基于“肝與大腸相通”理論談肝-腸道微生態(tài)-骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)性

強勝林 于海洋,2* 蔣宜偉,2 徐克武 曹盼舉,2 賈永龍 許宏斌 梁恬

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 7300002.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院，甘肅 蘭州 730000

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)主要是以全身的骨量減少，骨強度降低及骨的質(zhì)量受損，導(dǎo)致骨的脆性增加、從而易發(fā)生骨折的老年性骨病[1]。目前，隨著我國人口平均壽命的升高及人口老齡化進程的加重，其已嚴重影響我國老年人群的生活質(zhì)量[2]。有數(shù)據(jù)預(yù)測，至2020年，我國罹患此癥的患者將達到3億左右，約占全世界此患者的一半以上[3]。而用于治療此癥的醫(yī)療費用至2050年將達到1 600億左右[4]，因而，此病越來越受到醫(yī)學(xué)界的重視。目前中醫(yī)學(xué)對于此病的認識多從腎、肝、脾三臟虧虛立論[5]。本文中筆者將基于中醫(yī)學(xué)“肝與大腸相通”理論探討肝-腸道微生態(tài)-骨質(zhì)疏松癥三者之間的內(nèi)在聯(lián)系，從而進一步論證從肝論治骨質(zhì)疏松癥的科學(xué)性，以期為臨床治療及研究此病提供新思路。

1 中醫(yī)學(xué)之“肝與大腸相通”理論

“肝與大腸相通”理論首載于明代醫(yī)家李梴所著之《醫(yī)學(xué)入門·臟腑條分》一書中。李氏言明此理論是引自無名氏之《五臟穿鑿論》的相關(guān)內(nèi)容，大致內(nèi)容如下所呈：“……肝與大腸相通……肺與膀胱相通……腎與命門相通”[6]。其中有關(guān)“肝與大腸相通”理論，李氏原文解注道：“肝病宜疏通大腸，大腸病宜平肝經(jīng)”，此應(yīng)為肝與大腸相通理論的原始出處。雖然其中未曾道明兩者相通的機制，然其為后世的研究指明了方向。其實，有關(guān)二者之間的相關(guān)性，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》時代就有論述，如《素問·調(diào)經(jīng)論第六十二》載：“志有余則腹脹飱泄?！毖悦魅羟橹静粫持螝獠豁槃t會導(dǎo)致腹脹泄瀉之腸病的出現(xiàn)?！端貑枴ぶ琳嬉笳摰谄呤摹酚州d：“厥陰司天……冷泄腹脹”言明足厥陰肝經(jīng)的病變亦可致腸病。反之，若肝氣順之肝病去，則腸病除矣。在臨床研究中，董金榮認為[7]肝氣衰為腸病之便秘的一個重要病機。同時裘黎明[8]又認為，氣機的升降失調(diào)亦為便秘的重要病機。李利軍等[9]認為肝氣郁滯、虛損以及肝經(jīng)濕熱均可導(dǎo)致腸病泄瀉的出現(xiàn)。以上均可言明肝與大腸二者在生理、病理上的相關(guān)性，更是印證了“肝與大腸相通”理論的合理性。

現(xiàn)代研究證明，肝臟與腸道在胚胎時期具有同源性，二者均起源于前腸，同時，腸道相關(guān)淋巴細胞的前體源于肝臟[10]；另外，從解剖層面而言，肝腸主要是通過肝門靜脈相互聯(lián)系，而肝臟中約有80%的血液來自于肝門靜脈，而肝門靜脈中的血液則又主要依賴腸道中的血液回流，其中腸道菌群產(chǎn)物和經(jīng)腸道吸收的毒素又主要依賴肝臟的新陳代謝；最后，從免疫防御層面上講，源于腸道細胞因子以及淋巴細胞可由門脈進入肝臟，而肝臟又通過肝腸循環(huán)以及膽汁的分泌影響腸道的功能，對源于腸道的細胞因子及淋巴細胞起到調(diào)節(jié)功能[11-12]。由此可見，肝與腸兩臟的關(guān)系是非常密切的。

2 肝與骨質(zhì)疏松癥

《素問·六節(jié)藏象論》載“肝者，罷極之本……其充在筋，以生血氣”。中醫(yī)學(xué)認為，肝者，主筋而藏血氣，氣血充盈，則筋骨得養(yǎng)，人體康健?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗份d“肝氣衰則筋不能動”?！峨y經(jīng)·論經(jīng)脈十四難》載：“四損損于筋……五損損于骨，骨痿不能起于床”。此言說明，肝氣衰竭，氣血不充，則筋痿不能用，失于對骨骼的收持，以致五損損于骨的骨痿之骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[13]，OP是慢性肝病最常見的并發(fā)癥之一，張?zhí)m鳳等[14]研究表明，病毒性肝炎患者其并發(fā)OP可能性會更大，付士武等[15-16]研究表明，肝病患者隨著肝臟功能損害的加重其并發(fā)OP的概率會更高，并且發(fā)現(xiàn)其病理機制主要是由血鈣降低、甲狀旁腺素(PTH)升高、血清ALT水平升高、維生素D水平以及Ca、P等離子的代謝紊亂所導(dǎo)致?？梢姡闻K功能的正常與否與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生密切相關(guān)。

3 肝-腸道微生態(tài)-骨質(zhì)疏松癥

3.1 腸道微生態(tài)

人體胃腸道的微生態(tài)系統(tǒng)是人體微生物聚居的一個 “大倉庫”，約有1000多種微生物聚居于此，其中細菌數(shù)量就約達1014之多，其重量約為1～2.5 kg[17-19]。目前隨著科技的發(fā)展，人類對腸道微生態(tài)不斷深入的研究發(fā)現(xiàn)，人體腸道的微生物菌群更像是人體的又一器官，其不但對人體的消化系統(tǒng)具有重要的影響，并且對人體的免疫功能以及人體所患的各種疾病(諸如骨質(zhì)疏松等骨病)及人體的健康狀況具有密切的相關(guān)性[20-21]。正常情況下，處于穩(wěn)定狀態(tài)下而依附在腸道黏膜上的正常腸道菌群可以避免外來病原微生物的侵襲。除此之外，腸道菌群還能對腸道產(chǎn)生刺激，誘導(dǎo)人體產(chǎn)生免疫球蛋白G(immunoglobulinG，IgG) 對微生物抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答，最終有效地預(yù)防疾病的發(fā)生。反之，倘腸道菌群失調(diào)，將會導(dǎo)致機體的代謝過程出現(xiàn)變化，進而導(dǎo)致如潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病以及骨質(zhì)疏松癥等多種疾病的發(fā)生[22-24]。

3.2 肝與腸道微生態(tài)

目前，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展以及有關(guān)肝與腸之間關(guān)系的研究不斷深入，愈來愈多的研究證明肝臟與腸道之間在生物學(xué)的功能上是密切相關(guān)的，二者之間的功能亦是相互影響的，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論中的“肝-腸軸”理論也由此而誕生[25]。彭聰高[26]通過實驗研究證明，慢性肝病患者的腸道菌群存在著顯著的紊亂現(xiàn)象。同時，彭氏亦指出，正是這種現(xiàn)象的出現(xiàn)，為腸道益生菌臨床干預(yù)治療肝臟疾病提供了一個切入點。其設(shè)計實驗，得出結(jié)論認為采用腸道益生菌干預(yù)后的血清肝纖維化指標明顯改善，但其中機制不甚明了。還有學(xué)者[27-29]研究證明，健康人腸道菌群的組成相對肝病患者明顯穩(wěn)定，并呈平衡狀態(tài)；而慢性肝衰竭患者的腸道菌群會有不同程度的菌群失調(diào)現(xiàn)象存在，反之，腸道微生態(tài)的分布及平衡被打破，會造成大量致病菌和內(nèi)毒素的位移，將會加重肝衰竭的程度。由此可見肝與腸道微生態(tài)之間關(guān)系非常的密切。

3.3 腸道微生態(tài)與骨質(zhì)疏松癥

當前，有關(guān)腸道微生態(tài)系統(tǒng)與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)性的研究已逐漸成為骨科界研究的熱點問題之一。并且已有不少研究證明二者之間確有明顯的相關(guān)性[22,30]。Frank等[31]研究證明腸道菌群的失調(diào)可導(dǎo)致炎癥性腸道疾病的發(fā)生，Tauseef等[32]研究證明，患有炎癥性腸道疾病的患者罹患骨質(zhì)疏松以及脆性骨折的風(fēng)險大于正常人群。Ghishan等[33]在此基礎(chǔ)上深入研究又得出結(jié)論，炎癥性腸病患者骨質(zhì)減少主要原因是，腸道內(nèi)鈣離子吸收不足，從而導(dǎo)致OP以及脆性骨折的發(fā)生率增高。反之，Ito等[34]研究證明，相對穩(wěn)定的腸道菌群能夠有效預(yù)防腸道細胞氧化損傷以及感染，且有利于鈣離子的吸收。Li等[35]研究證明給機體補充適量的益生菌劑可以改善腸道的通透性，發(fā)揮防止骨量丟失的作用，從而預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。

4 肝-腸道微生態(tài)-骨質(zhì)疏松癥

基于以上文獻，可以看出，肝臟病變可導(dǎo)致腸道微生態(tài)紊亂，而腸道微生態(tài)紊亂又可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生，由此我們可以得出肝-腸道微生態(tài)-骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系。在現(xiàn)代臨床上，郭栗良子等[36]研究表明，肝硬化患者常常會伴隨自體免疫功能下降、腸蠕動減慢等現(xiàn)象，加之門脈高壓、低蛋白血癥，可造成腸系膜的循環(huán)灌注不足，腸動力下降，最終導(dǎo)致腸道菌群失衡，腸道的有益菌減少。劉海燕等[37]通過實驗又證明，通過益生菌可以治療OP，其主要機制是益生菌可調(diào)節(jié)腸道菌群多樣性、腸道上皮屏障功能以及腸道菌群的免疫應(yīng)答，從而調(diào)節(jié)腸道菌群產(chǎn)生以實現(xiàn)其防治骨質(zhì)疏松癥的目的。另Ohlsson等[38]通過實驗研究亦證明，植物乳桿菌、副干酪乳桿菌等有益菌可明顯減少卵巢切除(OVX)小鼠體內(nèi)的炎癥因子，同時增加具有成骨作用的骨保護素(OPG)的表達，從而抑制骨質(zhì)疏松的發(fā)生。另肝臟是維生素D代謝的主要場所之一。劉濤等[39]證明慢性肝病引起的肝腸循環(huán)改變以及腸道營養(yǎng)吸收不良均可導(dǎo)致維生素D的缺乏。閆明先等[40]通過實驗研究證明，慢性肝病可以導(dǎo)致肝臟實質(zhì)的損害，而這一過程又會影響維生素D在肝臟組織內(nèi)25位羥基化的過程，最終使得血清1,25(OH)2D3的降低。而池肇春與孟志斌等[41-42]研究發(fā)現(xiàn)，血清1,25(OH)2D3可以促進腸道對鈣、磷的吸收，最終可影響骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生與否。

5 總結(jié)

綜上所述，肝臟、腸道微生態(tài)及骨質(zhì)疏松癥三者之間具有密切的相關(guān)性。中醫(yī)學(xué)認為，肝臟虧虛則可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生，而其病機大多學(xué)者多從肝腎同源以及肝主筋藏血立論，即肝臟陰血虧虛，以致精血不行，導(dǎo)致骨骼無以濡養(yǎng)，造成骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，肝臟病變可造成腸道微生態(tài)的紊亂，而腸道微生態(tài)的紊亂又可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。此即為本文所述之“肝-腸道微生態(tài)-骨質(zhì)疏松癥”軸。但遺憾的是，目前有關(guān)此三者相關(guān)性的研究多集中于肝與骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)性以及腸道微生態(tài)與骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)性之上，而有關(guān)肝病經(jīng)影響腸道微生態(tài)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的研究少之又少。而早在我國明代，中醫(yī)學(xué)就明確提出了肝腸相通的醫(yī)學(xué)理論，明確說明肝臟疾病可影響腸道功能，而筆者認為腸道功能的異常必然是由于其內(nèi)環(huán)境的紊亂所致，而腸道內(nèi)環(huán)境紊亂，又可影響經(jīng)腸道吸收之鈣、磷等離子的代謝，從而影響骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生與否，具體機制筆者已于上文作詳細敘述?？梢姡嗅t(yī)學(xué)之“肝與大腸相通”理論為進一步探討肝腸之相關(guān)性以及腸道微生態(tài)與骨質(zhì)疏松癥之相關(guān)性提供了一個契機，更是間接的從分子生物學(xué)角度論述了從肝論治骨質(zhì)疏松癥的科學(xué)性。因此，在今后的臨床研究中，應(yīng)進一步發(fā)掘中醫(yī)學(xué)之經(jīng)典理論，從而為防治諸如骨質(zhì)疏松癥等慢性疾患提供新思路。