直接抗病毒藥物對(duì)丙型肝炎治療效果的影響因素

王松濤

就目前而言全球慢性丙型肝炎感染的患者已經(jīng)＞8000 萬人次,而且有臨床研究認(rèn)為導(dǎo)致丙型肝炎感染死亡的病例已＞70 萬?；颊叽嬖诔掷m(xù)性病毒感染就會(huì)導(dǎo)致肝臟出現(xiàn)炎癥表現(xiàn)和纖維化,使患者最終發(fā)展成為肝硬化和肝癌等嚴(yán)重的癥狀。丙型肝炎患者治療時(shí)進(jìn)行抗病毒是一種有效的治療方案,可以徹底性幫助患者進(jìn)行病毒的清除,能夠減輕肝臟所出現(xiàn)的損傷,防止患者的病情朝著肝硬化和肝癌的方向發(fā)展,這對(duì)于提升生存質(zhì)量和遠(yuǎn)期生存率發(fā)揮了重要的作用。而最近幾年臨床上對(duì)于直接抗病毒藥物的應(yīng)用也在不斷的提升,直接抗病毒藥物能夠有效改善丙型肝炎患者的治療質(zhì)量,而丙型肝炎患者持續(xù)病毒應(yīng)答率是反應(yīng)直接抗病毒藥物治療效果的一個(gè)關(guān)鍵。所以在這種研究背景下分析直接抗病毒藥物對(duì)丙型肝炎的治療效果和影響因素就顯得尤為重要,現(xiàn)將主要情況進(jìn)行如下綜述。

1 直接抗病毒藥物對(duì)丙型肝炎治療效果簡述

在對(duì)丙型肝炎患者進(jìn)行治療時(shí)包含直接抗病毒藥物的治療方案已經(jīng)成為歐美和日本等相關(guān)國家在治療慢性丙型肝炎時(shí)所使用的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,而我國對(duì)于這種藥物的應(yīng)用也較為重視。在傳統(tǒng)意義上對(duì)丙型肝炎進(jìn)行治療的過程中常常應(yīng)用利巴韋林聯(lián)合聚乙二醇干擾素以標(biāo)準(zhǔn)模式進(jìn)行慢性丙型肝炎治療,在治療的過程中基線療效預(yù)測因素涉及眾多,包括有丙型肝炎基因型、宿主1L28B 基因型、基線丙型肝炎R(shí)NA 水平、患者肝臟的纖維化和硬化程度、患者的抗病毒治療時(shí)長等［1］。所以在對(duì)患者制定治療方案的過程中對(duì)上述因素需加以綜合性的考慮。在治療時(shí),患者的病毒學(xué)應(yīng)答狀況被應(yīng)用來進(jìn)行最終療效確定的指導(dǎo),所以患者實(shí)現(xiàn)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的過程中可能性低的患者則需終止治療。雖然直接抗病毒藥物在治療過程中具有較為廣泛的效果,但是也存在一部分患者治療過程中出現(xiàn)應(yīng)答不佳或者治療后復(fù)發(fā)等多種表現(xiàn),也因?yàn)槎喾N因素容易導(dǎo)致患者抗病毒治療失敗,所以對(duì)于導(dǎo)致患者抗病毒治療失敗的原因進(jìn)行相關(guān)的總結(jié)也是本文研究的一個(gè)目的。

2 因病毒因素導(dǎo)致直接抗病毒藥物對(duì)丙型肝炎治療效果不佳

丙型肝炎病毒是一種RNA 病毒,而RNA 所依賴的聚合酶不具備較高的保真度,因此在進(jìn)行病毒復(fù)制的過程中會(huì)常常出現(xiàn)錯(cuò)誤的狀況,再加上這種病毒具有較高的復(fù)制率,因此在治療過程中基線治療藥物一般都存在耐藥性,再加上很多患者在藥物使用過程中會(huì)出現(xiàn)短期耐藥表現(xiàn)高于其他的病毒表現(xiàn),容易導(dǎo)致治療的過程中面臨眾多問題干擾。在一些以直接抗病毒藥物為基礎(chǔ)治療的治療過程中,特別是在進(jìn)行直接抗病毒藥物單藥治療時(shí)一般存在機(jī)械耐藥的變異存在,這會(huì)使患者的基因耐藥屏障較低的蛋白酶存在抑制,而導(dǎo)致臨床治療效果出現(xiàn)影響［2］。

在治療的過程中存在著兩種或兩種以上藥物聯(lián)合應(yīng)用的表現(xiàn),有一部分患者因?yàn)闄C(jī)械內(nèi)要變異的存在容易導(dǎo)致治療失敗。所以有相關(guān)臨床學(xué)者在進(jìn)行調(diào)查的過程中表示,患者在接受抗病毒藥物治療的過程當(dāng)中,基線區(qū)存在某些變異會(huì)導(dǎo)致患者的整體治療效果降低,而且在治療過程中僅39%存在變異的患者獲得了治療成效,對(duì)于沒有變異的患者相對(duì)而言較低。

而最近這幾年,因?yàn)橹苯涌共《舅幬锏膹V泛使用也使得因?yàn)槟退幎鴮?dǎo)致治療失敗的患者例數(shù)在不斷的增多,當(dāng)前臨床在治療的過程當(dāng)中并不具備商品化的耐藥基因測試試劑盒,所以有三類患者在治療的過程中,推薦進(jìn)行基線耐藥相關(guān)變異檢測：①既往存在應(yīng)用NS5A 抑制劑的抗病毒治療方案治療失敗的1 型基因患者,無論何種亞型在進(jìn)行肝硬化或者其他需要進(jìn)行緊急再治療的過程當(dāng)中,在進(jìn)行治療之前需要進(jìn)行NS3、NS5A 區(qū)的檢測,根據(jù)檢驗(yàn)所得的結(jié)果,推薦下一步治療的方案。在檢驗(yàn)過程當(dāng)中如果沒有發(fā)現(xiàn)NS5A區(qū),那么在進(jìn)行治療的過程當(dāng)中就需要注意LDV/FOF等進(jìn)行24 周的治療,如果檢測到了NS5A 存在丙型肝炎病毒基因,而沒有發(fā)現(xiàn)NS3 丙型肝炎病毒基因,丙型肝炎病毒基因SIM+SOF 聯(lián)合應(yīng)用RBV 藥物進(jìn)行持續(xù)24 周的治療。如果同時(shí)檢驗(yàn)到兩種病毒基因,到目前來說,還沒有標(biāo)準(zhǔn)的推薦治療方案；②在應(yīng)用ElbasvIr/GrazoprevIr對(duì)基因1型患者進(jìn)行治療的過程中,基線存在NS5A 丙型病毒基因顯著降低的患者,如果患者基線存在NS5A 那么需要考慮適當(dāng)延長治療時(shí)間到16 周；③對(duì)于基因3 型患者,應(yīng)該在考慮應(yīng)用SOF/VelpatasvIr 或者DCV/SOF 治療以前,也需要進(jìn)行NS5A丙型肝炎病毒的檢驗(yàn),并根據(jù)測試結(jié)果來確定是否需要進(jìn)行直接抗病毒藥物的使用［3］。

臨床在應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)治療方案(PR)對(duì)慢性丙型肝炎患者治療的過程中,患者的基因型屬于抗病毒治療效果的主要預(yù)測因素,臨床有大量的試驗(yàn)研究認(rèn)為2 型和3 型患者比其他型基因患者對(duì)抗病毒治療具有更好的應(yīng)答效果。而且到目前來說,臨床上存在以各種直接抗病毒藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合抗病毒治療方案在不斷應(yīng)用,各個(gè)臨床研究認(rèn)為3 型基因丙型肝炎患者普遍對(duì)直接抗病毒藥物的應(yīng)答不好,而且很多臨床試驗(yàn)研究也認(rèn)為,直接抗病毒藥物口服治療方案聯(lián)合或者不聯(lián)合利巴韋林對(duì)基因1 型慢性丙型肝炎患者或者肝硬化進(jìn)行12 周或超過24 周的治療,患者治療的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率都＞90%［4］。

對(duì)患者應(yīng)用IFN 進(jìn)行治療的過程當(dāng)中,患者病毒的載量高低會(huì)對(duì)于患者抗病毒治療的效果產(chǎn)生絕對(duì)性的影響,對(duì)直接抗病毒藥物抗病毒效果的影響進(jìn)行分析時(shí),發(fā)現(xiàn)很多臨床研究結(jié)果存在差異。第1 代蛋白酶抑制劑TelAPrevIr 和boceprevIr 在對(duì)患者進(jìn)行治療的過程中,患者血清當(dāng)中的丙型肝炎病毒的RNA 水平高低對(duì)患者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率具有重要的預(yù)測表現(xiàn),而且機(jī)械治療的過程當(dāng)中水平較低的丙型肝炎病毒RNA 是患者獲取持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率的有效因素,在治療過程中療程的長短和治療過程當(dāng)中是否中止都會(huì)受到這一因素的影響。而且有一項(xiàng)法國的研究表明,對(duì)患者治療的過程中聯(lián)合應(yīng)用SOF 和RBV 治療基因3型患者,所獲得的SVR12 的患者在進(jìn)行第4 周治療的過程中,患者的丙型肝炎R(shí)NA 水平會(huì)明顯的低于復(fù)發(fā)患者,所有患者治療2 周血清當(dāng)中的丙型肝炎病毒水平不超過45IU 的的患者只有33%獲得了持續(xù)病毒應(yīng)答學(xué)12。而在應(yīng)用以SOF 為基礎(chǔ)的其他抗病毒治療方案,治療過程當(dāng)中患者早期的丙型肝炎病毒的RNA 水平對(duì)患者的復(fù)發(fā)并沒有發(fā)揮效果。

3 因宿主因素導(dǎo)致直接抗病毒藥物對(duì)丙型肝炎治療效果不佳

慢性丙型肝炎患者是否會(huì)出現(xiàn)肝硬化和嚴(yán)重的肝臟纖維化,這也會(huì)對(duì)患者直接抗病毒藥物的效果產(chǎn)生影響。臨床有相關(guān)的研究認(rèn)為,對(duì)患者應(yīng)用直接抗病毒藥物進(jìn)行治療的過程中如果患者不存在肝硬化,那么患者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率都會(huì)明顯較高［5］。而且肝硬化的嚴(yán)重程度會(huì)對(duì)患者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率產(chǎn)生影響。有臨床研究人員在進(jìn)行研究的過程當(dāng)中發(fā)現(xiàn),兒童的PughB 或C 級(jí)基因一型肝硬化患者經(jīng)過SIM 聯(lián)合SOF 進(jìn)行為期12 周的治療以后,其SVR12 明顯要高于A 級(jí)患者［6］。對(duì)此進(jìn)行分析可以得出這種情況出現(xiàn)應(yīng)該是因?yàn)楦斡不颊叽嬖陂T靜脈壓力升高的表現(xiàn),進(jìn)而導(dǎo)致患者的門-體靜脈分流和肝硬化肝臟功能降低,對(duì)抗病毒的藥物在體內(nèi)吸收和代謝產(chǎn)生了變性影響,與此同時(shí)肝硬化肝臟纖維化改變和炎癥反應(yīng)會(huì)對(duì)宿主的免疫功能產(chǎn)生影響。

在進(jìn)行慢性丙型肝炎治療的過程中,還有一些患者存在多種合并癥的表現(xiàn),比如患者存在合并高血壓、慢性乙型肝炎病毒感染、高血壓等相關(guān)的表現(xiàn)。臨床研究表示,超過80%的慢性丙型肝炎患者在進(jìn)行合并用藥的過程中都會(huì)導(dǎo)致治療整體效果不佳,特別是一些老年存在肝硬化表現(xiàn)的患者［7］。當(dāng)直接抗病毒藥物和其他藥物進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用的時(shí)候就可能存在復(fù)雜的藥物相互表現(xiàn)和作用,如果藥物使用不當(dāng)則會(huì)對(duì)直接抗病毒治療的效果,產(chǎn)生直接性的影響。

4 討論

綜上所述,現(xiàn)如今通過直接抗病毒藥物進(jìn)行抗病毒治療時(shí),有超過90%的慢性丙型肝炎病毒感染患者可以獲得SVR12,它能夠進(jìn)一步的防止病情發(fā)展和蔓延［8］。伴隨著直接抗病毒藥物的不斷使用,其影響的因素也在不斷的被發(fā)掘和報(bào)道出來,其中存在一些可以預(yù)測的因素,也存在著不可預(yù)測的因素,還有一些因素單獨(dú)或者共同作用于患者的機(jī)體當(dāng)中,都會(huì)對(duì)整體治療的效果產(chǎn)生一定影響。治療的過程中進(jìn)行積極的探究和總結(jié),直接抗病毒藥物影響的因素,能夠幫助一些特殊人群的患者提供更好的治療依據(jù),使患者在治療過程中針對(duì)性的進(jìn)行治療方案的選擇,明確治療的療程,在治療失敗的時(shí)候也能夠進(jìn)行綜合性的指導(dǎo),因此具有重大的意義。