創(chuàng)傷性顱腦損傷后進展性出血性損傷高危因素的研究進展

帥俊坤 綜述 吳金玉 陳 軍 審校

(徐州醫(yī)科大學附屬連云港醫(yī)院神經(jīng)外科, 連云港 222002)

創(chuàng)傷性顱腦損傷(traumatic brain injury，TBI)是世界范圍內造成45歲以下人群死亡和嚴重殘疾的主要原因[1]，全球每年大約有5000萬人發(fā)生TBI[2]，2017年在美國TBI造成約61 131人死亡[3]，成為威脅全球健康的重大醫(yī)學和公共衛(wèi)生問題，給社會及家庭帶來沉重負擔。進展性出血性損傷(progressive hemorrhagic injury，PHI)在TBI患者中發(fā)生率為21%～74%[4～7]，TBI合并 PHI的多項研究[6,8～10]證實，PHI患者具有更高的臨床惡化風險和更差的預后，使臨床不良結局的風險增加5倍[11]。因此，明確PHI發(fā)生的高危因素，早期識別PHI高?；颊?，預防PHI的發(fā)生或盡早進行干預，對降低TBI患者致死、致殘，改善預后有重要意義。本文對TBI后發(fā)生PHI的高危因素進行文獻總結，以期對PHI的高?；颊弑M早識別和處理。

1 PHI概述

1.1 歷史起源

目前，對TBI后繼發(fā)性顱內出血并沒有統(tǒng)一的術語進行描述。1891年Bollinger首次根據(jù)尸檢結果將其記錄為“繼發(fā)性顱內血腫”；1938年Doughty率先提出“遲發(fā)性顱內出血”的概念[12]；1993年Stein等[13]根據(jù)動態(tài)CT掃描結果描述“進展性腦損傷”，但定義并不明確；2002年Oertel等[12]將PHI描述為顱腦外傷后24 h內，復查CT證實顱內的出血性病灶有擴大；2004年Sanus等[14]將復查CT中出現(xiàn)新的出血病灶或者首次CT上出血性病灶擴大超過25%，診斷為PHI；2006年梁玉敏等[15]將PHI較全面的總結為“腦外傷一段時間后經(jīng)過再次CT掃描或者手術證實，顱內血腫較前擴大或出現(xiàn)新的出血灶”，并廣為大家接受。王洪生等[16]指出PHI嚴格意義上應該包括外傷性遲發(fā)性顱內血腫和外傷性進展性顱內血腫2個部分。本文關注TBI患者出血的進展,采用PHI進行闡述，包含原有顱內出血擴大和新發(fā)顱內出血2個方面。

1.2 PHI的定義和診斷標準

綜合文獻[11～16]將PHI定義為:頭顱在受到創(chuàng)傷打擊后的幾個小時到數(shù)天內，經(jīng)過再次CT掃描證實，與傷后首次CT掃描相比，出現(xiàn)新的出血性病灶或原有的出血性病灶明顯擴大(較傷后首次CT掃描增加25%或更多)。血腫體積=A×B×C/2, A、B、C為血腫3個徑線的最長徑。包括硬膜下血腫(subdural hematoma，SDH)、硬膜外血腫(epidural hematoma，EDH)、蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)、腦內出血(intracerebral hemorrhage，ICH)、腦室內出血(intraventricular hemorrhage，IVH)、腦實質內挫傷(intraparenchyma contusion，IPC)、挫傷出血進展(hemorrhagic progression of contusion，HPC)、多發(fā)性顱內血腫等，可單獨或合并出現(xiàn)。

2 PHI的高危因素

2.1 年齡

Folkerson等[17]報道279例TBI發(fā)生PHI的年齡(平均44歲)明顯大于未發(fā)生者(平均35歲)(P<0.001)，指出年齡是PHI患者疾病進展的獨立預測因子。Yuan等[18]報道TBI患者發(fā)生與未發(fā)生PHI的平均年齡分別為52、42歲(P=0.000)，年齡≥57歲和<57歲的患者PHI發(fā)生率依次為43.5%、21.9%(P=0.000)，年齡≥57歲是PHI患者的一個預測因子及預后因素。Oertel等[12]報道≥50歲和<50歲的患者PHI發(fā)生率分別是57%、40%(P=0.01)。關于TBI患者多大的年齡更易發(fā)生PHI雖尚無統(tǒng)一定論，但多數(shù)研究顯示年齡是PHI發(fā)生的危險因素，而且是PHI的一個重要預測因子及預后因素，可能與年齡增大血管硬度和脆性增加有關，且高血壓、糖尿病等容易影響血管結構病變的疾病在老年患者中也很常見，此外，高齡患者更易出現(xiàn)凝血功能障礙，促進PHI的發(fā)生。因此，對高齡TBI患者更要注意預防發(fā)生PHI或及早進行干預。

2.2 性別

關于性別是否是PHI發(fā)生的危險因素尚存爭議。Oertel等[12]報道PHI男女發(fā)生率分別為48%、18%(P=0.01)。Sanus等[14]報道PHI患者男女發(fā)生率分別為70%、30%，但發(fā)生PHI的男女比率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。Carnevale等[7]對726例創(chuàng)傷性腦挫傷分析顯示，男女發(fā)生PHI差異無統(tǒng)計學意義(P=0.44)，大多數(shù)研究者[4,17,18,35]的研究也得出了類似的結論。Adediran等[19]對2511例TBI進行回顧性分析，65歲以上的TBI患者，女性預后更好。支持性別和PHI發(fā)生有關的學者認為，女性雌激素和孕激素對神經(jīng)具有保護作用，但也有研究[20]指出，女性在受到創(chuàng)傷打擊時，焦慮、抑郁等不良情緒往往比男性更敏感，同樣不利于其預后?？傊?，PHI與性別和性激素之間的關系還有待進一步研究。

2.3 格拉斯哥昏迷評分(Glasgow Coma Scale，GCS)

初始GCS評分在一些研究[7,21～23]中被確定為PHI的預測指標。White等[21]報道低GCS評分TBI患者較GCS評分正?；蚪咏５腡BI患者發(fā)生PHI的風險增加3倍。Carnevale等[7]報道入院時GCS≤8分的患者比GCS> 8分的患者出血進展更快。Laleva等[22]指出中重度TBI患者PHI發(fā)生率相對較高，發(fā)生PHI的TBI患者有較高的死亡率，與未發(fā)生PHI的TBI患者死亡率差異有顯著性(P<0.001)。Mendelow等[23]的臨床試驗表明GCS評分13～15分的TBI患者預后良好，可安全觀察，病情惡化時才需開顱。然而，也有學者[4,12,24]報道初始GCS評分、隨后GCS評分與PHI預測之間沒有相關性，這可能與初始GCS評分由于受種種因素的影響不可靠，或由于鎮(zhèn)靜會干擾入院患者的神經(jīng)系統(tǒng)評估，因此，初始GCS評分用于預測PHI的臨床應用或許會受限制。我們認為不必過度糾結初始GCS評分是否是PHI的危險因素或預測指標，更應重視評估GCS評分的動態(tài)變化，尤其在受傷后4～6 h，作為有無出血進展觀察的重要指標，可能在臨床工作中更顯優(yōu)勢。

2.4 血壓與血糖

入院時較高的收縮壓與PHI有關[25]，但較多的研究[4,26]更傾向于認為高血壓病史和TBI后整體血壓水平與PHI關系密切，有高血壓病史和住院的整體血壓水平可能比單次血壓測量更為重要。Wan等[4]報道181例創(chuàng)傷性腦出血, PHI組與非PHI組高血壓患者構成比分別是23.5%、8%(P=0.007),入院時收縮壓>140 mm Hg的PHI組和非PHI組差異無顯著性(P=0.56)，有高血壓病史的患者出現(xiàn)出血進展的可能性高4.5倍，并指出高血壓病史是挫傷進展的獨立預測因子，可能的解釋是由于慢性原發(fā)性高血壓誘發(fā)血管重塑和內皮功能障礙，從而導致血腦屏障通透性增加，發(fā)生TBI后顱內壓升高而導致收縮壓升高，顱內的毛細血管也將承受更高的壓力，從而增加腦出血和水腫的可能性。此外，相繼有學者[18,27]報道入院時葡萄糖≥10 mmol/L是PHI發(fā)生及預后的危險因素，具體影響機制還有待進一步闡明。

2.5 血脂水平

Kim等[26]指出甘油三脂(triglyceride,TG)<150 mg/dl的患者易出現(xiàn)PHI，風險將增加4倍,其報道的TBI病例中，發(fā)生PHI與未發(fā)生PHI患者TG平均值分別為133.8、193.2 mg/dl(P=0.043)，原因可能是TG水平低，血管內皮細胞較脆弱，在發(fā)生TBI時容易破裂出血，其次，低TG水平可能有易出血傾向，因為富含TG的脂蛋白會伴隨Ⅶ因子凝血活性、纖溶酶原激活物抑制劑和血液黏度的升高。一項meta分析[28]報道TG水平與腦微出血呈負相關。Wan等[27]報道載脂蛋白E(apolipoprotein E，APOE)ε4和PHI有關，34例攜帶至少一個APOEε4等位基因，其中25例發(fā)生PHI，PHI組和非PHI組比較差異有顯著性(P=0.008)。APOE是大腦主要的載脂蛋白之一，微膠質細胞合成并分泌APOEε4，可能會損害血腦屏障的完整性并促進炎癥，包括補體和炎癥前細胞因子的增加損傷后分泌，導致血管通透性和炎癥，從而導致進展性顱內出血。

2.6 凝血功能障礙

TBI后異常凝血發(fā)生率為40%～80%，多項研究[4,8,25,29～32]表明凝血異常是PHI的重要危險因素和獨立預測因子。與PHI有關的凝血指標主要有凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)、部分凝血活酶時間(PTT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、血小板(PLT)計數(shù)、國際標準化比率(INR)等，但各凝血指標與PHI 的關系及風險預測價值尚存爭議。Stein等[13]指出PT、PTT增加和PLT計數(shù)減少是PHI的預測指標。Oretel等[12]報道只有初始PTT值延長與PHI相關(P<0.05)。Tong等[29]報道PHI組初始PT延長、D-二聚體升高和纖維蛋白原(Fg)降低，非PHI組未出現(xiàn)上述現(xiàn)象，但2組在APTT、TT或PLT方面差異無顯著性(P=0.8770，P=0.1756，P=0.1638)。Juratli等[30]報道PLT<100×109/L與PHI風險增加近6倍相關。此外，多數(shù)研究者[4，27，31]證實INR升高是PHI的獨立危險因素。Yuan等[31]meta分析顯示INR>1.2，PLT<100×109/L與PHI顯著相關(P<0.001)，未發(fā)現(xiàn)APTT、PT與PHI有關(P=0.24,P=0.45)。INR每增加一個單位，發(fā)生PHI的風險將增加7倍，INR>1.2的患者發(fā)生PHI的風險幾乎是INR≤1.2患者的3倍[4,32]。綜上，不同的凝血指標預測PHI并不統(tǒng)一，仍需大樣本進行驗證。近年來，有不同的研究者報道和凝血有關的物質對預測PHI的發(fā)生有利。Esnault等[8]研究表明入院時纖維蛋白單體(FM)水平對重度TBI患者發(fā)生PHI有相當準確的預測，F(xiàn)M≥131.7 μg/ml與PHI的發(fā)生獨立相關，臨床研究中發(fā)生與未發(fā)生PHI患者的FM平均值為151、120.5 μg/ml(P<0.0001)。

2.7 纖溶指標異常

纖溶指標異常是預測PHI發(fā)生的可靠指標，尤其是纖維蛋白降解產(chǎn)物D-二聚體增高的變化意義更大，可以作為PHI發(fā)生的預判指標[9,10,33]。Fair等[34]報道PHI患者在TBI發(fā)生后48 h內，D-二聚體在6 h達到峰值后逐漸下降，而在非PHI患者中始終保持較低水平，D-二聚體的升高并不是凝血酶過量產(chǎn)生的結果。Peng等[33]報道PHI組D-二聚體水平(5.34±1.35)mg/L明顯高于非PHI組(1.37±0.33)mg/L(P<0.001)，隨著昏迷程度的加重和PHI的惡化，D-二聚體水平不斷增加：輕、中、重度昏迷的PHI患者D-二聚體水平分別為(4.63±1.14)、(5.30±1.30)、(6.13±1.34)mg/L，表明D-二聚體參與PHI的發(fā)生和發(fā)展。鄭金意等[35]、王武盛等[36]報道D-二聚體值升高提示PHI發(fā)生風險增大。雖然大多數(shù)的研究指出早期D-二聚體升高對TBI患者的病情變化和進展密切相關，但關于推算D-二聚體濃度的最佳臨界值并無統(tǒng)一，多數(shù)認為D-二聚體≥5 mg/L作為預測指標具有良好的靈敏度和特異度，但仍需更加嚴謹?shù)拇笞诓±右则炞C。我們建議對于損傷初期凝血功能異常的患者，尤其是D-二聚體明顯較高的患者，在治療過程中更早的進行重復CT掃描，盡早發(fā)現(xiàn)PHI可能具有潛在的價值。

2.8 影像學因素

在探究PHI的危險/預測因素時，以往不少研究者[4，12，13，18，24，29，37～39]報道首次頭顱CT掃描時間、血腫類型、初始血量、中線移位、顱骨骨折等與PHI發(fā)生有關。Tong等[29]報道發(fā)生PHI和未發(fā)生PHI患者傷后首次CT掃描平均時間分別是(1.17 ±0.67)、(1.43 ±1.24)h(P<0.01)。Allison等[37]報道傷后首次CT掃描的時間PHI組(2.0±0.8)h，非PHI組(2.5±1.5)h(P<0.001)。上述研究均顯示從受傷到首次CT掃描時間越早，越容易在后續(xù)CT上發(fā)現(xiàn)出血的進展情況。Stein等[13]報道首次CT掃描顯示為SDH的患者, 較其他類型血腫更可能發(fā)生PHI。Oretel等[12]報道首次CT掃描顯示為ICH、EDH、SDH和SAH者PHI發(fā)生率分別為 51%、22%、11%和 17%。有研究[24,37，38]指出SDH的存在使PHI風險增加2～3倍，SAH的存在使風險增加2～6倍。Cepeda等[38]報道初次血腫體積>10 ml，PHI發(fā)生機率更大。Yuan等[18]報道中線移位≥5 cm的TBI患者發(fā)生PHI的可能性更大。Wan等[4]報道初始CT顯示有線性骨折的患者是PHI發(fā)生的獨立危險因素。此外，現(xiàn)階段越來越多的研究通過首次CT掃描的征象來預測出血，有研究[33，39]指出CTA掃描的滲漏征及斑點征高度提示血腫擴大的可能；平掃CT存在黑洞征和(或)分葉征、混雜征、漩渦征、島征的患者,預測血腫擴大具有較高的敏感性[40，41]?？傊?，CT平掃或CTA影像標志在預測自發(fā)性腦出血方面的作用被廣泛證實，有潛力提高對創(chuàng)傷性腦出血和PHI高風險患者的早期識別，在臨床上還有待加以驗證和重視,目前，許多顱腦損傷的處理指南[12，29]強烈建議在損傷后24 h內進行重復CT掃描。有研究者[42～44]主張對于臨床表現(xiàn)穩(wěn)定的輕度TBI患者，可將重復CT檢查延遲至48 h，對于中重度顱腦損傷、臨床癥狀不穩(wěn)定或首次CT掃描發(fā)現(xiàn)有可能有進展出血的患者仍推薦4～6 h或8 h內進行重復或連續(xù)的CT檢查，及早發(fā)現(xiàn)PHI。

2.9 其他

Kim等[26]報道吸煙是TBI患者易發(fā)生PHI的一個預測指標，使PHI的風險增加6倍，這可能與吸煙容易引起腦卒中的發(fā)生機制相似，即吸煙易引起血管動脈粥樣硬化，使血管的脆性增加，還可引起顱內動脈瘤的形成、生長和破裂，使TBI患者更容易出現(xiàn)PHI。Allison等[37]指出早期輸血患者發(fā)生進展性出血的風險降低，Vedantam等[25]指出嚴重TBI后較高的輸血閾值會增加發(fā)生嚴重PHI事件的風險,對于輸血閾值為10 g/dl的患者，發(fā)生PHI風險要高2.3倍。10 g/dl的輸血閾值會影響某些血液動力學結果，頻繁過量的輸血還可能導致微血管損傷增加，誘發(fā)PHI的發(fā)生。這也提示在臨床工作中要加強對輸血閾值的把控，維持較低的血紅蛋白輸注閾值而又不損害腦灌注，降低嚴重TBI后發(fā)生PHI和相關疾病的風險。Vedantam等[25]報道較高的初始顱內壓可增加PHI的風險，這些結果支持對重度TBI患者進行顱內壓監(jiān)測也有警示意義。

3 小結

了解PHI高危因素(年齡、性別、GCS評分、血壓與血糖、血脂水平、凝血功能障礙、纖溶指標異常、影像學表現(xiàn)、其他)，對高?；颊呒霸缱R別或盡早進行干預，制定個體化的預防及治療措施，降低PHI的發(fā)生，減少TBI患者的不良預后，提高其遠期生存率及生活質量具有重要的臨床和社會意義。