)激刺激中的注射MDB106乳腺腫瘤的Fishce344大鼠,在NK細胞活性降低的同時,腫瘤在肺部轉(zhuǎn)移率也加快。

張式興[29]在慢性應(yīng)激反應(yīng)對C3H/HeJ小鼠乳腺癌發(fā)病機制中的作用研究發(fā)現(xiàn)，長期不良情緒刺激下可激活下丘腦—垂體—腎上腺系統(tǒng)，增加血漿皮質(zhì)酮，抑制脾臟產(chǎn)生的白細胞介素(IL-2)與NK細胞的活性，而這些變化伴隨乳腺腫瘤的增長加速，提示其可能參與應(yīng)激誘導(dǎo)的促進乳腺癌生長的作用。Zhao Yawei等[30]發(fā)現(xiàn)，長期不良的情緒刺激可促進糖皮質(zhì)激素增加，進而促進腫瘤微環(huán)境中NK細胞程序性死亡受體-1(PD-1)的表達，PD-1是一種重要的免疫抑制分子，能顯著削弱NK細胞活性，促進腫瘤發(fā)生。有研究表明，機體長期處于應(yīng)激狀態(tài)時，產(chǎn)生的輔助性T淋巴細胞及抗體數(shù)量會下降，血漿IL-6水平升高，使機體免疫功能下降，從而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生[24]。

可見若人體長期處于不良的情緒刺激中，會造成NIM系統(tǒng)的紊亂，機體內(nèi)環(huán)境被打破，免疫功能降低，從而導(dǎo)致腫瘤等疾病的發(fā)生發(fā)展。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，情志與乳腺癌的關(guān)系密切，二者互為因果?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究指出，情緒可影響機體的免疫系統(tǒng)，良好的情緒可增強機體免疫力，對腫瘤治療意義重大。情志伏邪對機體的影響，初起弱小、隱匿，不易察覺。中醫(yī)對疾病的防治原則為“未病先防，既病防變”，基于情志伏邪的特性，提示我們應(yīng)對乳腺癌患者甚至所有癌癥患者，入院期間進行情緒測定，以便及時進行情緒疏導(dǎo)，加強情志干預(yù)，調(diào)暢情志，祛邪外出，培固正氣，提高患者的生活質(zhì)量。