經(jīng)尿道膀胱腫瘤整體剜除術(shù)治療非肌層浸潤性膀胱癌的研究進展*

李佳朔 綜述 尚攀峰 審校

(蘭州大學第二醫(yī)院泌尿外科，蘭州 730030)

膀胱癌是泌尿外科常見腫瘤，70%～80%病例初次診斷為非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)，手術(shù)切除后2年內(nèi)復發(fā)率達70%～80%，其中約10%的患者最終進展為肌層浸潤性膀胱癌(muscle invasive bladder cancer，MIBC)或轉(zhuǎn)移性膀胱癌[1,2]。大多數(shù)NMIBC患者的長期存活率良好，復發(fā)率和進展率是影響膀胱癌整體預后的主要因素。因此，徹底切除腫瘤，早期診斷及預測腫瘤復發(fā)和進展顯得尤為重要。對于NMIBC，目前治療旨在保留膀胱功能并切除全部腫瘤組織[1,2]。膀胱癌首選治療方式為經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of the bladder tumor，TURBT)。這不僅是一種治療方法，同時也是一種診斷方法。隨著手術(shù)技巧及設(shè)備的發(fā)展，經(jīng)尿道膀胱腫瘤整體剜除術(shù)(En bloc transurethral resection of bladder tumours，ERBT)逐漸被臨床醫(yī)生推崇，本文對 ERBT進行文獻總結(jié)。

1 整體膀胱腫瘤電切術(shù)的概念

膀胱腫瘤經(jīng)尿道切除是泌尿外科最常見的手術(shù)之一，事實上，這是有爭議的一種術(shù)式。常規(guī)膀胱腫瘤TURBT常用26Fr連續(xù)流動切除鏡和標準電切環(huán)進行，使用電切刀對瘤體進行逐層切除，并深達肌層，破碎的腫瘤及組織標本通過工作通道用沖洗器沖出。它顯然違反腫瘤學的基本原理，因為腫瘤必須被碎片化，以便從膀胱中切除和取出。瘤體碎片化有2個主要缺陷：首先，腫瘤標本被嚴重損害，術(shù)后病理檢查不能正確評估腫瘤浸潤深度，導致尿路上皮下結(jié)締組織或肌肉組織的浸潤可能被低估甚至錯過；其次，腫瘤切除和碎裂后容易發(fā)生尿路上皮癌細胞的種植，可能導致復發(fā)[3]。1980年日本學者首次提出整塊切除膀胱腫瘤的方法并用于治療NMIBC，該研究認為整塊切除腫瘤的術(shù)式可克服常規(guī)TURBT的主要缺陷[4]。術(shù)式通常圍繞腫瘤周圍做一環(huán)形切口，并向腫瘤基底進行解剖，該切口留下明顯健康的組織的預防性邊緣。從切口逐漸加深解剖，最終將腫瘤整個挖出，切下的腫瘤標本中應該包括肌肉組織。

2 不同能量來源的ERBT

在近10年的研究中，ERBT得到不斷的改進，包括許多不同的技術(shù),使用的能源也多樣，包括：單極或雙極電平臺、各種類型的激光(鈥、銩、綠光激光器)和水射流水力切割。

2.1 單極或雙極電平臺

在整體切除膀胱腫瘤的手術(shù)方法中，電平臺能量來源是最早使用的。傳統(tǒng)上，TURBT是使用單極電烙術(shù)進行的。Zhang 等[5]利用單極能量進行逆行整體剜除術(shù)，并與傳統(tǒng)電切術(shù)進行比較，2組總復發(fā)率無差異[20%(8/40) vs.24%(12/50)，P=0.65]，標本中逼尿肌的存在率有明顯差異(100% vs.54%，P<0.01)，可見，整塊剜除能夠收集到優(yōu)質(zhì)的腫瘤標本。單極電烙術(shù)進行腫瘤切除時，電阻過高的溫度會對標本組織造成損害，可能導致切緣呈現(xiàn)顯著的炭化并阻礙下面組織的進一步切除[6]。于是，雙極技術(shù)被廣泛應用于臨床，其原理為射頻能量將導電介質(zhì)轉(zhuǎn)換成高電離粒子的等離子體場。雙極技術(shù)因良好的切開效果和密封切面從而具有更好的止血效果。另外，與單極膀胱灌注采用的非導電低滲液不同，雙極灌注采用的生理鹽水，更不容易并發(fā)電切綜合征[7]。Balan等[8]對比雙極能源整體剜除術(shù)與傳統(tǒng)電切術(shù)的療效和安全性，結(jié)果表明剜除組可以有效減少術(shù)后1年復發(fā)率[17.1%(7/41)vs. 27.5%(11/40)，P<0.05]，且在閉孔反射發(fā)生率[4.4%(2/45) vs.11.1%(5/45)，P<0.05]、導尿管留置時間(1.9 d vs.2.8 d，P<0.05)等方面有明顯優(yōu)勢。杭永貴等[9]報道整塊切除組術(shù)后復發(fā)率方面明顯優(yōu)于TURBT組[4.8%(1/21) vs. 33.3%(7/21)，P=0.031]。

2.2 激光

激光的引入及相應手術(shù)方式的調(diào)整是整體剜除術(shù)的另一個研究方向，多樣的激光類型為臨床醫(yī)師提供多種選擇。Li等[10]報道銩激光整體切除術(shù)后復發(fā)率與傳統(tǒng)電切術(shù)無明顯差異(P=0.45)，銩激光組可以明顯縮短手術(shù)時間[(25.96±21.19)min vs.(37.18±25.77)min，P=0.018]、住院時間[(3.11±1.05)d vs.(5.24±2.06)d，P=0.036]、術(shù)后沖洗時間[(6.33±4.05)h vs.(14.76±6.28)h，P=0.027)和導尿管留置時間[(2.03±1.61)d vs.(4.27±1.17)d，P=0.035]。He 等[11]認為新型綠激光整體剜除術(shù)對于NMIBC是一種新型的有效且安全的手術(shù)方式。Cheng 等[12]將綠激光整體剜除術(shù)與傳統(tǒng)TURBT進行比較，綠激光組住院時間[5(4～6)d vs.5(5～6)d，P=0.044]、手術(shù)時間[30(20～40)min vs.35(30～45)min，P=0.0082]更短，標本的逼尿肌漏診率更低[2.94%(1/34) vs.20%(6/30)，P=0.044]，1年復發(fā)率明顯低于傳統(tǒng)電切組[8.82%(3/34) vs. 33.33%(10/30)，P=0.015]。Xu等[13]報道Vela激光整體剜除組與傳統(tǒng)TURBT組復發(fā)率無明顯差異[15.4%(4/26) vs.27.3%(12/44)，P=0.38]，閉孔反射發(fā)生率低[0%(0/26) vs.15.9%(7/44)，P=0.04]。Li等[14]分析Hol激光整體剜除術(shù)與傳統(tǒng)TURBT的安全性及療效，納入9篇文獻共1166例，結(jié)果顯示Hol激光整體剜除術(shù)在導尿管留置時間(P<0.01)、住院時間(P<0.01)、2年復發(fā)率(P=0.02)、閉孔反射(P<0.01)、膀胱穿孔(P=0.008)和膀胱刺激征(P<0.01)方面存在明顯優(yōu)勢。

2.3 水射流水力切割

水刀是一種新興技術(shù)，包括HydridKnife和水射流發(fā)生器，早期應用于切除胃腸道中的淺表腫瘤，可通過水射流發(fā)生器向黏膜內(nèi)注水，增大操作空間，便于手術(shù)層面的判斷，并降低手術(shù)難度[15]。Nagele等[16]研究證明水射流水分離術(shù)去除膀胱腫瘤的可行性，與傳統(tǒng)的TURBT相比，這種新技術(shù)允許病理學家通過整塊剜除下的標本評估整個固有層和切除邊緣，并確定浸潤深度。Cheng 等[17]的回顧性研究將93例NMIBC分為水刀組和傳統(tǒng)TURBT組，水刀組術(shù)后膀胱沖洗時間[9.0 (5.0，18.0)h vs. 18.0(12.0，48.0)h，P<0.05]、導尿管留置時間[2.5 (1.0，4.0) d vs. 3.5 (2.0，7.0)d，P<0.05]和住院時間[3.5 (2.0，5.0)d vs. 4.5 (3.0，8.0)d，P<0.05]明顯短于傳統(tǒng)TURBT組，并發(fā)癥發(fā)生率更低[2.1%(2/95) vs. 9.2%(9/98)，P<0.05]，且33個月內(nèi)無復發(fā)生存率明顯高于TURBT組[94.7%(90/95)vs.78.4%(77/98)，P<0.05]。因為水刀在操作中存在抬高黏膜的操作，所以存在腫瘤殘留和分期不足的風險[18]。

由于經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除技術(shù)能源的多樣性，不同能量之間的比較同樣受到臨床研究者的關(guān)注。Xishuang等[19]比較常規(guī)單極、等離子技術(shù)和鈥激光經(jīng)尿道電切術(shù)治療原發(fā)性NMIBC的安全性和有效性，結(jié)果顯示等離子技術(shù)和鈥激光技術(shù)的閉孔反射發(fā)生率[0%(0/58) vs.0%(0/64) vs.15.7%(8/51),P<0.01]和膀胱穿孔發(fā)生率[0%(0/58) vs.0%(0/64) vs.7.8%(4/51),P<0.01]較常規(guī)單極低，但3種方法腫瘤復發(fā)率差異無顯著性[37.5%(21/56) vs.31.7%(20/63) vs.45.1%(23/51),P=0.343]。Kramer 等[20]將不同能量來源(電平臺、激光能源等)ERBT進行比較，結(jié)果顯示手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率[3.9%(6/156) vs.6.2(4/65),P=0.49]、術(shù)后1年復發(fā)率[24.5%(23/94) vs.18.5%(10/54),P=0.54]差異均無顯著性?？梢?，能量來源似乎并不是影響手術(shù)質(zhì)量的主要因素。

綜上可見，ERBT在使用單雙極電平臺，激光器等能源上是可行的。水刀作為一種較新的技術(shù)，雖然在手術(shù)難度以及判斷手術(shù)層面上存在一定優(yōu)勢，但因為其存在腫瘤殘余和分期不足等風險，還需要更多的臨床研究加以驗證。

2.4 ERBT的療效

ERBT作為傳統(tǒng)TURBT的改進術(shù)式，在改善術(shù)后復發(fā)率方面存在爭議，但可有效降低患者復發(fā)率[8,9,12,14,17]，一些研究[5,10,13]卻認為無差異，在這些研究中，缺乏大樣本量的隨機對照研究。在手術(shù)時間方面，有研究[8,12,14,21]表示時間縮短，也有研究[17]結(jié)果顯示時間延長。這可能與ERBT的學習曲線和主刀醫(yī)生的經(jīng)驗有關(guān)。一些ERBT研究報道導尿管留置時間、沖洗時間、住院時間、閉孔反射率、手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率等較傳統(tǒng)電切術(shù)存在優(yōu)勢[8,10,12～14,17]。這似乎成為推薦ERBT的另一個重要因素。杭永貴等[9]報道腫瘤大小被限定在2 cm以下時，ERBT在術(shù)中出血量[10(2～100)ml vs.10(2～50)ml,P=0.656]和并發(fā)癥發(fā)生率[23.8%(5/21) vs.28.6%(6/21),P=0.726]方面并無優(yōu)勢。另外，激光行ERBT能有效防止閉孔反射的發(fā)生[13,14,19]，體現(xiàn)激光能源的獨特優(yōu)勢。

3 輔助設(shè)備

在NMIBC的外科治療中，一些輔助設(shè)備對于診斷及治療都很有幫助。最新EUA指南指出，白光是目前進行膀胱鏡檢查和TURBT的標準光源。傳統(tǒng)白色光源檢查的敏感性和特異性較低，同時對于一些特殊的病變(比如小而扁平的病灶、原位癌等)無法做到可視化[22]，促使新技術(shù)的開發(fā)。在有條件的情況下，臨床醫(yī)生應用窄帶成像(narrow-band imaging，NBI)以及光動力學診斷(photodynamic diagnosis，PDD)對NMIBC患者進行診斷，以增加檢出率和減少復發(fā)[1]。

3.1 NBI

NBI采用波長為415 nm和540 nm的藍綠光技術(shù)，光線被血紅蛋白吸收后，使腫瘤與健康組織在電鏡下以棕色或綠色呈現(xiàn)，從而將兩者區(qū)分開。Drejer 等[23]報道NBI能發(fā)現(xiàn)被白光膀胱鏡忽略的病變，NBI的敏感性更高(100% vs. 83.2%)，特異性較白光低(86.5% vs. 92.1%)。因此，NBI可作為傳統(tǒng)白光膀胱鏡檢查的重要補充，具有更高的膀胱腫瘤檢出率。

3.2 PDD

PDD需要在體內(nèi)引入外源性物質(zhì)，稱為光敏劑。光敏劑在腫瘤細胞中以高濃度選擇性積累，并且在健康細胞中以低濃度積累。這最終結(jié)果導致藍光鏡下正常組織發(fā)出綠色光，而腫瘤組織發(fā)出紅色光，從而區(qū)分兩者。該技術(shù)已在醫(yī)學中得到廣泛應用，并得到臨床研究者的認可。Bochenek 等[24]分析近年來不同光敏劑PDD對于診斷NMBIC的效果，PDD相較于白光膀胱鏡具有更高的靈敏度，對于降低腫瘤的復發(fā)率有不可否認的效果。然而，PDD也有一定的局限性。Aboumarzouk等[25]報道 PDD診斷的67例組織樣本中，33例為良性組織?？梢?，PDD具有較高的假陽性率，這可能是由于光敏劑不僅積聚在癌細胞中，而且積聚在炎癥組織中。

3.3 其他

另外，光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)、共聚焦激光內(nèi)窺顯微鏡(confocal laser endomicroscopy，CLE)、拉曼光譜(raman spectroscopy，RS)等新方法正在研究和發(fā)展[26]。OCT技術(shù)以微米分辨率提供深度的橫截面圖像。RS基于光子與分子之間的非彈性光散射，可提供有關(guān)樣品分子組成的無標記信息。最新研究表明，通過使用OCT在微米尺度上拍攝膀胱壁的橫截面圖像來提供有關(guān)腫瘤浸潤性(即分期)的信息，并獲得信息通過使用RS評估淺表組織的生化組成來確定等級，從而達提前診斷腫瘤分級分期的目的[27]。與OCT類似，CLE為外科醫(yī)生提供類似于組織切片的圖像。為了提供這樣的圖像，CLE需要在術(shù)前經(jīng)膀胱灌注或者靜脈注射熒光素[28]。Wu等[29]前瞻性納入21例膀胱癌，采用CLE診斷，并與病理診斷進行對比，結(jié)果表明兩者診斷一致。

4 ERBT的術(shù)后病理

ERBT主要目的是確保對膀胱腫瘤進行完全的整體切除，增加術(shù)后病理的準確性，并降低腫瘤再植入的風險。ERBT可以提供優(yōu)質(zhì)的腫瘤標本。首先，ERBT保留腫瘤完整形態(tài)，使腫瘤標本不被燒灼破壞，有助于病理醫(yī)生觀察組織浸潤深度，有利于評估腫瘤的分期[8,21]；同時，整體剜除術(shù)取下的標本中膀胱逼尿肌的存在率高[5,12]。逼尿肌的存在是一項影響膀胱腫瘤術(shù)后復發(fā)率的重要因素，同時也是判斷是否需要進行二次電切的重要指標。AUA指南建議對高風險NMIBC，比如高級別Ta、T1期腫瘤的患者，以及初次治療時未完全切除腫瘤，切除標本中未發(fā)現(xiàn)逼尿肌組織，應在初次TURB術(shù)后6周內(nèi)進行二次電切[2]。這些觀點在其他主要國際準則小組(比如：EAU、NCCN、CUA、NICE、ICUD)達成共識。Gontero 等[30]根據(jù)TURBT術(shù)后標本中肌肉的存在與否，將患者分為4組：第1組(無肌肉，無二次電切)，第2組(無肌肉，有二次電切)，第3組(有肌肉，無二次電切)和第4組(有肌肉，有二次電切)。結(jié)果顯示當TURBT術(shù)后標本中存在肌肉，二次電切并未改善術(shù)后復發(fā)率以及腫瘤進展發(fā)生率(P>0.05)?？梢?，逼尿肌存在一定程度上可以反應膀胱腫瘤切除是否完整，從而避免患者進行二次電切。

5 膀胱腫瘤整體切除的局限性

ERBT雖然在一定程度上克服傳統(tǒng)電切術(shù)的缺點，但本身也存在一些局限。沒有明確的標準顯示哪位患者適合ERBT，大約30%的患者由于腫瘤大小、位置等因素而不符合剜除條件[31]。

5.1 腫瘤大小

ERBT可取出的最大腫瘤是3 cm[32]。一些學者建議以分割的方式提取病變，將標本切割成2或4塊，但破壞腫瘤的完整性[33,34]。也一些學者建議使用網(wǎng)或袋來保持腫瘤完整性，同時避免提取過程中的腫瘤溢出[35]?？偟膩碚f，在不分割標本的情況下，Naselli等[36]經(jīng)尿道完整取出4～5 cm病灶，但未見>5 cm腫瘤組織完整取出的文獻報道?？梢姡螂啄[瘤過大的患者并不適合ERBT。Hayashida 等[21]采用ERBT聯(lián)合內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection,EMR)，利用EMR的息肉切除術(shù)套管切除從黏膜突出的腫瘤，使用整塊切除殘留病變，并與傳統(tǒng)電切術(shù)進行比較，2組復發(fā)率無差異(P=0.662)，剜除組術(shù)后病理均能確定浸潤程度，傳統(tǒng)組有19.4%的患者不能確定浸潤程度(P=0.016)?？梢?，對剜除后腫瘤標本進行適當?shù)姆指钏坪跏且环N可行的方法。

5.2 腫瘤數(shù)量

腫瘤數(shù)量并不是膀胱剜除的主要限制，Hurle等[37]將4個膀胱腫瘤作為進行ERBT的臨界值，然而，一項研究[38]將大于4個膀胱腫瘤的患者納入，與傳統(tǒng)電切術(shù)比較復發(fā)率差異無顯著性(30.43% vs. 37.04%，P>0.05)。可見，即使對于4個以上膀胱腫瘤的患者，雖然會花費更多的時間和精力，ERBT也應被視為可行的手術(shù)方法。

5.3 腫瘤位置

發(fā)生在膀胱前壁或穹頂部的腫瘤較難使用ERBT進行剜除，同時，腫瘤位于膀胱前壁和(或)后壁可能會導致腹膜損傷的風險[39]。盡管生長于膀胱穹頂?shù)哪[瘤在技術(shù)上存在一定難度，但當主刀醫(yī)生具有一定經(jīng)驗，并留出更多的時間進行切除時，ERBT仍然是可行的方法[10,21]。

綜上，對于腫瘤≤3 cm的NMIBC，無論腫瘤生長位置或數(shù)目，ERBT都可視為一種安全有效的手術(shù)方式。對于>3 cm的腫瘤，雖然ERBT依舊被證明可行，但如何將腫瘤整體取出仍然是困擾臨床醫(yī)生的主要問題。

6 小結(jié)

ERBT作為傳統(tǒng)電切術(shù)的替代，理論上具有保留腫瘤的完整性，有利于術(shù)后的病理評估，同時，避免腫瘤在膀胱腔內(nèi)破碎，有效預防膀胱腫瘤的種植轉(zhuǎn)移。隨著臨床經(jīng)驗以及輔助設(shè)備的進步，ERBT將不斷被完善，從而成為一種治療NMIBC有效、安全的治療手段。