原發(fā)性干燥綜合征合并視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病22例臨床特點(diǎn)分析

朱政言，汪晴，張鈺琦，孫金磊，劉升云

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，河南 鄭州 450000)

原發(fā)性干燥綜合征(primary Sj?gren syndrome，PSS)是一種以淋巴細(xì)胞增殖和進(jìn)行性外分泌腺損傷為特征的慢性、系統(tǒng)性自身免疫病，臨床上除有涎腺、淚腺功能受損外，可出現(xiàn)多器官多系統(tǒng)受累[1]。PSS神經(jīng)系統(tǒng)受累臨床表現(xiàn)多樣，外周神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)均可受累，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累更少見，常表現(xiàn)為腦白質(zhì)病變、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病或橫貫性脊髓炎。視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)是一類免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病變，發(fā)病特點(diǎn)為高復(fù)發(fā)、高致殘，90%以上患者可表現(xiàn)為多時(shí)相復(fù)發(fā)型病程，其中60%的患者在1 a內(nèi)復(fù)發(fā)，多次復(fù)發(fā)可遺留嚴(yán)重視力障礙和/或肢體功能障礙[2]。研究證明PSS合并NMOSD患者病情更嚴(yán)重，預(yù)后更差[3]。然而目前關(guān)于PSS合并NMOSD的報(bào)道較少。本文通過(guò)回顧性分析22例PSS合并NMOSD患者的臨床特點(diǎn)，以提高臨床對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，及時(shí)采取干預(yù)措施，改善患者預(yù)后。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象選取2013年6月至2019年8月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院診治，符合2002年干燥綜合征國(guó)際分類標(biāo)準(zhǔn)[4]和2015年國(guó)際視神經(jīng)脊髓炎診斷小組關(guān)于NMOSD的最新診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]的PSS合并NMOSD患者共22例。

1.2 研究方法收集所有患者臨床資料，包括一般情況(性別、年齡、病程、首發(fā)癥狀、復(fù)發(fā)次數(shù))，影像學(xué)表現(xiàn)(視神經(jīng)、脊髓及腦部病變)，實(shí)驗(yàn)室檢查(腦脊液、自身抗體)，治療及隨訪1 a后復(fù)發(fā)情況。

2 結(jié)果

2.1 一般情況22例患者中男3例，女19例，男女比例為1∶6.33；年齡21～64歲，平均(44.50±11.57)歲；病程10 d～96個(gè)月，中位病程27.5個(gè)月。20例患者以神經(jīng)系統(tǒng)為首發(fā)表現(xiàn)，其中視神經(jīng)受累5例，脊髓病變12例，腦部病變3例。另外2例分別在PSS確診1 a和3 a后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。1例以感冒為誘發(fā)因素，其他患者發(fā)病前無(wú)明顯誘因。截至入院時(shí)22例患者中首次發(fā)病10例，復(fù)發(fā)1次4例，復(fù)發(fā)2次及其以上8例。

2.2 影像學(xué)表現(xiàn)

2.2.1視神經(jīng)改變 視神經(jīng)受累10例，臨床表現(xiàn)為視力下降、視物模糊7例，單眼失明2例，雙眼眼震1例，視野缺損1例，視覺誘發(fā)電位異常6例，磁共振成像視神經(jīng)異常信號(hào)1例。

2.2.2脊髓及腦部病變 19例患者有脊髓受累表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為肢體麻木、無(wú)力、肢體感覺敏感、尿便障礙等。22例行脊髓磁共振成像檢查：頸髓受累6例，胸髓受累5例，頸髓和胸髓均受累8例，無(wú)腰髓受累者。腦部病變主要累及腦室旁、基底核區(qū)和內(nèi)囊后肢，臨床表現(xiàn)為頭暈、頭痛。延髓受累患者臨床可表現(xiàn)為惡心、嘔吐、呃逆等。20例行頭顱磁共振檢查，腦部病變10例，延髓病變2例，腦及延髓病變4例。

2.3 腦脊液檢查腦脊液壓力為126(70～170)mmH2O(1 mmH2O=9.806 Pa)，2例偏低，無(wú)腦脊液壓力升高者。腦脊液蛋白水平為0.72(0.15～4.76)g·L-1，其中5例增高。腦脊液寡克隆區(qū)帶均為陰性(15/15，100%)，5例檢測(cè)髓鞘堿性蛋白，其中1例(20%)增高。

2.4 自身抗體檢查

2.4.1免疫常規(guī) ANA陽(yáng)性(滴度≥1∶320)16例；抗SSA抗體陽(yáng)性22例，其中抗SSA/Ro-60抗體陽(yáng)性19例，抗SSA/Ro-52抗體陽(yáng)性21例；抗SSB抗體陽(yáng)性4例。

2.4.2水通道蛋白4(AQP4)抗體 20例患者行血清學(xué)水通道蛋白4(aquaporin 4，AQP4)檢查，其中17例陽(yáng)性，3例陰性。9例行腦脊液AQP4抗體檢測(cè)，其中7例為陽(yáng)性，2例陰性。

2.5 治療及隨訪22例患者均接受糖皮質(zhì)激素(潑尼松、甲強(qiáng)龍)治療。15例患者接受免疫抑制劑治療，其中硫唑嘌呤8例，嗎替麥考酚酯6例，環(huán)磷酰胺1例。20例患者中11例在1 a隨訪期復(fù)發(fā)，其中8例為血清AQP4抗體陽(yáng)性，1例死亡，8例未復(fù)發(fā)。

3 討論

PSS是一種常見的自身免疫性疾病，在我國(guó)人群中患病率為0.33%～0.77%，中老年及女性多見，男女比例為1∶9～1∶20，發(fā)病年齡多在40～50歲[6]。臨床上除涎腺、唾液腺受累外，還可有血液、呼吸、神經(jīng)等多系統(tǒng)受累表現(xiàn)，20%～25%的PSS患者可合并神經(jīng)系統(tǒng)受累[7]。PSS神經(jīng)系統(tǒng)損害常常先于腺體受累，作為首發(fā)癥狀甚至是唯一的臨床癥狀出現(xiàn)。NMOSD作為干燥綜合征合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的表現(xiàn)形式之一，自20世紀(jì)80年代起就有脊髓炎和視神經(jīng)炎作為干燥綜合征中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的病例報(bào)道。隨著AQP4的發(fā)現(xiàn)，AQP4陽(yáng)性的視神經(jīng)脊髓炎和橫貫性脊髓炎在PSS患者中也陸續(xù)被報(bào)道。Qiao等[8]回顧性分析了616例PSS患者，其中43例(6.98%)符合NMOSD診斷，31例(72.1%)以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)。本組PSS合并NMOSD占同期 PSS住院人數(shù)的1%(22/2 264)，90.9%的患者以CNS受累為首發(fā)表現(xiàn)。此外，本研究中女性患者占比較高(86.4%)，這可能與NMOSD和PSS均具有女性發(fā)病率高于男性的特點(diǎn)有關(guān)。

NMOSD有6組核心臨床癥狀，其中視神經(jīng)炎、急性脊髓炎和極后區(qū)綜合征的臨床及影像表現(xiàn)最具特征性。極后區(qū)綜合征指部分NMOSD在疾病的某一階段或是首次發(fā)作中突出表現(xiàn)為頑固性呃逆、惡心、嘔吐等及影像對(duì)應(yīng)的延髓最后區(qū)受累癥狀、體征。此外，還有大腦、間腦、腦干受累伴或不伴有相關(guān)臨床表現(xiàn)，頭顱磁共振檢查有助于診斷。研究發(fā)現(xiàn)，NMOSD患者中相對(duì)于高加索人(23%)和非裔美國(guó)人/歐洲人(38%)，亞洲人種(42%)腦/腦干受累發(fā)生率更高[9]。另有研究對(duì)比30例血清學(xué)AQP4抗體陽(yáng)性NMO患者和25例AQP4抗體陰性NMO患者，發(fā)現(xiàn)AQP4抗體陰性患者腦部病變發(fā)生率高于AQP4抗體陽(yáng)性患者(76%比46.7%)[10]。本研究中20例患者接受頭顱磁共振檢查，16例(80%)影像學(xué)表現(xiàn)異常，其中6例延髓受累且有相關(guān)臨床表現(xiàn)，且3例(50%)為疾病首發(fā)表現(xiàn)。血清AQP4抗體陰性患者腦部病變發(fā)生率(100%，3/3)高于血清AQP4抗體陽(yáng)性患者(76.5%，13/17)，與上述研究結(jié)論一致。

PSS和NMOSD確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。Wingerchuk等[11]認(rèn)為系統(tǒng)性自身免疫病可能通過(guò)產(chǎn)生自身抗體或其他炎癥機(jī)制破壞血腦屏障的完整性，從而促進(jìn)血液中的AQP4抗體進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)或引起血管損傷等免疫病理機(jī)制。PSS患者血清中可檢測(cè)到多種自身抗體，一項(xiàng)大規(guī)模西班牙研究發(fā)現(xiàn)PSS患者血清ANA陽(yáng)性率可達(dá)85%，抗SSA抗體和抗SSB抗體陽(yáng)性率則分別為52%和34%，同時(shí)48%的患者類風(fēng)濕因子為陽(yáng)性[12]。喬琳等[13]報(bào)道在PSS患者并發(fā)NMOSD的11例患者中，ANA陽(yáng)性10例(91%)，抗SSA抗體陽(yáng)性11例(100%)，抗SSB抗體陽(yáng)性5例(42%)。本組22例患者中ANA陽(yáng)性率為72.7%，抗SSA/Ro-60抗體陽(yáng)性19例(86.4%)，抗SSA/Ro-52抗體陽(yáng)性21例(95.5%)，抗SSB抗體陽(yáng)性率為18.2%，以上結(jié)果似乎提示抗SSA抗體陽(yáng)性的PSS患者并發(fā)NMOSD的可能性增加。事實(shí)上，抗SSA抗體尤其是Ro-52抗體被認(rèn)為與更嚴(yán)重的PSS疾病相關(guān)[14]。

此外，AQP被認(rèn)為可能是PSS和NMOSD的重要連接點(diǎn)。AQP是細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)，它在細(xì)胞膜上組成孔道，控制水在細(xì)胞的進(jìn)出，對(duì)維持水分的平衡起著重要的作用。目前已知哺乳動(dòng)物體內(nèi)的AQP有13種(AQP0～AQP12)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的表達(dá)以AQP4為主，主要存在于視神經(jīng)、脊髓組織星型膠質(zhì)細(xì)胞足突及腦室旁室管膜細(xì)胞上。近年來(lái)抗AQP4抗體的發(fā)現(xiàn)對(duì)NMOSD的診斷及與其他疾病的鑒別診斷具有重要的價(jià)值。人的淚腺和唾液腺組織中主要存在的AQP亞型為AQP5，AQP5在唾液腺的異常分布可能導(dǎo)致液體分泌不足，進(jìn)而引起口干癥狀[15]。Yoshimura等[16]發(fā)現(xiàn)在PSS-NMOSD患者唇腺組織中AQP5異位表達(dá)程度高于PSS患者。因此，有研究提出AQP4和AQP5的表位擴(kuò)散假說(shuō)來(lái)解釋兩病并發(fā)的原因：AQP4與NMOSD發(fā)病密切相關(guān)，AQP5在人的淚腺和唾液腺組織中表達(dá)，AQP4與AQP5有50%的共同序列，因此免疫系統(tǒng)可能攻擊這個(gè)共同序列，造成PSS和NMOSD并存。雖然表位擴(kuò)散機(jī)制是否成立尚無(wú)定論，但PSS合并NMOSD患者AQP4陽(yáng)性率更高(86.3%)，疾病更嚴(yán)重，預(yù)后更差，同時(shí)AQP4抗體陽(yáng)性可能提示兩病并發(fā)可能性增加[8]。本組血清和腦脊液AQP4陽(yáng)性率均較高，分別為85%(17/20)和77.8%(7/9)。

PSS合并NMOSD治療尚無(wú)特定指南可循，目前很大程度依靠臨床經(jīng)驗(yàn)和專家共識(shí)。治療以糖皮質(zhì)激素治療為主，嚴(yán)重時(shí)可采用激素沖擊治療，同時(shí)聯(lián)合免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等。對(duì)激素反應(yīng)不佳可考慮行血漿置換和利妥昔單抗治療。對(duì)免疫抑制劑治療不敏感也可應(yīng)用利妥昔單抗治療，與硫唑嘌呤相比，前者在預(yù)防疾病復(fù)發(fā)和改善癥狀方面效果更顯著[17]。對(duì)利妥昔單抗反應(yīng)不佳者可考慮IL-6受體拮抗劑托珠單抗治療。對(duì)激素、環(huán)磷酰胺、血漿置換療效均欠佳時(shí)托珠單抗也可能有效[18]。本研究17例患者住院期間接受糖皮質(zhì)激素沖擊治療，15例應(yīng)用免疫抑制劑治療，其中硫唑嘌呤8例，嗎替麥考酚酯6例，環(huán)磷酰胺1例。20例患者在1 a隨訪期復(fù)發(fā)11例，死亡1例，未復(fù)發(fā)8例。

綜上所述，PSS合并NMOSD患者女性多見，以長(zhǎng)節(jié)段脊髓受累為主，抗SSA抗體及AQP4抗體陽(yáng)性率高。AQP4陽(yáng)性患者易復(fù)發(fā)，預(yù)后差，AQP4陰性患者腦部受累發(fā)生率高。多數(shù)患者發(fā)病初期缺少PSS相關(guān)臨床表現(xiàn)，易誤診、漏診，因此對(duì)不明原因的有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的患者應(yīng)完善ANA抗體譜、AQP4抗體、頭顱和脊髓磁共振等相關(guān)檢查，早期及時(shí)診治，并動(dòng)態(tài)隨訪，改善預(yù)后。