γ-氨基丁酸和谷氨酸參與產(chǎn)后抑郁癥的氫質(zhì)子磁共振波譜研究進展☆

郭定波 陳暇女 黃俊浩易小琦 余嬌艷胡良波

女性分娩后精神健康問題發(fā)生風險增高，女性精神障礙終生患病率在產(chǎn)后3個月達到頂峰[1]。產(chǎn)后抑郁癥（postpartum depression，PPD）是分娩后最常見的精神障礙，高達20%的女性在孕期或產(chǎn)后出現(xiàn)抑郁發(fā)作[2]。此外，母親抑郁可能對后代的神經(jīng)發(fā)育和行為發(fā)展產(chǎn)生負面影響[3]。因此，研究PPD潛在神經(jīng)生物學機制對預防PPD和減輕其對母嬰的危害具有重要意義。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能障礙與腦內(nèi)γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）和谷氨酸（glutamate，Glu）水平改變有關(guān)，這已在抑郁癥的動物和臨床研究中得到證實[4]。目前，神經(jīng)影像學研究利用氫質(zhì)子磁共振波譜（proton magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS）技術(shù)可直接檢測PPD患者各腦區(qū)不同濃度的代謝物，包括GABA和Glu，從分子水平上解釋PPD的可能發(fā)病機制。本綜述旨在總結(jié)PPD神經(jīng)生物學機制中GABA和Glu參與神經(jīng)遞質(zhì)失衡的證據(jù)，尤其是1H-MRS研究的發(fā)現(xiàn)。

1 PPD與1H-MRS概述

PPD是指在孕期或產(chǎn)后4周內(nèi)出現(xiàn)的重性抑郁障礙（major depressive disorder，MDD）。值得關(guān)注的是，《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第 5版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，5th Edition，DSM-5）將重性抑郁的“產(chǎn)后發(fā)作”修改為“圍產(chǎn)期發(fā)作”，以認識到約50%的“產(chǎn)后”重性抑郁發(fā)作是始于產(chǎn)前[5]。PPD可能是遺傳、神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)遞質(zhì)、社會-心理因素和產(chǎn)科因素等多因素綜合作用的結(jié)果，但鑒于圍產(chǎn)期內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)生明顯的生理變化，多數(shù)研究集中在神經(jīng)內(nèi)分泌學說和神經(jīng)遞質(zhì)學說上。PPD相關(guān)神經(jīng)內(nèi)分泌研究表明，圍產(chǎn)期激素失衡是PPD關(guān)鍵生物學基礎(chǔ)之一[6]。神經(jīng)活性類固醇（neuroactivesteroids，NAS）和別孕烯醇酮（allopregnanolone，ALLO）水平變化可能參與情緒狀態(tài)的轉(zhuǎn)換[7-8]，并能影響GABA信號[9]，NAS還參與下丘腦-垂體-腎上腺 （hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸的功能調(diào)節(jié)[7]。因此，認為GABA能信號也可以調(diào)節(jié)HPA軸功能。目前研究提示GABA和Glu失衡可能在抑郁癥中起關(guān)鍵作用[4]。因此，神經(jīng)遞質(zhì)失衡假說在PPD神經(jīng)生物學機制中值得深入研究。

1H-MRS能夠觀察到發(fā)病早期腦內(nèi)的代謝改變，為從分子水平上探索PPD發(fā)生機制提供了更好的手段。1HMRS是一種體內(nèi)非侵入性檢查技術(shù)，利用化學位移和J耦合現(xiàn)象對不同化合物進行定量分析。準確采集感興趣容積（volume of interest，VOI）體素內(nèi)的信號，而不被 VOI以外信號干擾，是MRS采集成功的關(guān)鍵。1H-MRS的空間定位技術(shù)一般分為單體素（single voxel，SV）和多體素化學位移成像（chemical shift imaging，CSI）。SV一般評估均勻性病變，常采用激勵回波采集模式（stimulates echo acquisition mode，STEAM）或點解析波譜（point resolved spectroscopy，PRESS）進行掃描。CSI可評估不均勻病變，采用PRESS序列掃描，采集覆蓋范圍較大，可獲取多個體素的代謝物譜線，但易受磁場不均勻及VOI外信號的影響，譜線質(zhì)量及穩(wěn)定性不如SV，檢測時間亦延長。

2 PPD相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)失衡

PPD神經(jīng)生物學基礎(chǔ)中神經(jīng)遞質(zhì)失衡包括經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)（GABA和Glu等）失衡和單胺類（多巴胺和血清素等）失衡。腦成像研究表明，抑郁癥患者腦連接和腦網(wǎng)絡(luò)功能發(fā)生改變，其神經(jīng)生物學基礎(chǔ)研究多數(shù)集中在具有興奮性作用的Glu能神經(jīng)元和具有抑制性作用的GABA能中間神經(jīng)元[10]。

2.1 GABA GABA是最主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，負責全面控制和微調(diào)興奮性傳遞。在谷氨酸脫羧酶作用下，Glu脫羧基后生成GABA，突觸間隙的Glu及GABA部分由神經(jīng)膠質(zhì)細胞再攝取后進一步轉(zhuǎn)換成谷氨酰胺（glutamine，Gln）與Glu，形成谷氨酸代謝環(huán)路[11]。前額葉皮質(zhì)和部分邊緣腦區(qū)存在GABA能神經(jīng)投射，這些腦區(qū)是參與情緒和認知功能調(diào)節(jié)的主要腦區(qū)[12]。NAS已被證明可以調(diào)節(jié)GABA受體的表達和功能[13]，因此GABA能信號通路改變可能會導致腦神經(jīng)回路功能障礙[14]。對有PPD風險的女性進行研究發(fā)現(xiàn)，其在圍產(chǎn)期時血漿和腦脊液中GABA含量均較健康對照減低[15-16]，且其含量與17項漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD-17）評分呈負相關(guān)[15]。一項MRS 研究亦發(fā)現(xiàn)PPD患者存在皮質(zhì)GABA含量減少[17]。CROARKIN等[18]還發(fā)現(xiàn)經(jīng)抗抑郁治療后，MDD患者腦皮質(zhì)GABA含量逐步恢復，且與抑郁治療效果有關(guān)。腦內(nèi)高GABA信號可能對改善產(chǎn)婦在圍產(chǎn)期的情緒至關(guān)重要[19]。因此，GABA能系統(tǒng)可能參與PPD發(fā)病過程，亦或是抗抑郁治療的靶點[20]。雖然GABA信號調(diào)節(jié)PPD患者情緒的確切機制尚不清楚，但目前研究提示GABA在情緒調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用。

2.2 Glu Glu是腦內(nèi)最豐富的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，它在大腦皮質(zhì)功能、錐體細胞神經(jīng)傳遞、線粒體代謝及突觸可塑性中發(fā)揮重要作用[21]。但Glu過量釋放則會產(chǎn)生興奮性神經(jīng)毒性作用，可能導致腦損傷。Gln是Glu再循環(huán)的主要中間體，Gln由星形膠質(zhì)細胞釋放到突觸前神經(jīng)元，并通過胞質(zhì)谷氨酰胺酶轉(zhuǎn)化為Glu[22]，二者始終保持動態(tài)平衡。此外，星形膠質(zhì)細胞在谷氨酸代謝和神經(jīng)傳遞中必不可少，星形膠質(zhì)細胞功能紊亂可能導致情緒障礙患者Glu水平和能量代謝改變[23]。目前，有關(guān)PPD患者Glu水平變化研究的數(shù)量有限。既往1H-MRS研究比較PPD患者與正常對照腦內(nèi)Glu水平，所得結(jié)果并不一致[21，24]。然而，關(guān)于非圍產(chǎn)期抑郁癥的Glu研究結(jié)果也不盡相同：臨床研究發(fā)現(xiàn)難治性抑郁癥患者腦脊液Glu水平低于正常對照組[25]；尸檢研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì) （medial prefronal cortex，mPFC）Glu水平高于對照組[26]；動物實驗發(fā)現(xiàn)，速效抗抑郁藥如氯胺酮，會引起mPFC中Glu循環(huán)短暫增加[27]。因此，現(xiàn)有評估PPD和非圍產(chǎn)期抑郁癥Glu水平的研究并未得到一致性結(jié)論，可能是因為抑郁癥的臨床和生物學異質(zhì)性。但總而言之，這些研究結(jié)果均支持情緒障礙疾病存在Glu系統(tǒng)功能障礙的假說[28]。

2.3 PPD患者各腦區(qū)GABA和Glu的1H-MRS研究發(fā)現(xiàn)GABA與其他代謝物（如Glu和N-乙酰天門冬氨酸）的波譜峰存在部分重疊現(xiàn)象，且其腦內(nèi)含量低，常規(guī)手段難以準確量化。J-耦合編輯點分辨波譜 （J-difference editing using point reolved spectroscopy，MEGA-PRESS） 技術(shù)已成為GABA檢測的常用方法，其定量測量腦GABA含量的精確性已被多中心研究所證實[29]。Glu和Gln合稱為谷氨酸復合物（glutamate and glutamine，Glx），由于二者化學結(jié)構(gòu)高度相似，故具有重疊的化學位移。然而，如平均回波時間等高場強下的編輯技術(shù)可區(qū)分Glu和Gln[30]。

目前，采用1H-MRS方法來分析PPD患者神經(jīng)化學和代謝變化的研究不多。早期在PPD患者中進行的MRS研究比較產(chǎn)后抑郁女性、產(chǎn)后健康女性和健康卵泡期女性的皮質(zhì)GABA濃度發(fā)現(xiàn)，與健康卵泡期女性比較，所有產(chǎn)后女性的枕葉皮質(zhì)GABA水平均降低，而PPD患者和產(chǎn)后健康女性之間枕葉皮質(zhì)的GABA水平未見差異[17]。與之不相一致的是，PRICE等[31]對MDD患者研究發(fā)現(xiàn)，MDD患者枕葉皮質(zhì)GABA水平較健康受試者明顯降低。然而，與分娩6個月后的女性比較，無論有無抑郁癥，處于產(chǎn)后6個月內(nèi)的女性其枕葉皮質(zhì)GABA水平均下降[17]。因此推測，發(fā)生PPD的女性可能是因為無法適應皮質(zhì)GABA水平短暫性地降低而發(fā)病。meta分析結(jié)果顯示，MDD患者廣泛皮質(zhì)存在GABA水平降低[32]。相較于PPD，MDD研究結(jié)果更為穩(wěn)定。此外，EPPERSON等[33]關(guān)于經(jīng)前焦慮障礙（premenstrual dysphoric disorder，PMDD）的1H-MRS 研究發(fā)現(xiàn)，NAS、ALLO水平的月經(jīng)周期性變化與枕葉皮質(zhì)GABA水平有關(guān)，健康女性和PMDD女性的月經(jīng)周期階段對GABA能系統(tǒng)有明顯調(diào)節(jié)作用，并提出皮質(zhì)GABA能神經(jīng)元功能紊亂和NAS調(diào)節(jié)可能是PMDD發(fā)病的重要因素。

關(guān)于Glu在情緒障礙中作用研究大多集中于影像學研究和對神經(jīng)回路功能改變的探索上，只有少數(shù)研究關(guān)注Glu信號轉(zhuǎn)導與PPD的關(guān)系[23]。MCEWEN等[24]發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后3周至3個月內(nèi)PPD患者mPFC的Glu水平明顯高于產(chǎn)后正常女性。相反，LUYKX等[34]發(fā)現(xiàn)非圍產(chǎn)期MDD患者mPFC的Glu水平降低。最近的一項meta分析也顯示，MDD患者內(nèi)側(cè)額葉皮質(zhì)Glx水平顯著降低[35]。ROSA等[21]發(fā)現(xiàn)，與產(chǎn)后健康女性比較，PPD患者左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）的Glu水平有所下降，且孕激素治療后PPD患者DLPFC中Glu水平得到恢復，但前扣帶回皮質(zhì) （anterior cingulate cortex，ACC）Glu 水平在組間無差異。該研究還發(fā)現(xiàn)無論有無抑郁發(fā)作，產(chǎn)后使用孕激素避孕藥的女性表現(xiàn)出ACC中Glu和Glx水平較高[21]。這些發(fā)現(xiàn)與多數(shù)非圍產(chǎn)期抑郁癥的研究報道相一致，提示PPD與MDD可能存在共性。這些1H-MRS研究表明，抑郁癥不同腦區(qū)Glu水平變化的方向和幅度可能不同，圍產(chǎn)期激素水平變化也可能會改變Glu水平。但還需要進一步確定Glu信號通路異常是否會導致PPD，并探索其與性激素潛在的相互作用。

3 小結(jié)與展望

本文對GABA能和Glu能系統(tǒng)參與PPD相關(guān)的神經(jīng)生物學機制及現(xiàn)有1H-MRS研究進展進行梳理，對PPD的神經(jīng)遞質(zhì)學說展開論述。臨床證據(jù)表明，GABA和Glu水平異?？捎绊慞PD患者腦代謝活動，且與HPA軸功能、NAS水平之間存在相互作用，但其是否在PPD發(fā)病和進展中發(fā)揮決定性作用，有待發(fā)掘新的有效證據(jù)。此外，1HMRS技術(shù)用于檢測與抑郁癥相關(guān)的生化代謝產(chǎn)物水平，可作為探索PPD患者潛在神經(jīng)生物學證據(jù)的有效手段，MRS技術(shù)的進步或?qū)⒂兄谔岢鲇行Ｐ蛠硌芯縋PD病因中的生物學因素。