孤立性遠端深靜脈血栓形成的診治研究進展

崔錦輝 劉君陽 孫長英 靳江濤

孤立性遠端深靜脈血栓形成（isolated distal deep vein thrombosis，IDDVT），又稱周圍型下肢深靜脈血栓形成，包含軸向靜脈（脛前靜脈、脛后靜脈、腓靜脈）和小腿肌間靜脈叢（比目魚肌、腓腸肌靜脈叢）。雖然文獻[1-2]聲稱孤立的小腿肌間靜脈血栓形成（muscular calf vein thrombosis，MCVT）應(yīng)該與IDDVT（成對靜脈血栓形成）相區(qū)別，但大多數(shù)臨床研究將這些解剖上截然不同的靜脈作為一個整體來考慮，并將它們統(tǒng)稱為IDDVT[1，3]。盡管大多數(shù)IDDVT 是自限性的，并伴有極低的栓塞并發(fā)癥風(fēng)險，但仍然不是所有IDDVT 都是安全的。由于缺乏系統(tǒng)科學(xué)的臨床試驗證據(jù)，醫(yī)生在權(quán)衡血栓栓塞并發(fā)癥發(fā)生和抗凝治療后出血的風(fēng)險時，存在較多的爭議。在這里，筆者擬通過系統(tǒng)的文獻回顧，針對IDDVT 有爭議的問題，旨在為該疾病的診斷和治療提供一定的理論幫助和指導(dǎo)。

1 發(fā)病率

目前尚無文獻報道IDDVT 的準確發(fā)病率。主要基于以下幾個原因：（1）在各項研究中所采用的診斷方法和策略不同。IDDVT 不同的診斷方法具有不同的敏感性和特異性（如靜脈造影、超聲等）[4-5]。目前臨床多采用加壓超聲（compression ultrasound，CUS） 診斷深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT），但在使用CUS 的研究中也存在顯著差異[6]。這是因為，在某些情況下，一般認為只有近端靜脈血栓才需要治療[7-8]，故而僅對近端靜脈給予超聲檢測，導(dǎo)致遠端IDDVT 被忽略掉[8-9]。當(dāng)檢測結(jié)果為陰性時，只有在血栓形成的高?；颊咧?，通常在癥狀出現(xiàn)后1～2 周內(nèi)給予連續(xù)的CUS 重復(fù)檢測，以檢測到任何可能延伸到近端靜脈的遠端深靜脈血栓。顯然，這一策略導(dǎo)致IDDVT 的患病率可能被低估。相反，在其他研究中，懷疑患有DVT的患者選擇用全腿CUS 檢查，此時，IDDVT 患病率則明顯增加。事實上，對所有懷疑有DVT 的患者進行完整的CUS 檢查后，診斷出的IDDVT 約占所有診斷DVT 的一半[10]。這兩種策略都是安全且有效的，在臨床實踐中被廣泛接受[10-11]。有趣的是在對疑似肺栓塞（pulmonary embolism，PE）或下肢DVT 的患者進行檢查時，IDDVT 的患病率在疑似PE 的患者中為7%～11%，在疑似DVT 患者中為4%～15%，而在診斷為DVT 患者中，IDDVT 的患病率高達23%～59%[6，8，12-13]。（2）不同的臨床情況也導(dǎo)致IDDVT 患病率的差異。在外科或內(nèi)科環(huán)境中篩選出的無癥狀DVT 患者，是否接受過抗血栓的治療；門診或住院患者篩選出有DVT 或肺栓塞癥狀的患者；或診斷為PE 后是否尋找栓子來源。然而，在高危情況下（如手術(shù)、住院等）的無癥狀患者中篩選DVT，IDDV 占絕大多數(shù)[13]。（3）DVT 患者中IDDVT 患病率的這種巨大差異可能還少部分歸因于所調(diào)查的群體的不同。

2 危險因素

同其他DVT 一樣，IDDVT 的發(fā)病原因也是血流滯緩、血液高凝狀態(tài)及靜脈壁內(nèi)皮損傷[14]。越來越多的證據(jù)表明，近端DVT 和PE 與IDDVT 的危險因素特征有所不同。Galanaud 等[15]通過研究11 086例確診的下肢深靜脈血栓形成患者，發(fā)現(xiàn)高齡患者（≥75 歲）、懷孕或產(chǎn)褥期婦女以及其他慢性疾?。ㄈ缂韧轮铎o脈血栓栓塞或活動性癌癥）中，IDDVT 的發(fā)病率較低，而在最近有旅行史、住院手術(shù)史或下肢靜脈曲張的患者中，IDDVT 發(fā)病率則較高[15-16]。這一觀點與文獻[17]的觀點相似，該文章共研究了10 685 例IDDVT、近端DVT 和PE 患者的臨床特征、治療方式和預(yù)后，發(fā)現(xiàn)IDDVT 的患者約占下肢DVT 患者的三分之一（5 991 例患者中有2 145 例），根據(jù)觀察到的患病率，與近端DVT 或PE 患者相比，IDDVT 患者近期有危險因素存在的比例較高[17]。

3 診斷

臨床上IDDVT 僅通過癥狀、體征往往難以明確診斷，因此，實驗室檢查、血管造影、超聲和CT等在IDDVT 的診斷中具有重要的診斷價值[18]。從歷史上看，靜脈造影一直是診斷深靜脈血栓的黃金標準，但該檢查是一種有創(chuàng)檢查，且使患者面臨造影劑過敏、腎損害等方面的風(fēng)險，故而目前在臨床上不作為首選。有研究表明，靜脈超聲在診斷下肢靜脈血栓方面3 個月內(nèi)的失敗率在0.5%左右[10]，這比靜脈造影要好。文獻[19-20]表明，CUS 對IDDVT 的敏感性明顯低于近端DVT。然而，這并不妨礙血管超聲作為診斷IDDVT 的首選方式被廣泛接受。

Angeo 等[21]研究了一種使用D-二聚體測定聯(lián)合Wells 評分篩選疑似患者的方法，以避免門診不必要的超聲檢查。將疑似DVT 的患者分為三組，A組：D-二聚體陽性、Wells 評分較高，則進行全腿CUS 檢測；B 組：D-二聚體陽性或者Wells 評分較高，則僅進行膝部以上的CUS 檢測；C 組：D-二聚體、Wells 評分均為陰性，則不進行超聲檢測。在3個月后的隨訪中，A 組患者確認診斷為DVT 的比率約1.49%，B 組為1%，C 組為0.3%。三組中只有A組進行了全腿CUS 檢測，因此該研究認為，可將高風(fēng)險的患者（高Wells 評分、D-二聚體陽性）作為門診篩選IDDVT 的一種參考方法。

4 治療

IDDVT 的治療方案仍然存在一定的爭議，尤其是在是否進行抗凝治療和抗凝治療持續(xù)時間這兩個問題上尚不明確[22]。在全球范圍內(nèi)，積極治療IDDVT 似乎是臨床上更常規(guī)的做法。然而國際臨床實踐指南上一般不提倡對IDDVT 進行常規(guī)抗凝治療[23]，而是建議對這些患者進行風(fēng)險分層，低風(fēng)險的患者進行連續(xù)性超聲檢查監(jiān)測血栓的演變；對于伴有高風(fēng)險因素的患者，則要給予抗凝治療，治療建議與近端DVT 患者相同，至少抗凝3 個月，臨床上一般選擇使用直接口服抗凝劑（DOAC）的治療方案而不是維生素K 拮抗劑（VKA）。

Houshmand 等[18]研究表明，抗凝治療效果并不是很大，對低危的IDDVT 患者（大多數(shù)）可能是有害的，在IDDVT 中只有13.8%的患者曾有過VTE，而7.2%的患者伴有活動性癌癥，大部分是低?；颊弑徽J為無需抗凝治療的，另一方面，近一半的人在登記前30 d 內(nèi)報告了最近有危險因素。這表明大多數(shù)IDDVT 患者被認為是“低?！比巳?，故而通常不推薦使用抗凝治療。

Schwarz 等[24]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：低風(fēng)險IDDVT 患者隨機接受10 d 低分子肝素治療聯(lián)合氣壓治療或單純氣壓治療，3 個月的進展率無差異。Sales 等[25]的一項對IDDVT 受試者的回顧性分析沒有發(fā)現(xiàn)抗凝對腓腸肌和/或比目魚肌靜脈血栓形成（MCVT）的患者有任何療效。這些結(jié)果表明，針對遠端深靜脈血栓形成的患者，只有在危險因素持續(xù)存在的情況下，抗凝才有效，而氣壓治療似乎對低風(fēng)險患者就足夠了。

而在那些接受抗凝劑治療的高風(fēng)險IDDVT 患者中，抗凝持續(xù)時間也是一個具有爭議的話題。實際上許多IDDVT 患者只接受了4～6 周的治療。Pinede等[26]對IDDVT 患者進行短期（6 周）和長期（12周）口服抗凝劑治療進行了比較，發(fā)現(xiàn)在IDDVT患者中，相對于長期抗凝，接受短期治療的患者復(fù)發(fā)事件較少（2.0% vs 3.4%），大出血發(fā)生率（1.0%vs 3.4%）也較低。因此，Pinede 等[26]認為對于IDDVT 患者來說，6 周的抗凝就足夠了。文獻[27]通過納入2007 年7 月-2012 年6 月出現(xiàn)IDDVT 的患者，并對這些數(shù)據(jù)進行回顧性分析，該研究發(fā)現(xiàn)，6 周的抗凝治療對于不伴惡性腫瘤的IDDVT 是一種有效和安全的治療方法，其近端延伸和VTE 復(fù)發(fā)率均較低，而惡性腫瘤相關(guān)的患者需要更長時間的抗凝，對于那些活動性癌癥的患者來說，抗凝治療可能是無限期的。

然而文獻[28]根據(jù)預(yù)先定義的短期治療方案（低分子肝素，4～6 周），對2004-2011 年連續(xù)診斷為癥狀性IDDVT 的患者進行了回顧性隊列研究，研究發(fā)現(xiàn)，在近期無誘發(fā)因素的IDDVT 患者中，3.5年后復(fù)發(fā)VTE 的累積發(fā)生率為25.3%，因此，接受短程低分子肝素治療的IDDVT 患者的長期復(fù)發(fā)風(fēng)險是不可忽視的。而文獻[29]對IDDVT 患者進行了一項隨機隊列研究的meta 分析，以評估抗凝治療6 周與6 周以上的臨床益處，最后發(fā)現(xiàn)，抗凝時間在6周以上的治療效果優(yōu)于抗凝時間小于6 周的。這些結(jié)果證實了先前Boutitie 等[30]在一項meta 分析中的報告，并支持當(dāng)前指南的建議，即如果開始抗凝治療，應(yīng)該持續(xù)三個月。

IDDVT 是一種發(fā)病率較高的靜脈血栓性疾病，起病隱匿，患者自覺癥狀較輕，臨床體征大多不明顯，往往容易漏診、誤診。超聲在IDDVT 的診斷過程中具有重要的價值，但其敏感度、特異度以及操作者的技術(shù)水平都對該病診斷的準確率有一定的影響。

在臨床實踐中，所有被診斷為IDDVT 且對抗凝劑沒有絕對禁忌證的有癥狀的門診患者都會接受抗凝劑治療，其類型和持續(xù)時間尚沒有完全統(tǒng)一的標準。并且IDDVT 的治療在現(xiàn)在的臨床實踐中是多樣化的，治療工作并不遵循基于風(fēng)險因素分層的治療策略。除非有禁忌證，大多數(shù)醫(yī)生都傾向于系統(tǒng)地使用抗凝治療。因此設(shè)立多個隨機的、前瞻性、大樣本和多中心的臨床試驗，對IDDVT 的評估和治療進行研究是非常必要的。