心尖肥厚型心肌病的研究進(jìn)展

劉圓 楊志健

221400 新沂市人民醫(yī)院心內(nèi)科(劉圓)；210029 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科(楊志健)

心尖肥厚型心肌病(apical hypertrophic cardiomyopathy， AHCM)是肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy， HCM)的一種較為罕見的表型，其肥厚部位主要限于左室心尖部，最早由日本學(xué)者Sakamoto報道，當(dāng)時稱之為不對稱的心尖部心肌肥厚，主要以V4～V6巨大倒置T波及左室造影呈“鍬狀”改變?yōu)樘卣鱗1]。本文對該病發(fā)病情況、病因、病理、病理生理及診治情況的最新進(jìn)展作一綜述。

1 發(fā)病情況

HCM發(fā)病率約1/500，AHCM為其相對少見的類型。本病和HCM一樣，被認(rèn)為是常染色體顯性遺傳病，故常在一個家族中發(fā)現(xiàn)多個成員同時患病，男性多于女性[2]。日本報道本病發(fā)病率較高，約13%～25%，而西方人群發(fā)病率相對較低，以散發(fā)報道為主，為3%～11%。國內(nèi)文獻(xiàn)報道AHCM約占同期HCM的16%[3]。

2 病因及遺傳學(xué)

AHCM發(fā)病以家族聚集性多見，約50%的HCM(包括AHCM)患者有家族史。AHCM最常見的突變基因是MYH7、MYBPC3、ACTC1和TPM1，其編碼的蛋白質(zhì)在肌節(jié)收縮中起重要作用。 7/15例AHCM患者檢出突變基因，經(jīng)DNA測序證實(shí)6例與HCM肌小節(jié)基因突變有關(guān)，包括心肌肌動蛋白E101K(ACTC E101K)、肌球蛋白輕鏈必需鏈M149V(MYL3 M149V)、β-肌球蛋白重鏈D906G、β-肌球蛋白重鏈R243H、β-肌球蛋白重鏈E497D和心肌肌鈣蛋白I R21C，AHCM的特殊形態(tài)可能與少數(shù)幾個肌小節(jié)基因缺陷(如ACTC E101K、MYL3 M149V)有關(guān)[4]。Gruner等[5]發(fā)現(xiàn)肌節(jié)蛋白基因缺陷引起的AHCM約13%～30%，與AHCM關(guān)系最大的為MYBPC3和MYH7。Cen等[6]首次報道了MYBPC3基因的新突變類型Ser 236 Gly，但其在AHCM中的致病作用尚不清楚。Towe等[7]隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)：僅25%的AHCM患者基因型為陽性，且突變集中于MYH7和MYBPC3。

3 病理和病理生理學(xué)

AHCM患者心肌肥厚僅局限于左室心尖部，主要組織學(xué)特征為心尖部心肌細(xì)胞肥大、空泡變性以及細(xì)胞核增大及染色加深、肌原纖維排列明顯紊亂，可能與心尖處收縮功能異常、心肌缺血及心肌梗死等有關(guān)。乳頭肌小血管、微血管發(fā)育不良及血流儲備低下，可能導(dǎo)致局限于心肌部位的缺血，甚至發(fā)展為心尖部心肌梗死或心尖部瘤樣改變[5]。

4 臨床表現(xiàn)

Yan等[8]對208例AHCM患者分析發(fā)現(xiàn)，其最常見的主訴為胸部不適，如胸悶、胸痛和心悸。Klarich等[9]發(fā)現(xiàn)46%的AHCM患者無癥狀。Sakamoto等[1]報道30%～40%的AHCM患者無癥狀，少數(shù)有癥狀的患者中最常見的不適是胸痛。典型的頻發(fā)心絞痛可能會發(fā)生于冠狀動脈造影正常的患者，推測可能與心肌肥厚減少了冠狀動脈擴(kuò)張儲備有關(guān)[10]。Abinader[11]對105例AHCM患者研究發(fā)現(xiàn)：16%的患者訴心絞痛，14%訴不典型胸痛，10%訴心悸，6%主訴呼吸困難，6%有先兆暈厥。Abinader等[12]還報道了11例AHCM患者的自然病程，隨訪5～20年發(fā)現(xiàn)：持續(xù)性室速和房顫的發(fā)生率各18%，且較晚出現(xiàn)并發(fā)癥。與HCM患者相比，AHCM患者心臟性猝死、心律失常及心力衰竭的發(fā)生率較低，但心源性死亡的常見原因仍為心肌梗死、心力衰竭、心律失常和左室心尖部動脈瘤[8]。AHCM患者常合并的心血管事件包括房顫、腦梗死、短暫性腦缺血發(fā)作、暈厥、先兆暈厥和心肌梗死?；旌闲虯HCM患者房顫的發(fā)生率更高。但也有報道稱單純型AHCM患者房顫發(fā)病率較高，女性患者心力衰竭及房顫的發(fā)病率較高，其預(yù)后相對較差[9]。

5 診斷與輔助檢查

AHCM患者癥狀并不具備診斷特異性，但心電圖V4～V6示巨大倒置T波(giant inversions T wave， GIT)，結(jié)合超聲心動圖、99mTc-MIBI心肌斷層顯像(single-photon emission computed tomography， SPECT)、心血管磁共振(cardiovascular magnetic resonance， CMR)或左室造影的心尖肥厚征象，排除繼發(fā)性原因，則可以考慮診斷為AHCM。

5.1 心電圖

心電圖對本病有篩選價值。AHCM患者心電圖主要表現(xiàn)為V4～V6導(dǎo)聯(lián)GIT。Suzuki等[13]發(fā)現(xiàn)該種表現(xiàn)敏感性高而特異性較差。多個胸前導(dǎo)聯(lián)的QRS波切跡與心尖部心肌收縮受損有關(guān)。另有研究稱胸前導(dǎo)聯(lián)非典型束支阻滯樣的QRS波切跡可能與心尖部動脈瘤有關(guān)，為 AHCM患者心尖部動脈瘤發(fā)病和風(fēng)險評估的預(yù)測指標(biāo)[14]。Suwa等[15]經(jīng)長期隨訪發(fā)現(xiàn)：GIT可能消失。

5.2 超聲心動圖

經(jīng)胸超聲心動圖應(yīng)用廣泛、簡單方便、相對經(jīng)濟(jì)，是AHCM患者首選的影像學(xué)檢查，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為舒張末期左室心尖部室壁厚度超過15 mm，心尖部室壁最大厚度/左室后壁厚度之比≥1.3[16]。形態(tài)上AHCM可分為兩型：單純型(肥厚局限于左室心尖部)和混合型(合并室間隔肥厚，未累及基底部)。AHCM形態(tài)亞型是不同預(yù)后及臨床表現(xiàn)的預(yù)測因子。由于技術(shù)的人為因素和心尖部圖像或聲窗欠佳，心內(nèi)膜邊界及心尖部心肌可能顯示不清，使用微泡造影劑可提高診斷靈敏度。近年來心臟超聲聲學(xué)造影技術(shù)的發(fā)展使超聲診斷的準(zhǔn)確性有所提高[17]。經(jīng)食管超聲心動圖可正確顯示和測量心室段的厚度，目前成功應(yīng)用于AHCM診斷。

5.3 放射性核素

SPECT可診斷AHCM，負(fù)荷心肌灌注顯像可見異常的心尖部灌注缺損。室壁厚度與冠狀動脈供血的失調(diào)導(dǎo)致相應(yīng)的心尖部缺血，混合型AHCM患者出現(xiàn)缺血性胸痛可能與冠狀動脈血流儲備不足有關(guān)。 Morishita等[18]發(fā)現(xiàn)AHCM患者SPECT檢查時心尖99mTc攝取量明顯增加。通過SPECT可將AHCM分三型：心尖部示蹤劑增加型、左室鐵鍬狀改變型和心尖太陽圖改變型，AHCM患者SPECT正?？赡芘c心肌間質(zhì)壞死有關(guān)[19-20]。

5.4 磁共振成像

CMR是目前診斷AHCM可靠、準(zhǔn)確的檢查，歐洲及美國心臟病學(xué)會都把CMR作為AHCM診斷的首選方法，傳統(tǒng)上，基于美國心臟協(xié)會(AHA)/美國心臟病學(xué)會基金會(ACCF)或歐洲心臟病學(xué)會(ESC)，AHCM的CMR診斷標(biāo)準(zhǔn)為舒張末期心尖室壁厚度≥15 mm。心尖壁厚度≥12 mm但<15 mm，或心尖室壁最大厚度與基底后壁的比值≥1.3，代表AHCM早期階段[21-22]。CMR在分析解剖和功能方面的卓越性提高了AHCM患者診斷的敏感性和特異性，CMR可準(zhǔn)確識別不同的肥厚類型，也能準(zhǔn)確的鑒別出冠狀動脈疾病、心臟腫瘤、室壁瘤、心肌致密化不全或心內(nèi)膜纖維化。Rajtar等[23]發(fā)現(xiàn)臨床懷疑HCM的患者約20%可通過CMR診斷，AHCM患者中檢出率更高。Tsukamoto等[24]首次報道了CMR可顯示AHCM患者收縮期心尖壁的外向運(yùn)動。Fattori等[14]報道，13例AHCM患者4例經(jīng)CMR發(fā)現(xiàn)心尖部室壁瘤，而超聲心動圖僅發(fā)現(xiàn)1例。對臨床高度懷疑AHCM而經(jīng)超聲心動圖不能清楚顯示左室心尖部者可行CMR進(jìn)一步確診[10]。

5.5 冠狀動脈造影與左室造影

左室造影診斷AHCM準(zhǔn)確性高，可見心尖呈“鳥嘴樣”改變，因其為有創(chuàng)性檢查，常不作為首選。AHCM的心電圖改變和臨床癥狀常難與急性冠狀動脈綜合征區(qū)分，患者肌鈣蛋白升高時，常需行侵入性檢查，冠狀動脈造影常能檢測出先天性冠狀動脈動脈變異、心肌橋或多發(fā)性冠狀動脈血栓形成。臨床實(shí)踐中遇到高齡AHCM患者伴較多冠狀動脈粥樣硬化危險因素時建議行左室造影明確診斷。

6 防治

AHCM患者應(yīng)避免勞累，尤其應(yīng)避免激烈運(yùn)動，預(yù)防呼吸道感染，避免心動過速，避免血壓和血容量突然下降，避免使用正性肌力藥和血管擴(kuò)張藥，以防止血流動力學(xué)變化加重導(dǎo)致心力衰竭和猝死。AHCM患者的整體治療原則為：緩解癥狀，弛緩心肌肥厚，防治并發(fā)癥。AHCM患者通常不伴有左室流出道梗阻和壓力梯度，且癥狀輕微，因此對于AHCM患者仍應(yīng)首選藥物治療，以β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑及丙吡胺等藥物治療為主。

6.1 內(nèi)科治療

β受體阻滯劑是治療AHCM的主要藥物，可明顯改善患者心絞痛、先兆暈厥及呼吸困難等癥狀。本類藥物通過抗心律失常、減少心肌氧耗及心絞痛發(fā)作等機(jī)制發(fā)揮作用。鈣通道阻滯劑(維拉帕米)可作為β受體阻滯劑的替代治療，改善AHCM患者的舒張期充盈和運(yùn)動能力，還可改善某些患者區(qū)域性心肌血流灌注，最終改善癥狀，維拉帕米一般只能在患者左室射血分?jǐn)?shù)正常時使用。丙吡胺可改變鈣離子活動，從而改善癥狀，可能與左室收縮受抑制有關(guān)，其單獨(dú)使用致心律失常作用較小，但與胺碘酮或索他洛爾合用易致心律失常，故應(yīng)避免與此兩種藥物合用。近年來出現(xiàn)了一些新型治療方式，如N-乙酰半胱氨酸、干細(xì)胞誘導(dǎo)分化、雷諾嗪等。

6.1.1 N-乙酰半胱氨酸 Lombardi等[25]發(fā)現(xiàn)N-乙酰半胱氨酸通過減少活化T細(xì)胞核因子1 去磷酸化的水平，直接逆轉(zhuǎn)心肌肥大及心肌間質(zhì)纖維化，同時提供谷胱甘肽合成所必須的半胱氨酸，后者具有重要的抗氧化作用。

6.1.2 干細(xì)胞誘導(dǎo)分化技術(shù) 誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)[26]是通過區(qū)別心臟內(nèi)變異的HCM心肌細(xì)胞，將干細(xì)胞誘導(dǎo)分化為正常細(xì)胞，在基因水平對HCM患者進(jìn)行治療，這可能會是今后AHCM治療的研究熱點(diǎn)。

6.2 介入治療

對于藥物治療失敗的AHCM患者，DDD起搏仍是正確的選擇，指征包括：(1)伴其他植入永久起搏器指征者，如癥狀性病態(tài)竇房結(jié)綜合征或其他傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病者；(2)有癥狀或者嚴(yán)重的心動過緩；(3)高齡伴其他疾病或缺乏意愿等手術(shù)或室間隔消融禁忌證；(4)不便于到達(dá)有經(jīng)驗(yàn)的室間隔消融或手術(shù)治療中心。對左室心尖部和(或)中部明顯肥厚，心腔明顯縮小者，藥物治療無效時可考慮經(jīng)導(dǎo)管室間隔化學(xué)消融術(shù)、經(jīng)導(dǎo)管室間隔射頻消融術(shù)等。

6.3 外科治療

盡管只有少數(shù)藥物治療無效的患者需要手術(shù)，但經(jīng)過50余年的應(yīng)用，這種治療手段證明相對安全有效，為癥狀持續(xù)的AHCM患者的“金標(biāo)準(zhǔn)”治療。Simula等[27]稱手術(shù)可能更適合年輕患者，但由于其隨訪時間短于室間隔消融(3～5年)，故長期療效有待研究，此外手術(shù)也適合室間隔消融失敗者。

7 預(yù)后

AHCM患者心肌纖維化及舒張功能障礙較輕，預(yù)后相對良好，但1/3的患者可能有不良臨床心血管事件和并發(fā)癥，如舒張功能障礙、心肌梗死、左心房擴(kuò)大與隨后的房顫、心尖部動脈瘤和血栓與室性心律失常[16]。Shin等[28]通過長期隨訪發(fā)現(xiàn)冠狀動脈疾病是AHCM患者心血管事件的獨(dú)立危險因素。Eriksson等[29]回顧了105例AHCM患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其總體心血管死亡率為1.9%(2/105)，15年來總體生存率為95%，無事件生存率是74%，32例患者有1種以上致命性心血管事件，以房顫和心肌梗死最常見。

8 未來方向

AHCM目前仍然是一個知之甚少的疾病，現(xiàn)有的關(guān)于AHCM臨床終點(diǎn)的研究存在著樣本量少或隨訪時間短等不足，缺乏多中心長期隨訪研究，尤其是對于AHCM年輕患者自然病程的研究。不同種族和性別的AHCM患者的臨床終點(diǎn)和發(fā)病率差異方面的機(jī)制研究目前尚不清楚，需要更多的涉及細(xì)胞水平的基礎(chǔ)研究來探索該病的遺傳和分子學(xué)機(jī)制。基因篩查技術(shù)的發(fā)展有助于發(fā)現(xiàn)更多的致病基因，而新的遺傳標(biāo)志物對于這種異質(zhì)性疾病的深入了解和指導(dǎo)新的治療方式也是必需的。導(dǎo)致心肌細(xì)胞排列紊亂和肥大的基因突變機(jī)制目前尚不清楚，影像學(xué)檢查和心電圖提示AHCM患者尚需更大規(guī)模的研究來尋求一個最優(yōu)診斷方式，AHCM患者注冊登記研究的開展可能有助于我們更好的了解該病的病理生理機(jī)制和自然病程。

利益沖突：無