新型口服抗凝藥在老年患者中的應(yīng)用

俞夢(mèng)越

100037 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 阜外醫(yī)院心內(nèi)科

老年人是血栓栓塞性疾病的高發(fā)人群，且隨著年齡增長，其心房顫動(dòng)(房顫)、冠心病、卒中及靜脈血栓栓塞癥的發(fā)病率及病死率呈顯著增加趨勢(shì)，規(guī)范化的抗凝治療對(duì)降低血栓風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)防心腦血管事件及改善預(yù)后具有重要價(jià)值。然而，由于高齡患者的缺血風(fēng)險(xiǎn)增加，出血風(fēng)險(xiǎn)同樣增加，臨床治療決策時(shí)需同時(shí)平衡缺血與出血風(fēng)險(xiǎn)，最終實(shí)現(xiàn)臨床凈獲益。

近年來，新型口服抗凝藥(non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOAC)正逐漸取代傳統(tǒng)的華法林而成為抗凝治療的首選。隨著新藥不斷出現(xiàn)，NOAC也被賦予了新的定義，即非維生素K拮抗劑口服抗凝藥，也有學(xué)者將其稱之為直接口服抗凝藥。NOAC包括直接凝血酶抑制劑(達(dá)比加群)和Xa因子抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)。與華法林相比，NOAC僅針對(duì)凝血瀑布中的單靶點(diǎn)，抗凝效果確切，具有起效快、半衰期短、劑量反應(yīng)關(guān)系良好、藥物間相互作用少、無需檢測(cè)抗凝強(qiáng)度、有特異性拮抗藥物等優(yōu)點(diǎn)，大量的臨床試驗(yàn)已證實(shí)NOAC的抗栓療效不劣于華法林，且安全性更高。目前，NOAC已廣泛用于非瓣膜性心房顫動(dòng)(nonvalvular atrial fibrillation，NVAF)的血栓栓塞預(yù)防以及深靜脈血栓或肺栓塞的預(yù)防與治療，并獲得國內(nèi)外相關(guān)指南的一致推薦。由于凝血酶相關(guān)途徑的激活參與了血栓事件的形成，后續(xù)研究進(jìn)一步探討了NOAC在冠心病患者中的應(yīng)用價(jià)值，為優(yōu)化多靶點(diǎn)聯(lián)合抗栓治療提供了新思路。

1 NOAC在非瓣膜性房顫卒中預(yù)防中的應(yīng)用

目前，多個(gè)國家和學(xué)會(huì)都基于現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)而制定了房顫診療指南[1-3]。我國近年陸續(xù)發(fā)布、更新了《中國心房顫動(dòng)患者卒中預(yù)防規(guī)范2017》以及《心房顫動(dòng)：目前的認(rèn)識(shí)和治療的建議2018》，這對(duì)我國房顫患者的規(guī)范化治療以及卒中的預(yù)防具有重要的指導(dǎo)意義。

心原性腦卒中是房顫致死、致殘的主要原因，而高齡房顫患者發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著增加。因此，規(guī)范化抗凝治療對(duì)于預(yù)防房顫腦卒中的發(fā)生至關(guān)重要。RE-LY(達(dá)比加群)、ROCKET-AF(利伐沙班)、ARISTOTLE(阿哌沙班)及ENGAGE AF-TIMI 48(依度沙班)等一系列國際多中心的隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)， NVAF患者使用NOAC預(yù)防血栓栓塞的療效不劣于華法林，同時(shí)可減少出血風(fēng)險(xiǎn)，臨床凈獲益顯著。研究者納入這4項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析[4]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，標(biāo)準(zhǔn)劑量NOAC(達(dá)比加群150 mg 2次/d，利伐沙班20 mg 1次/d，阿哌沙班5 mg 2次/d，依度沙班60 mg 1次/d)與華法林相比可以顯著減少卒中、體循環(huán)血栓栓塞及顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。低劑量的NOAC(如達(dá)比加群110 mg 2次/d，依度沙班30mg 1次/d)預(yù)防卒中及體循環(huán)血栓栓塞的有效性與華法林相似，但出血性卒中及顱內(nèi)出血的發(fā)生率明顯減少?？梢?，標(biāo)準(zhǔn)劑量的NOAC比華法林更有效、更安全，而低劑量的NOAC與華法林的有效性一致，但也更安全。相比于非亞洲人群，NOAC減少亞洲人群血栓栓塞、大出血及顱內(nèi)出血的作用更加顯著，故認(rèn)為NOAC特別適用于亞洲房顫患者。鑒于其全面的臨床獲益，國內(nèi)外指南一致推薦，NVAF患者腦卒中預(yù)防的抗凝治療首選NOAC[1-3]。

高齡患者常伴有高血壓、糖尿病、肝腎功能不全等慢性病，具有更高的出血風(fēng)險(xiǎn)，但與年輕人相比，有效抗凝可帶來更大的獲益，因此需進(jìn)行血栓栓塞及出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，充分評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)獲益比，指南推薦CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分的男性和≥3分的女性房顫患者應(yīng)長期接受抗凝治療，CHA2DS2-VASc評(píng)分為1分的男性和為2分的女性患者也可接受抗凝治療。由于NOAC相較于華法林更能顯著降低高齡患者缺血性卒中及出血事件的風(fēng)險(xiǎn)，因此，指南推薦75歲以上的NVAF患者初始抗凝治療首選NOAC，建議使用達(dá)比加群110 mg 2次/d，利伐沙班15 mg 1次/d，阿哌沙班2.5 mg 2次/d，依度沙班30 mg 1次/d，同時(shí)根據(jù)腎功能情況調(diào)整藥物劑量，若肌酐清除率<30 ml/min，不建議使用達(dá)比加群，可慎用Xa因子抑制劑，若肌酐清除率<15 ml/min，無論是否透析，均不建議使用NOAC。對(duì)于肝功能不全的患者，Child-Pugh C級(jí)不建議使用NOAC，B級(jí)可慎用達(dá)比加群或阿哌沙班，A級(jí)則無需調(diào)整劑量。患者如果需要在華法林與NOAC之間更換，應(yīng)在保持抗凝作用的同時(shí)最大限度減少出血風(fēng)險(xiǎn)，若將華法林轉(zhuǎn)換為NOAC，可先停用華法林，在INR<2.0時(shí)立即換用NOAC，而若將NOAC換用至華法林，需短期聯(lián)合應(yīng)用兩種藥物，待INR>2.0后再停用NOAC，同時(shí)調(diào)整華法林劑量直至INR達(dá)標(biāo)。最后，應(yīng)避免單獨(dú)應(yīng)用抗血小板藥物預(yù)防房顫的血栓栓塞事件，同時(shí)避免NOAC用于中度以上二尖瓣狹窄及機(jī)械瓣置換術(shù)后的房顫患者。

2 NOAC在NVAF特殊人群的應(yīng)用

2.1 NVAF合并ACS或PCI術(shù)后應(yīng)用NOAC

目前，指南建議合并急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)或接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary syndrome，PCI)治療的NVAF患者應(yīng)在短期內(nèi)采用口服抗凝藥及雙聯(lián)抗血小板(dual antiplatelet therapy，DAPT)的三聯(lián)抗栓方案，根據(jù)患者的缺血及出血風(fēng)險(xiǎn)，可在1至6個(gè)月后過渡至雙聯(lián)抗栓治療(口服抗凝藥及單一抗血小板藥物)，并維持至1年，此后若無新的缺血事件發(fā)生，可長期單用口服抗凝治療[1-3]。

新進(jìn)發(fā)表的研究為NOAC用于NVAF患者PCI術(shù)后的抗栓治療提供了強(qiáng)有力的證據(jù)支持。在RE-DUAL研究中，患者隨機(jī)分配至達(dá)比加群110 mg 2次/d+P2Y12抑制劑組、達(dá)比加群150 mg 2次/d+P2Y12抑制劑組、或華法林+ DAPT組，結(jié)果顯示，3組心血管死亡、心肌梗死、腦卒中及非計(jì)劃血運(yùn)重建的發(fā)生率均無顯著差異，而兩種不同劑量的達(dá)比加群組較華法林組顯著減少了出血事件的發(fā)生。PIONEER AF-PCI研究將患者隨機(jī)分為利伐沙班15 mg 1次/d+氯吡格雷組、利伐沙班2.5 mg 2次/d+DAPT組、或華法林+DAPT組，隨訪發(fā)現(xiàn)，3組心血管死亡、心肌梗死或腦卒中的發(fā)生率無顯著差異，而兩個(gè)利伐沙班組較華法林組可顯著降低出血事件的發(fā)生率。近期公布的AUGUSTUS研究證實(shí)，阿哌沙班5 mg 2次/d+P2Y12抑制劑的雙聯(lián)抗栓方案與華法林+DAPT相比，患者缺血事件發(fā)生率無顯著差異，而出血風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。ENTRUST-AF PCI研究進(jìn)一步證實(shí)，相比于華法林+DAPT三聯(lián)抗栓方案，依度沙班60 mg 1次/d+P2Y12抑制劑不增加心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)，兩組出血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)亦無顯著性差異。一項(xiàng)納入這四項(xiàng)研究、總計(jì)10 234例患者的薈萃分析顯示，與以華法林為基礎(chǔ)的三聯(lián)抗栓治療相比，NOAC與P2Y12抑制劑聯(lián)用不增加主要缺血風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)可顯著減低出血風(fēng)險(xiǎn)，提示該方案具備良好的抗栓療效，且安全性更高。

基于上述結(jié)果，Angiolillo等建議NVAF患者合并ACS或PCI術(shù)后的抗凝治療應(yīng)采用NOAC+P2Y12抑制劑的雙聯(lián)抗栓治療，且老年患者從中的獲益尤為顯著。若患者合并高缺血和低出血風(fēng)險(xiǎn)，可短期應(yīng)用三聯(lián)療法，隨后改為NOAC+P2Y12抑制劑的雙聯(lián)抗栓方案，其中，抗凝治療應(yīng)貫穿始終，以預(yù)防缺血事件的發(fā)生。目前，NOAC與P2Y12抑制劑聯(lián)合抗栓的臨床依據(jù)仍在積累中，未來或有望寫入指南，進(jìn)而為患者帶來更多的臨床凈獲益。

2.2 NVAF患者缺血性卒中后應(yīng)用NOAC

NVAF患者發(fā)生短暫性腦缺血(transient ischemic attack，TIA)或缺血性卒中后應(yīng)進(jìn)行多學(xué)科評(píng)估，權(quán)衡缺血與出血風(fēng)險(xiǎn)，并在影像學(xué)檢查排除腦出血后，根據(jù)腦梗死面積大小和卒中的嚴(yán)重程度而決定何時(shí)啟動(dòng)抗凝治療。目前指南推薦“1-3-6-12” d抗凝原則[1-3]：若患者為TIA，可在第一天服用抗凝藥物；若患者為輕度缺血性腦卒中(NIHSS評(píng)分 <8分)，3 d后開始抗凝治療；若為中度卒中(NIHSS 8～16分)，6 d后啟用抗凝藥；若為重度卒中(NIHSS>16分)，則在12 d后開始?？鼓陂g需復(fù)查腦部影像學(xué)以排除缺血性腦卒中向出血轉(zhuǎn)化。

2.3 NVAF患者圍術(shù)期中斷NOAC治療

NVAF患者在圍術(shù)期可能需要暫時(shí)中斷抗凝治療，術(shù)前應(yīng)根據(jù)手術(shù)的出血風(fēng)險(xiǎn)及腎功能狀態(tài)決定NOAC的停用時(shí)間。對(duì)于淺表的手術(shù)，無須中斷NOAC治療。若腎功能正常且出血風(fēng)險(xiǎn)低(如內(nèi)鏡活檢、冠狀動(dòng)脈造影等)，術(shù)前至少1 d停藥，若出血風(fēng)險(xiǎn)高(如胸外科手術(shù)、腹部手術(shù)等)，術(shù)前至少2 d停藥。若腎功能減低，術(shù)前停藥時(shí)間亦相應(yīng)延長。若手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)低危，術(shù)后24 h后可重啟NOAC抗凝治療。若出血風(fēng)險(xiǎn)高危，可于術(shù)后48～72 h重啟抗凝治療。此外， NOAC起效迅速，量效關(guān)系明確，圍術(shù)期間無須常規(guī)予低分子肝素橋接治療。

3 NOAC在冠心病抗栓治療中的應(yīng)用

近年來，多靶點(diǎn)強(qiáng)化抗栓治療成為冠心病研究領(lǐng)域的新熱點(diǎn)，多項(xiàng)研究探討了冠心病患者聯(lián)合應(yīng)用抗血小板藥物及NOAC的有效性及安全性。其中，RE-DEEM研究證實(shí)ACS患者在DAPT基礎(chǔ)上加用達(dá)比加群不會(huì)減少心血管復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生率，且達(dá)比加群會(huì)呈劑量依賴性增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。APPRAISE-2研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用DAPT及阿哌沙班同樣不減低缺血風(fēng)險(xiǎn)，反而增加出血事件的發(fā)生。隨后的ATLAS ACS-2-TIMI 51研究證實(shí)，ACS患者在DAPT基礎(chǔ)上使用2.5 mg 2次/d或5 mg 2次/d的利伐沙班可顯著減少死亡、心肌梗死或腦卒中等復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生，同時(shí)不增加致死性出血的風(fēng)險(xiǎn)。近期重磅發(fā)表的COMPASS研究進(jìn)一步證實(shí)，對(duì)于穩(wěn)定性冠心病患者，相比于阿司匹林單藥治療，低劑量利伐沙班(2.5 mg 2次/d)聯(lián)合阿司匹林可顯著減低心血管死亡、卒中或心肌梗死的發(fā)生，聯(lián)合治療盡管會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，但兩組患者顱內(nèi)出血或致死性出血的發(fā)生率無顯著差異。不過，在亞組分析中，聯(lián)合抗栓治療的獲益隨年齡增加而呈逐漸遞減趨勢(shì)，對(duì)于75歲及以上患者，聯(lián)合用藥的抗栓療效與阿司匹林單藥治療相似，同時(shí)會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，致使其心腦血管凈獲益不再顯著。

目前，在NOAC中，僅有利伐沙班在冠心病治療中展現(xiàn)出了良好前景，但利伐沙班在老年冠心病患者抗栓治療中的應(yīng)用仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

4 NOAC在靜脈血栓栓塞癥預(yù)防及治療中的應(yīng)用

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)包括深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)及肺栓塞(pulmonary embolism，PE)，抗凝治療是預(yù)防和治療VTE的基石。一系列研究證實(shí)NOAC預(yù)防全髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE的療效及安全性均不劣于伊諾肝素。針對(duì)NOAC治療急性VTE療效的RE-COVER研究(達(dá)比加群)、EINSTEIN研究(利伐沙班)、AMPLIFY研究(阿哌沙班)及Hokusai-VTE研究(依度沙班)則證實(shí)，NOAC治療VTE的抗凝效果及出血風(fēng)險(xiǎn)較華法林相當(dāng)或優(yōu)于華法林。真實(shí)世界的注冊(cè)研究同樣表明，NOAC相較于華法林能夠有效治療急性DVT或PE，預(yù)防VTE復(fù)發(fā)，安全性良好?；诖耍?016年美國胸科醫(yī)師學(xué)院提出，對(duì)于不伴發(fā)腫瘤的VTE長期抗凝治療，建議優(yōu)先使用NOAC[5]。

5 NOAC相關(guān)出血的預(yù)防與管理

所有房顫患者行抗凝治療前應(yīng)采用HAS-BLED評(píng)分進(jìn)行出血危險(xiǎn)評(píng)估，并識(shí)別和糾正可逆的出血危險(xiǎn)因素。若出現(xiàn)NOAC相關(guān)出血，應(yīng)首先評(píng)估出血部位、嚴(yán)重程度、最后一次服藥時(shí)間等。出血程度可分為輕微出血(如皮膚小瘀斑)、中度出血(肉眼血尿、 自發(fā)大片瘀斑等)和嚴(yán)重出血(如顱內(nèi)出血、腹膜后出血以及導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的出血)[1-3]。輕微出血者可予支持治療，NOAC停藥12～24 h后凝血功能即可改善。中度出血者需立即查找出血原因，必要時(shí)可予補(bǔ)液、成分輸血等治療。發(fā)生嚴(yán)重大出血時(shí)應(yīng)給予特異性拮抗劑即刻逆轉(zhuǎn)NOAC的抗凝作用，其中，依達(dá)賽珠單抗(Idarucizumab)為靜脈注射的人源性單克隆抗體片段，在緊急情況下可快速、持續(xù)、安全地逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群抗凝效應(yīng)，且不增加血栓風(fēng)險(xiǎn)。Andexanet Alfa為改良重組的人Xa因子，但無催化凝血活性，能夠迅速而顯著逆轉(zhuǎn)Xa因子抑制劑的抗凝作用，達(dá)到止血目的。目前，這兩種拮抗劑已獲美國FDA批準(zhǔn)上市。若無特異性拮抗劑，可給予凝血酶原復(fù)合物糾正凝血異常。出血停止后，需針對(duì)出血的誘因進(jìn)行相應(yīng)治療，并仔細(xì)權(quán)衡血栓栓塞和再發(fā)出血的風(fēng)險(xiǎn)，從而決定是否恢復(fù)抗凝治療。但如果發(fā)生了危及生命的大出血，不宜再啟動(dòng)抗凝治療。

6 高齡患者抗栓治療需面臨的問題

血栓栓塞性疾病在我國老年人中的發(fā)病率不斷增加，而高齡患者的基礎(chǔ)疾病多、心血管危險(xiǎn)因素多、合并用藥多、依從性差、高出血和缺血風(fēng)險(xiǎn)并存，這無疑是對(duì)老年患者規(guī)范化抗凝治療的嚴(yán)峻考驗(yàn)。隨著新藥的問世，NOAC已然開啟了抗凝治療的新篇章，但其在老年患者的應(yīng)用仍面臨不少挑戰(zhàn)。第一，我國仍有很多高風(fēng)險(xiǎn)的房顫患者并未啟動(dòng)抗凝治療，其主要原因可能在于患者及醫(yī)生對(duì)血栓栓塞危害的認(rèn)識(shí)不足，以及對(duì)抗凝治療增加出血風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂。其實(shí)，只要正確掌握適應(yīng)證、動(dòng)態(tài)評(píng)估栓塞及出血風(fēng)險(xiǎn)、綜合管理、嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，房顫患者抗凝治療的獲益就會(huì)遠(yuǎn)超過其風(fēng)險(xiǎn)。第二，NOAC在房顫患者中的使用比例不高。華法林的藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)受遺傳、藥物、飲食、各種疾病狀態(tài)等諸多因素影響，且需頻繁監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)、反復(fù)調(diào)整劑量，而NOAC克服了華法林的缺點(diǎn)，使用簡便，抗栓療效確切，且更加安全，表1總結(jié)了4種NOAC的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及適應(yīng)證。然而，NOAC價(jià)格昂貴，而且需要長期甚至終身服用，不少患者無法負(fù)擔(dān)其高昂費(fèi)用，相對(duì)而言，華法林具有明顯的價(jià)格優(yōu)勢(shì)。如果醫(yī)患能夠共同管理、有效監(jiān)測(cè)，華法林仍然是一線好藥。第三，患者的用藥依從性。NOAC半衰期短，24 h內(nèi)即可代謝完全，而對(duì)于需要看護(hù)的老年患者，如果經(jīng)常忘記服藥或擅自減少用藥量反而會(huì)增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。因此，必須加強(qiáng)宣教，保證患者按時(shí)服藥，以免因藥效下降而發(fā)生血栓栓塞。第四，個(gè)體化用藥原則。高齡患者的臟器功能會(huì)逐漸衰退，而肝腎功能不全會(huì)導(dǎo)致藥物經(jīng)肝代謝能力下降、腎排泄能力減少，從而引起藥物過量或蓄積。因此，高齡患者建議予低劑量NOAC，同時(shí)根據(jù)肝腎功能調(diào)整藥物劑量[6]。此外，對(duì)于房顫特殊人群(如行PCI治療等)，臨床醫(yī)生需要充分評(píng)估缺血與出血風(fēng)險(xiǎn)，并考慮獲益風(fēng)險(xiǎn)比，從而為高齡患者提供最佳的治療方案。

7 小結(jié)

縱觀抗凝藥物的發(fā)展歷程，似乎一直在朝著“單靶點(diǎn)、直接、方便、有效、安全”的目標(biāo)前進(jìn)。自2008年達(dá)比加群正式上市、利伐沙班進(jìn)入臨床研究，抗凝治療也就此進(jìn)入了后華法林時(shí)代。隨著臨床研究的積累，NOAC的適應(yīng)證在不斷拓展，臨床前景十分可觀：NOAC完全可以取代華法林用于絕大部分NVAF患者血栓栓塞的預(yù)防，高齡患者更推薦首選NOAC；NOAC治療VTE安全有效，如利伐沙班可以直接取代低分子肝素和華法林用于急性VTE的初始治療以及之后的維持治療；NOAC+P2Y12抑制劑雙聯(lián)治療已成為NVAF患者合并ACS或PCI術(shù)后抗栓方案的新潮流；低劑量利伐沙班聯(lián)合阿司匹林已被美國FDA批準(zhǔn)用于動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的二級(jí)預(yù)防。從長遠(yuǎn)看，我國合并血栓栓塞性疾病的老年患者會(huì)不斷增加，而NOAC在高齡患者中的規(guī)范化使用仍需進(jìn)一步實(shí)踐和推廣。以NOAC為代表的抗凝時(shí)代已經(jīng)來臨，它體現(xiàn)著當(dāng)下的熱點(diǎn)，但遠(yuǎn)不是終點(diǎn)，我們相信，未來會(huì)有更安全有效的藥物以及更優(yōu)化的治療策略，以期為患者帶來更大獲益。

注：利伐沙班需與食物同服；H2B：H2受體拮抗劑；PPI：質(zhì)子泵抑制劑；NVAF：非瓣膜性房顫；VTE：靜脈血栓栓塞癥；ACS：急性冠狀動(dòng)脈綜合征；SCAD：穩(wěn)定性冠心??；PAD：外周動(dòng)脈疾病

利益沖突：無