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Science：揭秘癌細(xì)胞中的細(xì)菌

《科學(xué)》雜志近期報道，以色列魏茨曼研究所的研究人員分析上千份腫瘤組織，發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞中均有活的細(xì)菌，并揭示它們對腫瘤發(fā)展和治療的可能影響。

研究者對1010個腫瘤樣本和516個正常組織樣本進(jìn)行了對比分析，揭示了乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤、骨癌和腦癌這7種腫瘤的微生物組成。他們發(fā)現(xiàn)，從頭部到骨骼，每種腫瘤中都有微生物存在，而且組成各不相同，其中乳腺癌的微生物組成是多樣性最高的。腫瘤中的細(xì)菌可能與腫瘤本身的特征和治療效果有關(guān)。

細(xì)菌主要分布在癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞，尤其是在細(xì)胞質(zhì)中。比較特殊的是巨噬細(xì)胞，檢測結(jié)果顯示，兩種細(xì)胞壁成分在其中的染色強度很高，但RNA水平不高，可能反映了巨噬細(xì)胞由于吞噬功能大量攝取了細(xì)菌的一些組分，而不代表細(xì)胞中活菌的數(shù)量很多。通過光-電連用顯微鏡，研究人員確定，細(xì)菌的分布大多在細(xì)胞質(zhì)中靠近細(xì)胞核核膜的位置，且有很多細(xì)菌已經(jīng)變成了缺乏細(xì)胞壁的狀態(tài)。脫下了細(xì)胞壁這層“挺括的外衣”，細(xì)菌就可以隨環(huán)境變換形態(tài)，且沒有了脂多糖這類特有成分，也少了能被抗生素攻擊的靶點。研究人員從乳腺癌患者的“新鮮腫瘤樣本”中，在無菌條件下分離組織，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)菌有正常的代謝能力，明確了腫瘤中的細(xì)菌是活菌。

雖然不同類型的腫瘤，細(xì)菌的組成也不完全相同，但基本屬于變形菌門和厚壁菌門兩大類。從細(xì)菌的組成可以部分推斷出細(xì)菌的來源，不同亞型間的細(xì)菌組成也有一些差異。

研究人員比較了對免疫檢查點抑制劑響應(yīng)和不響應(yīng)的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的腫瘤免疫細(xì)胞細(xì)菌組成，發(fā)現(xiàn)雖然整體細(xì)菌載量沒有差異，但響應(yīng)者的細(xì)菌豐富度更高，梭菌屬細(xì)胞占優(yōu)勢地位，而不響應(yīng)者的陰道加德納氏菌（Gardnerella vaginalis）豐度更高。

研究的通訊作者，Ravid Straussman博士認(rèn)為，腫瘤本身就是一個復(fù)雜的“生態(tài)系統(tǒng)”，包含癌細(xì)胞、免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、血管和神經(jīng)等等，現(xiàn)在，細(xì)菌也應(yīng)該被歸類為生態(tài)系統(tǒng)中的一分子，希望能找到以細(xì)菌為靶點的新療法，讓更多癌癥患者從中獲益。（來源：奇點網(wǎng)）

研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌腫瘤干細(xì)胞調(diào)控新機制

2020年5月19日，國際學(xué)術(shù)期刊Nature Communications在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所胡國宏研究組題為“SH3RF3 promotes breast cancer stem-like properties via JNK activation and PTX3 upregulation”的最新研究成果，該文闡釋了SH3RF3通過促進(jìn)JNK-JUN信號通路激活并促進(jìn)PTX3表達(dá)，最終提升乳腺癌腫瘤細(xì)胞干性特征的功能和機制。這將促進(jìn)基于腫瘤干細(xì)胞的診斷和治療策略開發(fā)。

此項研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌細(xì)胞模型中，過表達(dá)SH3RF3提升了乳腺癌細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞球形成能力及其致瘤性。在乳腺癌患者來源的類器官體中同樣證實了SH3RF3對腫瘤干性特征的促進(jìn)作用。這表明SH3RF3的表達(dá)能夠提升乳腺癌細(xì)胞的干性特征，增強乳腺癌細(xì)胞的惡性程度。機制研究表明，SH3RF3能夠與MKK-JNK復(fù)合體相互作用，以JIP依賴的方式促進(jìn)JNK-JUN信號通路的激活，進(jìn)而促進(jìn)PTX3的表達(dá)，最終提升腫瘤細(xì)胞干性特征，增強腫瘤細(xì)胞的惡性程度。患者來源的腫瘤樣本分析也證實SH3RF3與腫瘤細(xì)胞的干性特征存在明顯的相關(guān)性，并與患者不良預(yù)后相關(guān)。

綜上所述，此項研究發(fā)現(xiàn)SH3RF3能夠通過激活JNKJUN信號通路并促進(jìn)PTX3的表達(dá)來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的干性特征，并表明其高表達(dá)會促進(jìn)腫瘤進(jìn)展并預(yù)示患者的不良預(yù)后，提示SH3RF3是臨床乳腺癌診療中的潛在診斷標(biāo)志物和治療靶點。（來源：中國生物技術(shù)網(wǎng)）

國產(chǎn)抗癌新藥澤布替尼正式獲批上市

2020年6月3日，1類新藥澤布替尼（商品名：百悅澤）正式獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，用于既往至少接受過一種治療的成人套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）和成人慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）患者，是我國自主研發(fā)并擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥。

“臨床數(shù)據(jù)顯示，澤布替尼治療復(fù)發(fā)性或難治性套細(xì)胞淋巴瘤的總體有效率超過80%?！睗刹继婺崤R床研究首席研究者、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院朱軍教授表示。該研究聯(lián)合全國14家醫(yī)院共同啟動，證實澤布替尼的療效和安全性表現(xiàn)優(yōu)于上一代BTK抑制劑。同時也憑借優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)，獲得美國FDA“突破性療法”認(rèn)定，并得到加速批準(zhǔn)。5月23日，2020版《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）淋巴瘤診療指南》發(fā)布會通過遠(yuǎn)程視像會議召開，正式發(fā)布更新版指南。澤布替尼成為首個得到中國CSCO指南與美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南雙重推薦的本土研發(fā)抗癌新藥。（來源：健康時報網(wǎng)）

科學(xué)家用一種酶讓腫瘤細(xì)胞“失聯(lián)”，成功阻止癌癥擴散

近期，《自然·癌癥》期刊上發(fā)表了題為“Blocking tumor signals can hinder cancer's spread”的論文，研究了促進(jìn)癌癥擴散的分子機制，并確定了阻止癌癥擴散的策略。使用被稱為p38α激酶（p38）的酶的抑制劑，在小鼠模型中成功地減少了黑色素瘤的擴散，顯著延長生存時間。

這項研究是在賓夕法尼亞大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院的Ellen Pure、佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的Constantinos Koumenis、Sandra Ryeom和Ben Stanger，及威斯塔研究所的Dmitry Gabrilovich等人多年的對話和合作中得出的。這些對話大多圍繞著腫瘤衍生因子（TDF）展開：腫瘤分泌的各種蛋白質(zhì)、脂類、囊泡、遺傳物質(zhì)、信號分子和其他化合物會在體內(nèi)傳播?？茖W(xué)家們認(rèn)為，這些因素中的多數(shù)都有助于使正常組織中的某些區(qū)域更適合腫瘤細(xì)胞的生長，而腫瘤細(xì)胞也同樣在體內(nèi)移動，并向這些區(qū)域擴散。

p38被認(rèn)為是對癌細(xì)胞分泌的某些因子的反應(yīng)。研究人員觀察到它的激活與轉(zhuǎn)移相關(guān)，由高轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的TDF激活程度更高，而由低轉(zhuǎn)移性黑色素瘤激活程度更低。為了證實這種酶在轉(zhuǎn)移過程中很關(guān)鍵，研究小組嘗試了兩種策略：要么用基因操作去除這種酶，要么用一種抑制劑阻止酶的活性，阻止它激活的途徑。他們觀察了黑色素瘤患者的白細(xì)胞，那些沒有轉(zhuǎn)移跡象患者的p38活化水平明顯低于被診斷為轉(zhuǎn)移的患者。隨后，他們檢查了轉(zhuǎn)移性腫瘤給予TDF的小鼠的肺部，以進(jìn)一步了解p38是如何培育轉(zhuǎn)移前好處的。研究小組發(fā)現(xiàn)TDF在肺成纖維細(xì)胞（結(jié)締組織細(xì)胞）中激活p38，可以增加成纖維細(xì)胞的活性，并刺激成纖維細(xì)胞激活蛋白（FAP）的產(chǎn)生。FAP是一種被Pure長期關(guān)注的分子，已被證明可影響腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，有助于募集稱為中性粒細(xì)胞的免疫細(xì)胞，中性粒細(xì)胞進(jìn)一步作用于肺組織內(nèi)轉(zhuǎn)移前生態(tài)位區(qū)域，增強其捕捉和刺激轉(zhuǎn)移細(xì)胞生長的能力。

該研究用兩種不同的p38抑制劑對小鼠進(jìn)行了治療，也通過手術(shù)切除了小鼠的原發(fā)腫瘤。這兩種治療都抑制了癌癥向肺部的擴散，延長了動物存活時間。他們測試的其中一種療法是雷米替尼（ralimetinib），這是一種實驗性癌癥藥物，在治療原發(fā)性腫瘤方面的表現(xiàn)不佳。但初步試驗表明，它是相對安全的，這表明它可能是抗癌武器庫中的一種特殊成分，抑制了原發(fā)腫瘤的擴散能力。（來源：前瞻網(wǎng)）

中國原研創(chuàng)新藥在全球肝癌治療領(lǐng)域取得重要進(jìn)展

多納非尼一線治療晚期肝細(xì)胞癌的臨床研究—ZGDH3研究最新成果，在5月30日舉行的第56屆美國腫瘤學(xué)會年會（ASCO2020）上，中國向全世界發(fā)布研究證明多納非尼在肝癌治療方面取得突破性進(jìn)展。

多納非尼由中國自主研發(fā)，ZGDH3研究是由中國學(xué)者主導(dǎo)進(jìn)行的一線治療晚期肝細(xì)胞癌的大型注冊臨床研究，其結(jié)果在ASCO2020上得到國內(nèi)外學(xué)術(shù)界的高度認(rèn)可，是國家重大新藥創(chuàng)制專項藥物多納非尼研發(fā)歷程中的里程碑事件，也是近十年來中國原研創(chuàng)新藥在全球肝癌治療領(lǐng)域邁出的重要一步。

ZGDH3研究牽頭人之一、南京金陵醫(yī)院秦叔逵教授介紹，ZGDH3研究是中國首個完成的、用于評估國產(chǎn)靶向新藥一線治療晚期肝細(xì)胞癌的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗，共入組668例中國肝癌患者，是迄今為止中國患者入組病例數(shù)最多的一線晚期肝癌臨床試驗。研究結(jié)果表明：主要終點總生存期（OS）多納非尼組優(yōu)于對照索拉非尼組，在多納非尼組達(dá)到了12.1月，而索拉非尼組是10.3月，相差1.8月。安全性方面兩組的不良反應(yīng)譜基本相似，多納非尼組顯示出較索拉非尼組更優(yōu)的總體安全性趨勢。（來源：第56屆美國腫瘤學(xué)會年會）

增強光催化活性誘導(dǎo)NAMPT調(diào)控療法抑制腫瘤新策略

近年來，抗腫瘤納米藥物具有廣泛和迫切的需求，但由于腫瘤的生物形成過程非常復(fù)雜，治療過程中腫瘤的增殖、遷移、炎性反應(yīng)等問題一直是腫瘤治療的難點。因此，進(jìn)一步設(shè)計創(chuàng)新納米載體以有機整合新型治療策略并有效克服腫瘤演進(jìn)是腫瘤納米診療藥物亟待解決的問題。

近日，天津大學(xué)藥學(xué)院李楠副教授團(tuán)隊在生物材料領(lǐng)域頂級期刊Biomaterials（IF=10.27）上發(fā)表了題為“Boosted Photocatalytic Activity Induced NAMPT-Regulating Therapy Based on Elemental Bismuth-Humic Acids Heterojunction for Inhibiting Tumor Proliferation/Migration/Inflammation”的研究論文。該論文設(shè)計構(gòu)建了負(fù)載FK866的鉍-腐殖酸異質(zhì)結(jié)(Bi-HA/FK866)，并提出了一種增強光催化活性誘導(dǎo)煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶（NAMPT）調(diào)控療法抑制腫瘤的新策略。Bi元素與HA形成異質(zhì)結(jié)構(gòu)，通過其近紅外光作用下所具有的極高光催化活性，導(dǎo)致遺傳物質(zhì)損壞和蛋白質(zhì)變性，從而增強FK866對腫瘤細(xì)胞的敏感度。進(jìn)而抑制NAMPT，下調(diào)NAD/ERK/NF-κB信號通路，最終抑制腫瘤增殖，遷移以及炎性反應(yīng)，實現(xiàn)了低毒副作用的高效腫瘤治療，為解決穿透深度限制誘導(dǎo)的腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移這一重要問題提供了一條有希望的途徑，為臨床成功應(yīng)用提供了更多的可能性。（來源：天津大學(xué)新聞網(wǎng)）