支架內(nèi)再狹窄的病理變化和中醫(yī)藥治療的對策

楊雨，李斌，方豫東

(1．上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200080；2．浙江省臺州市第一人民醫(yī)院，浙江 臺州 318020)

在臨床上，支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis,ISR)是指支架植入后再次出現(xiàn)臨床癥狀并再次發(fā)生靶器官缺血，在血管造影上的定義為支架置入段的管腔丟失[1]。在臨床上，下肢缺血的癥狀復(fù)發(fā)，如間歇性跛行、靜息痛、夜間痛等，在影像學(xué)上，支架置入術(shù)后血管管腔丟失>50%可診斷為支架內(nèi)再狹窄。但只要患者在支架植入術(shù)后癥狀復(fù)發(fā)或加重，都應(yīng)懷疑出現(xiàn)ISR。不同的患者出現(xiàn)ISR的時間不同，一般數(shù)月至數(shù)年不等，可分為3種類型[2]，Ⅰ型為支架內(nèi)或支架邊緣<5cm的局限再狹窄病變；Ⅱ型為支架內(nèi)或支架邊緣>5cm的局限再狹窄病變；Ⅲ型為支架全長的阻塞[3]。

由于研究條件的限制，目前還難以制造完全模擬動脈硬化的模型，動物實驗中支架內(nèi)再狹窄的研究對象只能是正常的動脈，動脈壁病變與否以及病程的差異對研究支架內(nèi)再狹窄不可避免地產(chǎn)生了影響。不同的動脈、不同的病程、物種的差異及不同類型支架等均可能對研究結(jié)果產(chǎn)生影響。平滑肌細胞變化在動脈硬化的進展中起到重要作用；目前支架表面改性涉及抗腫瘤、免疫抑制、抗炎、內(nèi)皮化及抗凝等，其主要機制是抑制平滑肌細胞的增殖，研究者認為ISR的主要原因亦是平滑肌細胞的增殖和遷移。

1 支架對正常動脈壁的影響

裸支架植入比格犬的頸動脈2月[4]，內(nèi)膜可見大量新生內(nèi)膜。新生內(nèi)膜由細胞成分和細胞外基質(zhì)共同構(gòu)成，其中主要為細胞外基質(zhì)。新生內(nèi)膜細胞成分的主要為平滑肌細胞。植入3個月后[4]，動脈血管壁的主要病理變化是平滑肌細胞和細胞外基質(zhì)。其中平滑肌細胞的排列較為不規(guī)則，通過斷裂的內(nèi)彈力膜與中層的平滑肌細胞連接。

在豬的動物實驗中[5]，支架植入30 d后，動脈中層的平滑肌細胞以長菱形平滑肌細胞為主，而對照組主要為紡錘形平滑肌細胞。長菱形平滑肌細胞胞內(nèi)粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴張，并有大量游離核糖體和高爾基體，與分泌功能旺盛相關(guān)。8周后[6]其新生內(nèi)膜存有單層內(nèi)皮細胞和單核-巨噬細胞浸潤。單層內(nèi)皮細胞可能為血管壁原存在，尚還不能確定是否為支架置入刺激增生形成。但可以肯定的是，冠狀動脈的中膜平滑肌細胞的活化是ISR發(fā)生的重要一環(huán)[7]。

2 支架對硬化動脈SMC的影響

2.1 人體取出的標本

人體取出標本的研究最適合研究支架內(nèi)再狹窄，但標本的來源困難，對ISR的研究多基于冠狀動脈標本只能來源于尸檢，少數(shù)來源于手術(shù)中取出的標本，其他部位如下肢動脈，標本基本來源于截肢的患者。

支架植入3個月后，再狹窄與新生內(nèi)膜的血管形成有關(guān)[8]，并伴隨著巨噬細胞浸潤。支架置入后最重要的血管應(yīng)答主要集中于血栓形成、炎癥、平滑肌細胞增殖、遷移及細胞外基質(zhì)沉積。8個月后新生內(nèi)膜中局部纖維和紅細胞的出現(xiàn)表明潛在的斑塊內(nèi)出血或血栓形成。但是在支架植入后的數(shù)月內(nèi)，大量巨噬細胞是否從管腔側(cè)存在新的浸潤仍然是未知的。18個月后，細胞數(shù)目增多和蛋白多糖、透明質(zhì)酸和Ш型膠原蛋白豐富(多能聚糖)[9]。之后I類膠原蛋白的染色的增多伴隨細胞數(shù)量和細胞外基質(zhì)的減少。有支架內(nèi)再狹窄的新生內(nèi)膜炎癥細胞數(shù)量是無支架再狹窄的3倍。在愈合的晚期階段，平滑肌細胞沿管腔呈圓形整齊排列產(chǎn)生細胞外基質(zhì)。支架區(qū)域內(nèi)新生動脈硬化的初期變化是含脂質(zhì)的泡沫巨噬細胞在支架附近區(qū)域的堆積[10]。

支架的金屬絲嵌入壞死核心及炎性細胞浸潤被認為是支架內(nèi)再狹窄的病理預(yù)測因子[9,11]。支架對層流血流的局部破壞誘導(dǎo)剪切應(yīng)力的改變，刺激內(nèi)皮細胞表達細胞間黏附分子1和血管細胞黏附蛋白1，導(dǎo)致循環(huán)單核細胞向新內(nèi)膜的遷移，被激活成巨噬細胞，負載脂質(zhì)，形成泡沫細胞。這可能與支架作為異物的持續(xù)性炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)巨噬細胞和巨細胞浸潤有關(guān)。支架置入數(shù)月后，巨噬細胞可轉(zhuǎn)為泡沫巨噬細胞，導(dǎo)致粥樣硬化的形成[12]。中膜平滑肌細胞周圍的細胞外基質(zhì)在基質(zhì)金屬蛋白酶的作用下迅速降解，這為平滑肌細胞突破基底膜遷移至內(nèi)膜并增值提供了條件[13]。8年的標本研究發(fā)現(xiàn)，在新生內(nèi)膜中，平滑肌細胞呈紡錘型并沿內(nèi)膜表面排列，細胞內(nèi)空間仍然含有相對豐富的糖蛋白成分[14]。

2.2 旋切術(shù)獲得的支架內(nèi)組織

支架植入8個月后，組織學(xué)分析示大量巨噬細胞和T細胞浸潤提示炎癥反應(yīng)，并伴隨平滑肌細胞生長及含局灶纖維蛋白和有限紅細胞的膠原沉積。雖然脂質(zhì)池和壞死核心并沒有顯示，但是可見大量巨噬細胞。

如果考慮支架內(nèi)再狹窄是有由血栓引導(dǎo)而發(fā)生的話，一個可能的解釋是下層斑塊斷裂，另一個是支架內(nèi)新生動脈粥樣硬化。然而目前并不清楚在支架置入后數(shù)月內(nèi)支架內(nèi)新生動脈粥樣硬化是否是由大量巨噬細胞從管腔側(cè)新發(fā)浸潤。載脂的新生內(nèi)膜不一定反應(yīng)了壞死核心的聚集，也可能是由伴隨了大量巨噬細胞的炎癥反應(yīng)所造成。

3 支架內(nèi)再狹窄的中醫(yī)藥治療

在支架內(nèi)再狹窄(ISR)中，平滑肌細胞的遷移和巨噬細胞的沉積發(fā)揮了主要作用，這兩種細胞在動脈粥樣硬化的形成過程中也扮演著重要的角色。除了原發(fā)動脈粥樣硬化的進展，新生動脈粥樣硬化在一定程度上也導(dǎo)致了ISR，因此中醫(yī)藥對動脈粥樣硬化的治療也可應(yīng)用于ISR。臨床上針對動脈粥樣硬化的中醫(yī)藥治法根據(jù)病人辨證的不同而不同。

3.1 單味中藥

中藥成分復(fù)雜，即使單味中藥也表現(xiàn)出多種多樣的作用靶點：調(diào)節(jié)血脂、保護內(nèi)皮細胞功能、抑制炎癥反應(yīng)等，在治療支架內(nèi)再狹窄中可以根據(jù)患者的不同病癥加以選擇應(yīng)用。

丹參酮是丹參的有效成分之一，與他汀類藥物相比降總膽固醇、降C-反應(yīng)蛋白(CRP)的效果更佳，并使頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)變薄[15-16]。土鱉蟲凍干粉[17]通過調(diào)節(jié)肝臟中SR-BI基因的表達來調(diào)節(jié)血清中高密度脂蛋白的水平，通過調(diào)節(jié)血脂干預(yù)動脈粥樣硬化的進程。水蛭[18]對動脈粥樣硬化患者血脂的調(diào)節(jié)作用是通過調(diào)節(jié)ACAT-2、Fas 及 HMGCR 的表達來進行的。銀杏葉片[19]除了可以有效降低動脈粥樣硬化患者的TG、TC等血脂指標、頸動脈內(nèi)-中膜厚度和斑塊面積外，還能升高單核細胞趨化蛋白和可溶性細胞間黏附分子-1，降低內(nèi)皮素水平?？嗟幼⑸湟篬20]通過降低血栓素A2和內(nèi)皮素及升高前列環(huán)素以保護內(nèi)皮細胞的分泌功能從而起到治療動脈粥樣硬化的作用。葛根素[21]也可以降低丙二醛和血管內(nèi)皮素水平以起到保護內(nèi)皮細胞的作用。丹益蓮[22]一方面減少巨噬細胞來源的泡沫細胞形成，一方面減少VCAM-1、MMP-1、TNF-α等細胞因子的表達，從而在多個方面治療動脈粥樣硬化。葛根素不僅可以升高血清超氧化物歧化酶和一氧化氮水平[21]，而且能阻斷TLR4/NFkB通路和下調(diào)CD36表達，抑制ox-LDL誘導(dǎo)的脂質(zhì)沉積及泡沫細胞形成和ox-LDL誘導(dǎo)的巨噬細胞凋亡[23]。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用黃芪[24]可明顯降低血漿同型半胱氨酸，升高超氧化物歧化酶的水平，從而改善動脈粥樣硬化臨床癥狀。葛根素[21]能通過降低全血高切、低切黏度，血漿黏度及紅細胞聚集等途徑抑制動脈粥樣硬化的進展。中藥丹參煎劑[25]在改善血液流變學(xué)的方面也優(yōu)效于單純使用硝酸甘油、阿司匹林、β 受體阻滯劑等藥物。水蛭[18]通過調(diào)控VSMCs的增殖和凋亡對動脈粥樣硬化的進程進行干預(yù)。其可能的通路包括降低TGF-β1的表達；降低PCNA的表達；上調(diào)Caspase-3的表達和降低p38/MAPK信號通路蛋白MKK3、P38及C-myc蛋白的表達。

3.2 中藥復(fù)方

化斑通絡(luò)方和散結(jié)通脈方均以通絡(luò)散結(jié)的中藥組成復(fù)方，與阿托伐他汀鈣片或阿司匹林聯(lián)合阿托伐他汀鈣片比較，其在臨床應(yīng)用上對動脈粥樣硬化有治療作用并改善臨床癥狀[26-27]。補益活血類藥物復(fù)方[28-29]也用于治療下肢動脈粥樣硬化。益氣活血化痰方[28]能降低 LDL-C，D-Di，搏波速度(baPWV)，改善粥樣硬化動脈的彈性。當歸四逆湯合補陽還五湯加減內(nèi)服、外洗[29]可有效改善動脈硬化程度和狹窄程度，提高ABI。黃連解毒湯通過阻斷TLR4的高表達[30]，進而阻斷TLR3胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的MyD88非依賴和依賴兩條途徑，抑制TNF-α、IFN-β過度分泌，具有TLR4拮抗劑樣作用；也可直接作用于接頭蛋白TRMA和TRIF，抑制IFN-β過度分泌。黃連解毒湯可能通過阻斷TLR下游途徑可延緩動脈粥樣硬化的進程。補陽還五湯和血府逐瘀湯[31]治療動脈粥樣硬化的機制可能與其抑制TLR4/NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及下游LOX-1、TNF-α、VCAM-1及ICAM-1等炎癥因子有關(guān)；而血管軟化丸[32]不僅可以抑制TLR9的表達，阻止下游NF-κB和IRF7信號途徑的激活，而且可以同時改變巨噬細胞的極化狀態(tài)的平衡，使其傾向于M2型，這使得ApoE-/-小鼠斑塊減小，易損性降低。

3.3 中成藥

活血化瘀利水中藥復(fù)方[33]通過作用于血栓素B2(TXB 2)、6-酮-前列腺素F1ɑ(6-K-PGF1ɑ)、頸動脈斑塊數(shù)量及積分、血脂變化等達到治療目的。其機制可能通過調(diào)節(jié)TXB2和6-K-PGF1ɑ從而降脂減慢動脈粥樣硬化的進程。雙黃連注射液可通過調(diào)控TLR4/MyD88/NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑下調(diào)血脂水平并減輕炎癥反應(yīng)以減緩動脈粥樣硬化進程[34]。脂欣康膠囊通過活化PPARγ，調(diào)節(jié)CD36、ABCA1的表達和相關(guān)炎癥因子TNF-α和IL-1β等的釋放，進而得以抑制平滑肌源性泡沫細胞的形成，除此之外還能抑制VSMC增殖，共同達到延緩動脈粥樣硬化進程，穩(wěn)定易損斑塊的作用[35]。

4 小結(jié)

支架再狹窄的病因并不十分明確，目前認為與新生動脈粥樣硬化、新生內(nèi)膜形成、支架的持續(xù)性炎癥刺激、支架內(nèi)血栓形成等方面有關(guān)。而關(guān)于血管壁的病理變化主要涉及內(nèi)膜和中膜的病理改變，中膜平滑肌細胞的細胞外基質(zhì)在基質(zhì)金屬蛋白酶的作用下降解，平滑肌細胞得以遷移至內(nèi)膜并增值，使得內(nèi)膜出現(xiàn)平滑肌伴大量細胞外基質(zhì)沉積，導(dǎo)致內(nèi)膜增生。

在支架內(nèi)再狹窄的研究中，目前的動物實驗基本上基于正常的血管，難以模擬人體內(nèi)血管狀態(tài)，因此在支架置入前兩者血管狀態(tài)差異較大，導(dǎo)致實驗結(jié)果與人體支架內(nèi)再狹窄時的血管病理變化相比略有失真。另外，由于造模困難、實驗所需經(jīng)費高、技術(shù)限制等原因，相關(guān)研究有待進一步深入。

在治療方面，隨著中醫(yī)藥對動脈粥樣硬化的研究深入，在臨床研究上成果明顯。動脈粥樣硬化與ISR的緊密相關(guān)，因此中醫(yī)藥對ISR的療效值得期待和研究。目前中醫(yī)藥對ISR的研究成果較少，樣本量不大，因此難以較為全面地掌握研究進展。單味中藥的研究不斷深化完善，其作用機制常涉及多個靶點。中藥復(fù)方成分復(fù)雜，機制不明，以現(xiàn)代科學(xué)理論方法為指導(dǎo)，對有效方藥的機制進行多層次探索也是值得研究的方向。