骨質(zhì)疏松癥治療中維生素D的最佳水平及補充劑量的研究進展

吳涵 周文斌 章雨帆 楊濤 徐晶晶 何畏

南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，江蘇省人民醫(yī)院，江蘇 南京 210029

維生素D(vitamin D，VD)在內(nèi)分泌系統(tǒng)中調(diào)節(jié)腸道對鈣的吸收，對維持血鈣水平和骨骼礦化至關重要，低VD狀態(tài)被認為易導致骨質(zhì)流失，低骨密度(bone mineral density，BMD)是骨質(zhì)疏松性骨折的重要預測因子，骨折降低生活質(zhì)量、增加死亡率。因此，VD補充劑廣泛應用于骨質(zhì)疏松癥的預防和治療，近年來有研究對其在提高BMD和預防骨折方面的價值提出了質(zhì)疑，也尚未確定對BMD產(chǎn)生有益作用的25-羥維生素D [25-hydroxyvitamin D，25(OH)D] 最佳水平。本文進一步探討VD在BMD及骨折中的影響，并對合理補充VD提出建議。

1 VD狀態(tài)的評估指標

VD在脂肪或肝臟中羥基化為25(OH)D，在腎臟中進一步轉化為其生物活性形式1,25-二羥維生素D3[1,25-dihydroxyvitamin D，1,25(OH)2D3]。雖然1,25(OH)2D3是VD的生物活性形式，但其半衰期相對較短(4～6 h)，不利于評估VD狀態(tài)。25(OH)D半衰期為2～3周，相對穩(wěn)定，其血清濃度是評估VD狀態(tài)最可靠的指標，反映了從飲食攝入和陽光照射中獲得的VD水平。25(OH)D水平以ng/mL或nmol/L表示，1 ng/mL相當于2.5 nmol/L。然而，在評價其循環(huán)水平時應考慮到以下問題：(1)目前25(OH)D檢測方法分為兩大類，免疫法(應用于臨床)和色譜法(應用于研究)[1]，由于實驗室使用方法的不同，所得結果差異很大，因此迫切需要對25(OH)D的測量方法進行標準化；(2)25(OH)D是兩種代謝物的總和，即25(OH)D2和25(OH)D3，但并非所有檢測方法都能檢測到25(OH)D2；(3)其他VD代謝物[25(OH)D的異構體、24,25-二羥維生素D等]可能干擾25(OH)D的測定，在最終檢測水平中占2%～20%不等。

25(OH)D是目前公認的反映VD狀態(tài)的最佳指標，但仍缺乏評估VD狀態(tài)的最佳標準。最佳血清25(OH)D水平可以通過如下幾個標準來定義：最大限度地抑制甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)，最大的鈣吸收率，最高的BMD，降低的骨丟失率，降低的跌倒率，以及降低的骨折發(fā)生率[2]。

2 關于25(OH)D 最佳水平的爭議

有學者倡導實現(xiàn)更高的25(OH)D循環(huán)水平，甚至高于維持正常血鈣所需的水平，希望這對骨骼有更多的益處。美國醫(yī)學研究所(IOM)以骨骼健康為依據(jù)，提出以50 nmol/L作為滿足幾乎所有(即絕大多數(shù)，97.5%)“正常健康人”的生理需求濃度。低于該水平的個體應接受VD補充[3]。相比之下，美國內(nèi)分泌學會建議維持骨骼健康的目標水平更高(70 nmol/L)[4]。對于跌倒和骨折風險增加的老年人群，歐洲骨質(zhì)疏松和骨關節(jié)炎學會(ESCEO)推薦的最低血清25(OH)D水平為75 nmol/L[5]。最新的《評價、治療和預防VD缺乏癥臨床實踐指南》中的截斷閾值更高，定義VD缺乏(<50 nmol/L)和VD不足(52.5～72.5 nmol/L)。根據(jù)此新標準，估計全世界有超過10億人表現(xiàn)為VD不足或缺乏，這是個驚人的數(shù)據(jù)。臨床上建議25(OH)D水平應該維持在50 nmol/L以上，并將該水平作為滿足基本生理作用濃度。但仍缺乏更高水平VD獲益的有力證據(jù)，使得骨質(zhì)疏松治療中25(OH)D最佳水平的選取仍是一個有爭議的話題。

3 25(OH)D 水平與PTH的研究

血清25(OH)D 和PTH之間的負相關性有助于25(OH)D 最佳水平的評估。有學者將VD缺乏定義為當25(OH)D的血漿濃度低于可維持PTH正常分泌的閾值時濃度[6]。已有研究報道，血清25(OH)D水平波動于30～100 nmol/L，對PTH水平的抑制作用最大[7-10]，其波動性可能與種族、年齡、性別、分析及研究的方法有關。研究顯示PTH與25(OH)D具有3個關系相，在第一階段(第一個斷點之前)，PTH隨著25(OH)D的增加而被最大限度地抑制并迅速下降，該范圍視為VD缺乏。第二階段(第一斷點和第二斷點之間)，PTH進一步被抑制，但25(OH)D與PTH的相關性小于第一階段，該范圍定義為VD不足。在第三階段(第二個斷點之后)，25(OH)D與PTH的關系發(fā)生了顯著的變化，幾乎變成了一個平坦的關系，VD與PTH沒有任何顯著的聯(lián)系，這可能代表VD充足狀態(tài)[11]。VD輕度缺乏時刺激PTH分泌，骨吸收及腎臟重吸收鈣增加，血鈣維持在正常范圍，促進骨礦化。VD嚴重缺乏導致骨軟化癥、骨質(zhì)疏松，補充外源性VD可預防繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進。然而有趣的是，許多25(OH)D 水平顯著降低的個體(如<25 nmol/L)不會發(fā)展為繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，具體原因尚不明確。Arabi 等[12]研究發(fā)現(xiàn)BMD的加速損失只發(fā)生在VD缺乏同時伴有繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的人群。Sayed-Hassan 等[13]發(fā)現(xiàn)BMD與25(OH)D無關，而是與PTH有關。Need等[14]在一項針對老年人群的研究中發(fā)現(xiàn)，循環(huán)25(OH)D 水平低于15 nmol/L，腸道鈣吸收減少，骨吸收增加。Lips等[15]發(fā)現(xiàn)25(OH)D(<50 nmol/L)和PTH在很大范圍內(nèi)呈負相關，然而，25(OH)D 可增加骨轉換標志物的閾值為30 nmol/L。Sai等[16]發(fā)現(xiàn)，25(OH)D在30～50 nmol/L時，PTH可以補償VD水平較低的情況[通過增加1,25(OH)2D的生成和腎小管鈣的重吸收]，而不會增加骨吸收。因此，當25(OH)D 處于15～30 nmol/L水平時，VD缺乏會產(chǎn)生不良后果。兩項平均基線25(OH)D 水平分別為34 nmol/L[17]和40 nmol/L[18]的研究顯示，補充VD后腸道鈣吸收沒有增加，這使得定義VD最佳水平的標準可能降低。

4 VD及其受體對骨骼的正負性調(diào)節(jié)

VD在骨骼的正性作用已在實驗及臨床得到證實，活性VD[1,25(OH)2D3]和VD受體(vitamin D receptor，VDR)被認為是維持健康骨骼所必需的，主要通過內(nèi)分泌活動來刺激腸道鈣和磷酸鹽的吸收，維持骨骼正常代謝。在VD缺乏的情況下，1,25(OH)2D水平下降，PTH水平增加，進一步刺激高骨轉換，骨鹽溶解，骨礦化障礙，產(chǎn)生骨痛、骨折、肌無力等一系列骨骼癥狀，并且在很大程度上是不可逆轉的。選擇性敲除腸上皮細胞中VDR的小鼠容易出現(xiàn)骨軟化及骨質(zhì)疏松癥。人們也因此僅認識到VD及VDR維持骨代謝及肌肉強度的積極因素。

而近年來，實驗證實[19]VDR對骨的直接作用是通過成骨細胞介導，VDR進一步促進破骨細胞因子RANKL表達增加，并抑制骨保護素的表達，增加骨吸收，對骨量進行負性調(diào)節(jié)。相關實驗顯示選擇性切除野生型小鼠中成骨細胞VDR后，BMD可增加或者不變。進一步的人體研究顯示單次大劑量VD或者VD中毒狀態(tài)下可增加骨吸收標志物，而糾正VD中毒BMD可得到改善。VD對骨骼的第二個負性作用是增加骨骼局部焦磷酸鹽水平導致骨礦化抑制。高水平的VD或其代謝產(chǎn)物可加快骨吸收和減弱骨礦化，進而導致骨質(zhì)疏松性骨折。VD可能發(fā)揮雙相作用，但尚未就此問題達成共識。

近幾十年來，VD補充劑已成為治療骨質(zhì)疏松癥的重要部分，這種做法建立在錯誤觀念的基礎上，即VD對骨骼產(chǎn)生了重大的積極作用，并且表示VD水平越高，骨骼獲益越多。目前有研究進一步發(fā)現(xiàn)VD補充劑將血清25(OH)D水平提高到50 nmol/L以上通過FGF-23介導的相關途徑增加25(OH)D 的降解[20]。

5 高水平VD及高劑量VD補充劑與BMD研究

BMD是一種評估骨骼健康的無創(chuàng)且有效的方法，被認為是評估最佳25(OH)D 水平的另一種方法。2014年發(fā)表了一篇關于補充VD對成人BMD影響的系統(tǒng)性綜述[21]，本研究分析了23個試驗，這些試驗平均持續(xù)時間為23.5個月，4082名參與者，92%為女性，平均年齡約59歲。在這些研究中，測量了腰椎、股骨頸、股骨轉子、全髖、全身和前臂的BMD，其中僅6項實驗結果顯示補充VD對BMD有顯著益處，2項試驗發(fā)現(xiàn)有BMD的降低，其余均無顯著性改變。對試驗結果進行Meta分析發(fā)現(xiàn)腰椎、全身、前臂BMD無明顯益處，股骨頸有0.8%的正性治療效果(95%CI：0.2%～1.4%，P=0.005)，并表示這一點點的獲益并不能預防骨折。進一步根據(jù)基線25(OH)D水平進行分組，低于50 nmol/L水平組顯示股骨頸BMD顯著升高，而高于50 nmol/L的水平組則沒有顯著升高。VD不同劑量也有不同治療效果：每日少于800 IU VD補充組，腰椎和股骨頸BMD顯著增加，但高劑量補充組BMD未見顯著差異。Reid等[22]對奧克蘭某社區(qū)老年人群(n=452)進行研究發(fā)現(xiàn)，大劑量VD補充組較安慰劑組相比，腰椎BMD并未發(fā)現(xiàn)顯著變化，兩組人群髖部BMD均顯著減弱0.5%?；€25(OH)D 水平對治療效果也存在顯著差異(P=0.04)，基線25(OH)D≤30 nmol/L(n=46)，腰椎和股骨BMD增加約為2%，但對全身BMD無影響。當基線25(OH)D為>30 nmol/L時，僅全髖BMD增加0.5%。 Wamberg等[23]對52名肥胖成年人進行了為期6個月的研究，每日補充VD 7 000 IU，25(OH)D水平從35 nmol/L上升到110 nmol/L(P<0.00001)，PTH顯著降低(P<0.05)，髖部、腰椎和全身的BMD沒有顯著變化，而前臂BMD有所增加。相比之下，美國一項對絕經(jīng)后婦女進行的研究發(fā)現(xiàn)，基線25(OH)D>35 nmol/L的婦女，每日800 IU或每月兩次，每次50 000 IU VD的補充，對腰椎、全髖及全身BMD沒有明顯改變。該研究進一步發(fā)現(xiàn)VD補充劑在25(OH)D 水平<30 nmol/L或某個較低閾值時是有益的。在這些水平之上不能觀察到顯著的BMD增加，并得出一個重要結論是，任何尋求VD對骨骼有益的研究都應該關注基線25(OH)D 水平≤30 nmol/L的人群[24]。

在過去的20年中，25(OH)D檢測比以前更好地標準化，研究發(fā)現(xiàn)至少一個部位的BMD有積極作用的25(OH)D 水平為29～36 nmol/L[23, 25-27]。VD水平在其他疾病中的影響也提出了類似的閾值水平，如慢性阻塞性肺疾病急性加重[28]、危重病人的死亡率的改變[29]、胎兒骨骼和和脂肪含量的變化[30]等。

目前較為公認的觀點是：VD補充劑對BMD影響取決于VD缺乏的程度，在25(OH)D 水平非常低的情況下，由于血清鈣水平降低，骨骼礦化不足，VD補充劑會逆轉這種礦化缺陷。在25(OH)D 輕度缺乏時，將出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥，VD補充劑可使甲狀旁腺激素水平和骨轉換減少，BMD增加。在這兩種情況下，只要維持正常水平的25(OH)D，BMD就會得到改善，但一旦潛在的異常得到糾正，其益處就不會呈漸進增長的。

6 高水平VD與骨折及跌倒研究

Bolland等[31]對近期研究進行了系統(tǒng)回顧和薈萃分析，發(fā)現(xiàn)在28 000多名參與者的試驗中，VD的補充并沒有顯著降低骨折風險：全部骨折[RR：0.97(0.88～1.08)]，髖部骨折[RR：1.11(0.97～1.27)]。進一步分析，Bolland證明現(xiàn)有的試驗提供了足夠大的樣本，并否定了VD在預防骨折方面的顯著益處。與Bolland分析結果相類似，在涉及14024名參與者的3項試驗中，VD對骨折沒有顯著影響：全部骨折[HR：1.01(0.92～1.12)]，髖部骨折[HR：1.09(0.92～1.29)][32]。Avenell等[33]最近發(fā)表了一篇綜述并得出結論，高水平VD并不太可能有效預防髖部骨折[11項試驗，27693名參與者；RR：1.12(0.98～1.29)]，新發(fā)骨折[15項試驗，28 271名參與者；RR：1.03(0.96～1.11)]。其中有兩項試驗值得特別提及，他們均使用了高劑量VD補充劑，而骨折風險在統(tǒng)計學上顯著增加[34-35]，該研究人員得出結論，大劑量VD補充劑對骨骼系統(tǒng)可能并不安全。還有研究還顯示，每日[36]或每月[37]服用高劑量的VD也會產(chǎn)生副作用，統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)跌倒的次數(shù)顯著增加。這些發(fā)現(xiàn)進一步強調(diào)了高水平VD是會存在一定潛在毒性的。Hansen等[24]研究了230名絕經(jīng)后女性，隨機分配到安慰劑組、VD補充組，25(OH)D 基線水平在35～68 nmol/L，補充組較安慰劑組并未發(fā)現(xiàn)骨折風險的有益效果。相比之下，在Chapuy等[38]多年前的一項試驗中，基線25(OH)D 水平低于25 nmol/L對BMD和骨折均有明顯的改善作用。

雖然骨折的原因有很多，但大量臨床數(shù)據(jù)證實跌倒與骨折風險存在很大的關聯(lián)性，近年來關于VD在跌倒風險的研究也存在不確定性，一項Meta分析了29例病例對照實驗，并顯示補充VD對肌肉力量的影響中，受益最大的是基線血清25(OH)D 水平較低的人群[39]。對過去10年發(fā)表的干預試驗進行Meta分析發(fā)現(xiàn)，補充VD后，跌到風險總體上是下降。然而，Gillespie等[40]的一項研究報告顯示，只有那些基線VD水平較低的人跌倒風險才會降低。Bischoff-Ferrari等[37]最近的一項研究顯示接受高劑量VD治療的人群跌倒的發(fā)生率反而更高。Gallagher等[41]研究顯示不增加跌倒風險的建議是每日VD補充劑量不應超過3 000 IU，血清25(OH)D 的水平不應超過100～112 nmol/L。

7 展望

VD最佳水平的截止點受諸多因素影響，如緯度、季節(jié)、膚色、年齡、性別、遺傳、腎功能、活動水平、鈣攝入量以及磷酸鹽和鎂狀態(tài)等。關于目前相對標準截止點的選取(如50 nmol/L或75 nmol/L)，仍然存在爭議，單個截止點可能不適合所有人群。此外，截止點升高會使VD缺乏的患病率在統(tǒng)計學水平上進一步增加，這可能增加不必要的VD補充行為，從而增加VD中毒的風險。將25(OH)D 水平增加至大于50 nmol/L可能不會改善骨骼健康，50 nmol/L是適合維持老年人的骨骼健康的水平。

一些臨床試驗數(shù)據(jù)并未顯示出高水平VD對提高BMD及降低骨折發(fā)生率顯著的積極作用，盡管部分研究顯示出個別部位BMD的獲益，但這并不能作為預防骨折的有力證據(jù)。現(xiàn)在是時候拋棄VD對骨骼絕對有益、VD水平越高越好等的簡單觀念了。VD對骨骼的雙相作用進一步指導我們在臨床上及時干預VD缺乏患者，但不意味著通過盲目補充外源性VD來浪費資源。目前以骨骼為中心的指南建議目標25(OH)D 濃度為20 ng/mL(50 nmol/L)，每日VD補充劑量為400～800 IU，超過這一水平增加VD補充劑量是不必要，甚至可能存在危險。未來的研究是更精確地定義25(OH)D 的最佳水平，高于這個水平，對骨骼可能會產(chǎn)生哪些不利影響，并進一步確定對骨骼健康最佳水平是否對骨骼外組織也最適宜。這些數(shù)據(jù)將有助于定義VD缺乏，明確補充VD的益處，以及決定合適的VD補充方案。