阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷與華法林進(jìn)行心房顫動(dòng)抗凝治療的安全性對(duì)比

趙錦星 楊曉東

心房顫動(dòng)是最常見的心律失常之一,發(fā)病率為1%～2%［1,2］,隨著人口逐漸進(jìn)入老齡化,心血管疾病的發(fā)病率逐漸呈現(xiàn)上升的趨勢(shì)。治療心房顫動(dòng)的目的是為了恢復(fù)心臟的正常節(jié)律性搏動(dòng)或者控制合理的心率,最主要的并發(fā)癥是腦卒中及體循環(huán)栓塞事件,是致殘、致死的主要原因。心房顫動(dòng)的治療一般分為外科手術(shù)治療、器械治療和藥物治療,藥物治療主要包括抗心律失常藥物治療及抗凝藥物治療(如本研究選用的阿司匹林、氯吡格雷和華法林)兩方面。采取抗凝治療是預(yù)防和減少心房顫動(dòng)所導(dǎo)致的栓塞及其并發(fā)癥的有效手段,目前我國心房顫動(dòng)患者接受阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療的比率較高,而采取華法林抗凝治療的患者比率較低［3］。本文采用小樣本,對(duì)心房顫動(dòng)患者分別采用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷與華法林治療的安全性進(jìn)行比較分析,旨在為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院心血管內(nèi)科于2016 年10 月～2018 年10 月收治的100 例心房顫動(dòng)患者為研究對(duì)象,其中男54 例,女46 例,年齡53～74 歲,平均年齡(63.8±8.1)歲。所選患者均經(jīng)過臨床心電圖檢查及超聲心動(dòng)圖檢查確診為非瓣膜性心房顫動(dòng)。排除嚴(yán)重肝、腎、肺功能損害的患者、患有血液病或有嚴(yán)重出血傾向的患者、同時(shí)合并心肌梗死及缺血性腦卒中的患者。根據(jù)治療方式不同分為阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷組和華法林組,每組50 例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 方法 所有患者按照心血管疾病的治療原則進(jìn)行處理,阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷組患者采用阿司匹林腸溶片(沈陽奧吉娜藥業(yè)有限公司,規(guī)格：100 mg/片)100 mg 聯(lián)合氯吡格雷(深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司,規(guī)格：75 mg/片)75 mg 治療,餐后服用,1 次/d；華法林組單獨(dú)口服華法林片(上海信誼九福藥業(yè)有限公司,規(guī)格：2.5 mg/片)治療,服用華法林前測(cè)定國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR),初始劑量2.5 mg/d,根據(jù)INR 值調(diào)整華法林使用劑量,每次增減0.625 mg/d,使INR 維持在2.0～3.0 之間。INR 的監(jiān)測(cè)分別為服藥當(dāng)天,第3 天,第7 天,之后監(jiān)測(cè)1 次/周,若INR 值穩(wěn)定在目標(biāo)范圍內(nèi),連續(xù)4 次后改為檢測(cè)1 次/月,之后隨訪復(fù)查。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察比較兩組缺血性腦卒中發(fā)生率、嚴(yán)重出血發(fā)生率、輕度出血發(fā)生率。對(duì)兩組所有患者進(jìn)行為期1 年的隨訪調(diào)查,隨訪周期為第1 個(gè)月隨訪1 次/周,其后隨訪1 次/月,并及時(shí)給予相應(yīng)的處理。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組缺血性腦卒中發(fā)生率比較 華法林組腦栓塞發(fā)生率為4.0%(2/50),低于阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷組的16.0%(8/50),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.000,P＜0.05)。華法林組2 例患者發(fā)現(xiàn)栓塞后立即查INR 值分別為1.4 和1.2,未在2.0～3.0 區(qū)間,二者均為較長時(shí)間未復(fù)查INR。

2.2 兩組嚴(yán)重出血發(fā)生率比較 阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷組發(fā)生消化道出血9 例,華法林組發(fā)生泌尿道出血1 例、消化道出血1 例。華法林組嚴(yán)重出血發(fā)生率為4.0%(2/50),低于阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷組的18.0%(9/50),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.005,P＜0.05)。出血均發(fā)生在抗凝治療的2 個(gè)月內(nèi),無致命性大出血。處理措施：阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷組給予患者胃黏膜保護(hù)劑以及質(zhì)子泵抑制劑,患者逐漸好轉(zhuǎn)；華法林組停藥2 d,復(fù)查INR 回到治療窗,出血停止后再繼續(xù)服用華法林并調(diào)整至維持量,INR 控制在2.0～3.0。

2.3 兩組輕度出血發(fā)生率比較 阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷組發(fā)生牙齦出血2 例,華法林組發(fā)生牙齦出血1 例,皮膚出血點(diǎn)1 例；阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷組輕度出血發(fā)生率4.0%(2/50)與華法林組的4.0%(2/50)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討論

心房顫動(dòng)是常見的持續(xù)性心律失常,并且心房顫動(dòng)的發(fā)生率隨年齡增長而增加,75 歲以上人群發(fā)病率可達(dá)10%。心房顫動(dòng)時(shí)心房的收縮功能喪失,容易形成血栓,脫落后可導(dǎo)致肢體動(dòng)脈栓塞、腦栓塞等事件發(fā)生,循證醫(yī)學(xué)結(jié)果已經(jīng)證實(shí)有效的抗凝治療可以顯著降低老年心房顫動(dòng)患者腦卒中的發(fā)生度,從而降低患者的致殘、致死率。老年人由于血管壁缺乏彈性,更易形成血栓栓塞,因此更需要加強(qiáng)患者的抗凝治療。

阿司匹林是臨床應(yīng)用最廣泛的抗血小板藥。小劑量阿司匹林可顯著減少血小板中TXA2水平,用于冠狀動(dòng)脈硬化性疾病、心肌梗死、腦梗死、深靜脈血栓形成和肺梗死等,作為溶栓療法的輔助抗栓治療,能減少缺血性心臟病發(fā)作和復(fù)發(fā)的危險(xiǎn),也可使一過性腦缺血發(fā)作患者的卒中發(fā)生率和病死率降低。目前的冠心病合理用藥指南指出,阿司匹林可降低心肌梗死、腦卒中或心血管性死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),其最佳劑量范圍是75～150 mg/d,且口服后的吸收和抑制血小板作用均很迅速［4］。氯吡格雷屬于噻吩吡啶類藥物,為血小板膜二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑,不可逆地抑制血小板ADP 受體,從而抑制活化血小板釋放ADP 所誘導(dǎo)的血小板聚集。氯吡格雷為前體藥物,需經(jīng)肝臟代謝成為活性產(chǎn)物發(fā)揮作用,相對(duì)于阿司匹林起效慢,但作用強(qiáng)而持久。與華法林相比,阿司匹林和氯吡格雷雖是冠心病治療和預(yù)防的基礎(chǔ),但都不能顯著的降低心房顫動(dòng)腦卒中的發(fā)病率。且二者聯(lián)用相比較于與單用阿司匹林,出血風(fēng)險(xiǎn)增加［5］。

華法林以其口服生物利用度高、經(jīng)濟(jì)以及發(fā)揮藥效時(shí)間可預(yù)測(cè)等優(yōu)點(diǎn),成為目前臨床常用的口服抗凝藥。華法林是一種雙香豆素衍生物,屬于的維生素K(Vit K)拮抗劑,競(jìng)爭羧化酶而導(dǎo)致凝血因子ⅡⅦⅨⅩ的合成受阻,使血液中的Vit K 濃度降低。心房顫動(dòng)患者血液中的D-二聚體和纖維蛋白原升高,更易形成血栓,使用華法林可顯著降低腦卒中的發(fā)生率,通過監(jiān)測(cè)INR 值(目標(biāo)2.0～3.0)來調(diào)整劑量,控制抗凝強(qiáng)度,且不增加出血等不良反應(yīng)。藥物、飲食、各種疾病狀態(tài)均可改變?nèi)A法林的藥物動(dòng)力學(xué)。因此,服用華法林的患者在加用或停用任何藥物包括中藥時(shí)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)INR。其他經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450 代謝的藥物,例如卡馬西平、巴比妥類、利福平等均會(huì)影響華法林的代謝吸收。葉綠醌是Vit K 主要來源,菠菜、甘藍(lán)、胡蘿卜等經(jīng)食用后生成的Vit K,對(duì)華法林的抗凝作用影響明顯,黃連、洋蔥、芹菜、茴香、丹參、甘草等具有抗血小板活性物質(zhì)與華法林同用,也可影響華法林的作用,因此在服用華法林的同時(shí),需注意飲食［6］。諸多因素對(duì)華法林的應(yīng)用帶來不便,影響患者的用藥依從性。服用華法林時(shí)是否發(fā)生嚴(yán)重出血等不良反應(yīng)與INR 水平密切相關(guān),定期監(jiān)測(cè)患者的INR 值,也使得患者對(duì)使用華法林產(chǎn)生抵觸情緒。作為醫(yī)務(wù)人員,通過告知患者使用華法林的重要性、避免同時(shí)服用影響華法林的藥物或食物可能發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),在使用過程中,監(jiān)測(cè)患者的INR 值(目標(biāo)2.0～3.0),高齡患者可適當(dāng)降低標(biāo)準(zhǔn),提高患者的用藥依從性。

口服抗凝藥是目前預(yù)防心房顫動(dòng)造成栓塞的有效方法,華法林使心房顫動(dòng)相關(guān)不良事件的發(fā)生率下降2/3,而阿斯匹林聯(lián)合氯吡格雷僅使不良事件的發(fā)生率降低不足2/5［7］。雖然華法林的治療窗窄,受飲食與藥物等諸多因素影響,但通過監(jiān)測(cè)INR 調(diào)整華法林劑量,在實(shí)行個(gè)體化給藥的同時(shí),注意患者的生活習(xí)慣、并存疾病與聯(lián)合用藥情況,提高患者的用藥依從性,可顯著降低華法林造成的不良反應(yīng)。本文選取的心房顫動(dòng)患者,華法林用藥劑量在3.0～5.5 mg/d 范圍內(nèi),INR基本保持在1.7～2.8 之間,無嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生。當(dāng)INR 超過4.0,不良反應(yīng)包括牙齦、皮膚黏膜、消化道以及泌尿道出血等不良反應(yīng)均有發(fā)生。

綜上所述,阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗凝治療,效果不及華法林單獨(dú)治療,且消化道癥狀比較明顯。加強(qiáng)患者心房顫動(dòng)及其并發(fā)癥的預(yù)防,對(duì)于改善預(yù)后、增加生活質(zhì)量、減輕家庭負(fù)擔(dān)以及社會(huì)負(fù)擔(dān)均具有十分重要的意義。