老年高血壓降壓治療的研究進(jìn)展

公緒合 李虹偉

100050 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院心臟中心

老年高血壓是指年齡≥60歲，血壓持續(xù)或3次以上非同日收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg；若收縮壓≥140 mmHg，舒張壓<90 mmHg，定義為單純收縮期高血壓(isolated systolic hypertension，ISH)。2013年，歐洲高血壓學(xué)會/歐洲心臟病學(xué)會(ESH/ESC)指南推薦，老年高血壓分為兩組：65歲≤年齡<80歲組和年齡≥80歲組。

1 老年高血壓的流行病學(xué)

Framingham心臟研究顯示，隨年齡增長，高血壓患病率增加，年齡<60歲人群中，27%有高血壓，其中20%為2級高血壓；80歲左右人群中，75%有高血壓，其中60%為2級高血壓；≥80歲人群中，高血壓患病率超過90%。近年來我國老年高血壓患病率也快速增長，《中國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查報告》顯示，2002年≥60歲高血壓的患病率為49.1%，到2012年為58.9%，10年間上升幅度接近20%[1]。隨著老齡化的進(jìn)展，老年高血壓患者逐年增加，約每5個老年人中有3個患高血壓，≥75歲患病率高達(dá)60%，預(yù)計2050年，我國老年人口將占總?cè)丝诘?0%[2]，老年高血壓常與多種疾病并存，其治療任重道遠(yuǎn)。

2 老年高血壓是否需要治療？

老年高血壓常有多種并發(fā)癥，需要多種藥物治療，容易出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，是否需要降壓治療曾存在爭議。2002年的一項調(diào)查顯示，25%的醫(yī)生認(rèn)為大于85歲的高血壓患者降壓治療弊大于利，58%的醫(yī)生在收縮壓大于160 mmHg時才開始給予藥物[3]。但近年來許多研究已證實了老年高血壓降壓的必要性。

2011年的一項薈萃分析研究大于75歲高血壓患者的降壓治療效果，顯示雖然總體死亡率無影響，但降壓治療能減少心血管疾病發(fā)生和死亡[4]。對大于80歲的高齡高血壓患者，2008年HYVET(the Hypertension in the Very Elderly Trial)研究同樣證實了降壓治療的益處[5]。這些研究均證實了老年高血壓降壓治療是合理和必要的。

3 老年高血壓的相關(guān)臨床試驗

3.1 高齡老年高血壓治療臨床研究

HYVET研究是一項13個國家、195個中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照前瞻性研究，是迄今為止規(guī)模最大的高齡老年高血壓降壓治療研究，入選≥80歲的高齡高血壓患者，且很多證據(jù)源自中國部分農(nóng)村(特別是北京郊區(qū))80歲以上人群(只有高血壓，其他情況良好)，重點(diǎn)探討血壓控制的影響。結(jié)果證實，該人群血壓降至150/80 mmHg是安全的，能夠減少全因死亡、致命性卒中和心力衰竭[5]。該研究是高齡高血壓治療的里程碑，為降壓治療提供了依據(jù)。

3.2 纈沙坦在老年ISH的應(yīng)用研究

VALISH研究(Valsartan in Elderly Isolated Systolic Hypertension Study)旨在明確老年ISH的最佳降壓目標(biāo)，入選70～84歲之間的ISH患者(收縮壓超過160 mmHg)，分為兩組：嚴(yán)格控制組(<140/90 mmHg，1 545例)和適度控制組(<150/80 mmHg，1 534例)，以纈沙坦為基礎(chǔ)治療，終點(diǎn)包括猝死、卒中、心肌梗死、心力衰竭等；隨訪3年，血壓分別達(dá)到136.6/74.8 mmHg和142/76.5 mmHg，兩組間血壓差異為5.4/1.7 mmHg，最終嚴(yán)格控制組和適度控制組臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率無顯著差異(P=0.38)[6]。

3.3 日本老年高血壓患者收縮壓評估試驗

JATOS研究(Japanese Trial to Optimal Systolic Blood Pressure in Elderly Hypertensive Patients)入選65～85歲收縮壓≥160 mmHg的原發(fā)性高血壓患者，隨機(jī)分為2組：積極降壓組(收縮壓<140 mmHg，2 212例)和對照組(140 mmHg<收縮壓<160 mmHg，2 206例)，觀察2年，積極降壓組的收縮壓降至138 mmHg，對照組降至146 mmHg，兩組患者的心腦血管疾病及腎功能損害發(fā)生率未見明顯差異[7]。

綜上3個大型老年高血壓研究來看，對于老年高血壓是否嚴(yán)格控制血壓仍存爭議，臨床上更應(yīng)該個體化分析，結(jié)合基礎(chǔ)血壓水平、合并癥、藥物耐受性等綜合評估。

4 老年高血壓的特點(diǎn)

老年人動脈彈性減弱，內(nèi)皮細(xì)胞功能下降、炎癥因子激活，血管壁僵硬度增加及中樞血壓調(diào)節(jié)能力減低，這些都是老年高血壓獨(dú)特臨床特點(diǎn)的原因，具體如下：

4.1 ISH常見

60歲和70歲以上高血壓人群中，ISH比例為65%和逾90%，這與動脈彈性減弱有關(guān)。ISH是缺血性卒中和腦出血的重要危險因素，老年ISH表現(xiàn)為收縮壓增高及脈壓加大，尤其是老年人脈壓與總死亡率和心血管事件呈顯著正相關(guān)。

4.2 血壓變異性大

血壓變異性大增加心腦血管事件，變異性越大，出現(xiàn)更大主動脈僵硬度和頸動脈重構(gòu)[8]。老年人壓力反射減退和動脈硬化，血壓變異更為常見，如血壓晨峰、餐后低血壓、體位性低血壓等，24 h的血壓變化與心血管事件更加密切，血壓晝夜節(jié)律消失的患者預(yù)后不佳，同時，直立性低血壓和餐后低血壓更容易被藥物干擾，由于老年人血壓變異大，動態(tài)血壓監(jiān)測很重要。

老年人直立性低血壓發(fā)生較為常見，自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能失常是體位性低血壓的原因，與相同血壓水平的年輕人相比，老年患者具有更低的心排血量、血管內(nèi)容量、腎血流量，更高的外周血管阻力和脈壓。

4.3 繼發(fā)性高血壓因素增多，靶器官損害明顯

老年人全身臟器功能減低，繼發(fā)性高血壓因素增加，其中腎動脈狹窄最常見，高血壓以及高齡促進(jìn)腎動脈粥樣硬化，引起腎動脈狹窄，進(jìn)一步加重高血壓，形成惡性循環(huán)。其他常見的如阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、甲狀腺功能亢進(jìn)或減退，均參與了血壓升高。老年高血壓常與多種疾病并存，如冠心病、心力衰竭、腦血管病變、腎功能不全、糖尿病等，尤其是我國腦卒中發(fā)生率遠(yuǎn)高于西方國家，血壓控制不理想，更容易發(fā)生靶器官損害。

5 老年高血壓的降壓目標(biāo)值

血壓控制目標(biāo)一直是熱門問題，尤其是老年高血壓降壓目標(biāo)值更缺少大型臨床循證依據(jù)。首先，回顧一下老年高血壓控制目標(biāo)值的變遷。HYVET研究結(jié)果公布后，2013年ESH/ESC指南推薦小于80歲老年高血壓的收縮壓控制在140 mmHg以下，大于80歲老年高血壓的收縮壓控制在140～150 mmHg。而2014年美國成人高血壓管理指南(JNC8)指出，≥60歲的老年患者，當(dāng)血壓≥150/90 mmHg時可考慮啟動藥物治療，目標(biāo)值<150/90 mmHg，甚至對于高齡高血壓放寬為160/90 mmHg[9]。該指南與2013年ESH/ESC指南比較目標(biāo)值更為寬松，因此患者可能會面臨比較高的心血管風(fēng)險，研究顯示治療目標(biāo)值由140/90 mmHg上調(diào)為150/90 mmHg后，1/7的高血壓患者會被重新劃分到血壓達(dá)標(biāo)人群中，然而其中近1/4有卒中或短暫性腦缺血病史，65%有冠心病，PINNACLE注冊分析顯示這些患者的Framingham風(fēng)險評分平均為8.5%，10年動脈粥樣硬化性心血管疾病的風(fēng)險為28%[10]。因此，2017年美國新版高血壓指南指出，65歲以上降壓靶值為130/80 mmHg[11]；同年，美國內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會與美國家庭醫(yī)師學(xué)會聯(lián)合頒布了老年高血壓藥物治療指南，重點(diǎn)討論60歲以上老年高血壓患者降壓目標(biāo)值問題，建議年齡≥60歲且收縮壓持續(xù)≥150 mmHg的患者，應(yīng)接受降壓藥物治療并將血壓控制在<150 mmHg；對于年齡≥60歲、有卒中或短暫腦缺血發(fā)作病史或其他心血管高危人群，應(yīng)控制在<140 mmHg[12]。綜上來看，關(guān)于老年高血壓血壓控制目標(biāo)尚存爭議，不同國家和地區(qū)的指南推薦建議也不盡相同。2018年歐洲高血壓指南提出，高血壓患者第一目標(biāo)值<140/90 mmHg，年齡≥65歲的老年高血壓收縮壓目標(biāo)值應(yīng)<130～140 mmHg[13]，該指南又對目標(biāo)值控制相對嚴(yán)格。

我國現(xiàn)行2019年新版老年高血壓管理指南[14]推薦的血壓目標(biāo)值與歐洲指南類似，采用分階段降壓，血壓≥150/90 mmHg，即啟動降壓藥物治療，首先將血壓降至<150/90 mmHg；若能耐受，收縮壓可進(jìn)一步降至140 mmHg以下；治療過程中需監(jiān)測血壓變化以及有無心、腦、腎灌注不足表現(xiàn)。需要強(qiáng)調(diào)的是，我國指南的制定充分考慮了我國現(xiàn)有的臨床研究證據(jù)和流行病學(xué)特點(diǎn)，應(yīng)作為我們臨床實踐的依據(jù)。綜上，目標(biāo)值總體相對較寬松，同時也不乏嚴(yán)格控制血壓的臨床研究，比如SPRINT研究。

SPRINT研究(the Systolic Blood Pressure Intervention Trial)[15]是一項隨機(jī)、多中心研究，招募10 000例大于55歲、1 750例大于75歲高血壓患者，觀察在目前專家推薦的血壓目標(biāo)基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低收縮壓能否減少心臟和腎臟并發(fā)癥，結(jié)果顯示強(qiáng)化降壓目標(biāo)(收縮壓降至120 mmHg)與傳統(tǒng)降壓目標(biāo)(收縮壓降至140 mmHg)相比，可使患者全因死亡降低30%，心血管事件風(fēng)險降低25%，該試驗強(qiáng)化降壓組獲益顯著，故在2015年9月11日美國國立衛(wèi)生研究院就提前終止了該研究。該研究與目前老年高血壓患者降壓治療目標(biāo)值均較寬松的理論存在沖突，SPRINT研究結(jié)果提示即使是>75歲的老年患者，更嚴(yán)格的降壓也能與年輕患者一樣，獲得相似或更大的臨床益處。需要指出的是，SPRINT研究仍是孤立證據(jù)，僅此一項研究并不能充分證實過于嚴(yán)格的血壓管理可使老年人更多獲益。

除了指南規(guī)定，對老年高血壓目標(biāo)值應(yīng)個體化，因為存在很多特殊點(diǎn)，比如直立性低血壓、腎功能不全及ISH問題，嚴(yán)格控制很可能對機(jī)體產(chǎn)生不利影響。在整體寬松控制概念下，根據(jù)個體不同狀態(tài)、合并癥情況、基礎(chǔ)血壓水平設(shè)定個體化控制目標(biāo)。

6 老年高血壓治療

6.1 重視高血壓所致的認(rèn)知功能障礙

大多數(shù)高血壓患者靶器官損害表現(xiàn)為腎臟和心臟，而對認(rèn)知功能的研究相對較少。老年癡呆和認(rèn)知功能障礙問題普遍存在，而高血壓是腦血管病變的獨(dú)立危險因素，尤其是中年時期即存在高血壓患者，對老年后的認(rèn)知功能有嚴(yán)重負(fù)面影響[16]。

發(fā)表在JAHA雜志上的一篇文章分析了不同階段的高血壓患者與非高血壓對照者認(rèn)知功能的差異，對221名研究對象(71名正常血壓者和150例原發(fā)性高血壓患者)進(jìn)行了比較。根據(jù)血壓水平或抗高血壓藥物使用情況將高血壓患者隨機(jī)分為2個階段(HTN-1：血壓為140～159/90～99 mmHg或使用1或2個降壓藥；HTN-2：血壓≥160/100 mmHg或使用≥3個降壓藥)，對3組評估認(rèn)知功能。結(jié)果顯示，相比正常血壓組和HTN-1級組，HTN-2組有較差的認(rèn)知功能，表現(xiàn)在簡易智力狀況檢查積分更低(26.8±2.1比27.4±2.1比28±2，P=0.004)或蒙特利爾認(rèn)知積分更低(23.4±3.7比24.9±2.8比25.5±3.2，P<0.001)。在神經(jīng)心理學(xué)測試方面，高血壓患者在語言、處理速度、視覺空間能力、記憶方面表現(xiàn)較差[17]。由此可見，高血壓患者認(rèn)知功能障礙較為常見，并且與高血壓嚴(yán)重程度有關(guān)。

目前為止尚無足夠證據(jù)表明降壓治療對腦損害和癡呆的影響。Chaudhry等[18]研究認(rèn)為低血壓與癡呆有關(guān)，而法國一項研究認(rèn)為是血壓波動性而非平均血壓與癡呆相關(guān)[19]。同樣，對于哪一種降壓藥對預(yù)防癡呆更有效也存在爭議。PROGRESS研究(Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study)比較了培哚普利和吲達(dá)帕胺對認(rèn)知功能的影響，結(jié)果顯示培哚普利有助于膽堿功能激活而預(yù)防認(rèn)知功能下降[20]；而另一項小樣本研究認(rèn)為β受體阻滯劑與低認(rèn)知功能損害有關(guān)[21]；老年認(rèn)知功能和癡呆的最新研究則認(rèn)為，二氫吡啶類鈣拮抗劑氨氯地平能夠預(yù)防高血壓癡呆和認(rèn)知功能下降[22]。綜合大多研究來看，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和鈣拮抗劑可能更適合老年高血壓伴癡呆患者。

6.2 肯定藥物治療的益處，考慮藥代學(xué)變化，謹(jǐn)慎合理用藥

HYVET研究證實了老年高血壓降壓治療的重要性，同時需要考慮老年藥物代謝、吸收、分布、排泄特殊性。代謝：肝臟組織質(zhì)量下降，肝臟血流減少，代謝能力減低；吸收：胃酸分泌減少，胃排空延遲，胃腸動力障礙；分布：體脂比例增高，身體水分減少；排泄：腎小球濾過率減低，腎血流量減少。

目前認(rèn)為所有類型的降壓藥具有相同的改善預(yù)后作用，需結(jié)合不同合并癥選擇合理的降壓藥，逐漸降低血壓，通常優(yōu)選長效二氫吡啶或噻嗪類利尿劑，因為這類藥物在老年高血壓患者中具有較好的降壓效力。此外，比較特殊的情況是α受體阻滯劑容易使老年高血壓患者出現(xiàn)體位性低血壓，一般不作為老年高血壓的首選用藥。但同時由于α受體阻滯劑對老年男性前列腺增生有治療作用，合并前列腺疾病的老年高血壓患者可優(yōu)先選用α受體阻滯劑。治療時應(yīng)從小劑量開始睡前服用，并監(jiān)測立臥位血壓以避免體位性低血壓的發(fā)生，根據(jù)患者治療的反應(yīng)逐漸調(diào)整劑量。

另一項薈萃分析納入了55 569例大于65歲的高血壓患者和59 285例對照者，基線血壓157/86 mmHg，降壓藥控制血壓在140/80 mmHg以下，比較不同降壓藥對預(yù)后的影響，結(jié)果證實相同的血壓下降程度導(dǎo)致相同不良事件下降[23]，不同類型降壓藥之間沒有孰優(yōu)孰劣。

降壓藥物選擇上，遵循小劑量起始，充分考慮個體化，聯(lián)合用藥時，利尿劑可被優(yōu)先選擇。結(jié)合大型臨床試驗和指南，對于大多數(shù)老年高血壓患者，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和利尿劑聯(lián)合是最佳的選擇，利尿劑是最便宜且有效的藥物，它與鈣拮抗劑聯(lián)合適用于ISH患者。

6.3 降壓藥劑型選擇：多藥聯(lián)合治療對比單藥固定復(fù)方制劑

降壓藥劑型上，首選多種藥物聯(lián)合治療還是單藥復(fù)方制劑呢？加拿大學(xué)者進(jìn)行了回顧性隊列研究，考察了單藥固定劑量聯(lián)合降壓治療的依從性和臨床結(jié)局，納入13 350例≥66歲的高血壓患者，隨訪5年?；颊叩娜虢M標(biāo)準(zhǔn)為新近初始1種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑+1種噻嗪類利尿劑，主要結(jié)局為死亡、急性心肌梗死、心力衰竭或卒中。結(jié)果顯示，單藥固定復(fù)方制劑組比多藥聯(lián)合組隨訪天數(shù)比例更高[70%(IQR：19～98)比42%(IQR：11～91)，P<0.01]，發(fā)生主要結(jié)局的患者更少(3.4比3.9例事件/100人/年，HR：0.89，95%CI：0.81～0.97，P<0.01)[24]。提示初始聯(lián)合降壓治療的老年患者中，單藥固定復(fù)方制劑治療有較低的臨床結(jié)局事件，這可能與更好的藥物依從性相關(guān)。

6.4 強(qiáng)調(diào)生活方式干預(yù)，生活質(zhì)量，心理功能的評估管理

DASH(Dietary Approaches to Stop Hypertension)研究顯示，飲食(低鹽低脂)和運(yùn)動鍛煉均能夠降低血壓水平[25]，尤其與年輕高血壓患者比較，老年高血壓患者低鹽飲食能夠更加明顯控制血壓，低鹽飲食后，老年(55～76歲)高血壓患者和年輕(23～40歲)高血壓患者收縮壓分別下降8.1和4.8 mmHg，這是由于老年鹽敏感性高血壓更多。另外，老年人生活質(zhì)量和心理干預(yù)疏導(dǎo)都是很有必要的。

6.5 逆轉(zhuǎn)老年高血壓的藥物探索——硫氧還蛋白

動物研究發(fā)現(xiàn)，小鼠過表達(dá)人硫氧還蛋白(TRX)，可以防止老年高血壓。此外，老年野生型小鼠注射重組TRX可逆轉(zhuǎn)該小鼠的老年性高血壓，并且這種作用至少可持續(xù)20 d。另外，與注射生理鹽水或TRX缺失的小鼠相比，注射TRX的老年野生型小鼠或過表達(dá)TRX的小鼠其動脈硬化程度明顯降低，具有更好的血管內(nèi)皮依賴性舒張功能，增加一氧化氮的產(chǎn)生，減少超氧陰離子產(chǎn)生[26]。綜上，TRX具有長期扭轉(zhuǎn)老年性高血壓的潛在療效，具有很重要的轉(zhuǎn)化價值。

7 小結(jié)

總之，老年高血壓具有特殊性，需要大規(guī)模研究去探索：何時開始降壓，降壓治療目標(biāo)值如何，哪一類降壓藥更佳。治療需要遵循指南指導(dǎo)下的個體化方案，綜合考慮年齡、J型曲線作用、降壓目標(biāo)值、聯(lián)合用藥和并發(fā)癥等問題，從而改善老年高血壓患者預(yù)后。

利益沖突：無