骨與軟組織腫瘤的治療進(jìn)展

牛曉輝

0 引言

骨與軟組織肉瘤是指發(fā)生在間葉系統(tǒng)的腫瘤，包括原發(fā)惡性骨腫瘤和軟組織肉瘤兩大類。原發(fā)惡性骨腫瘤和軟組織肉瘤大約占成人惡性腫瘤的1%，占兒童惡性腫瘤的15%。骨肉瘤（35%）、軟骨肉瘤（30%）和尤文肉瘤（16%）是最常見的三種原發(fā)惡性骨腫瘤。而軟組織肉瘤則病理類型復(fù)雜，亞型有50余種，其中最常見的是未分化多型性肉瘤、脂肪肉瘤及平滑肌肉瘤等。

當(dāng)今中國的腫瘤防治領(lǐng)域，普遍倡導(dǎo)以循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為基礎(chǔ)，參考發(fā)達(dá)國家臨床實(shí)踐指南（如美國NCCN指南），制訂適合我國國情和患者特點(diǎn)的臨床診療指南，以實(shí)現(xiàn)腫瘤診療的規(guī)范化、科學(xué)化和可持續(xù)化。本文旨在對國際和國內(nèi)骨與軟組織肉瘤研究進(jìn)展進(jìn)行更新和述評(píng)，以推動(dòng)肉瘤的學(xué)科建設(shè)，更好的服務(wù)于臨床。

1 國際、國內(nèi)骨與軟組織肉瘤研究現(xiàn)狀與進(jìn)展

1.1 骨肉瘤

骨肉瘤的MAP（甲氨蝶呤+多柔比星+順鉑）化療仍然是治療的基石，通常在手術(shù)后3周內(nèi)開始，研究表明延遲時(shí)間超過3周會(huì)增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，特別是對于新輔助化療后未達(dá)到高水平壞死率的患者。標(biāo)準(zhǔn)化療方案應(yīng)包括29周內(nèi)多個(gè)MAP周期，以達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)化療的總累積劑量[1]：甲氨蝶呤144 g/m2，多柔比星450 mg/m2，順鉑480 mg/m2。為避免甲氨蝶呤的長期腎毒性作用，有研究顯示使用大劑量異環(huán)磷酰胺代替甲氨蝶呤得到了類似的預(yù)后[2-3]，也有研究通過將右雷佐生作為心臟保護(hù)劑納入多種方案，以最大限度地減少阿霉素對骨肉瘤患者長期的心臟毒性作用[4]。

一項(xiàng)歐洲和美國合作組聯(lián)合進(jìn)行的Euramos-1研究結(jié)果證明[5]，對于新輔助化療后組織學(xué)反應(yīng)差的患者，強(qiáng)化化療方案并不能改善其預(yù)后，并進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了骨肉瘤轉(zhuǎn)化研究的迫切需要，包括對所有腫瘤樣本進(jìn)行廣泛測序和免疫表型分析，以確定新的治療靶點(diǎn)。

有學(xué)者發(fā)現(xiàn)就診時(shí)癥狀持續(xù)時(shí)間與年齡之間存在著顯著的關(guān)系，年齡每增加1歲對應(yīng)的癥狀持續(xù)時(shí)間增加1.3周，而癥狀持續(xù)時(shí)間與腫瘤大小并無顯著關(guān)聯(lián)性。盡管癥狀持續(xù)時(shí)間存在回憶偏差，但該研究提出了一個(gè)觀點(diǎn)，即生物學(xué)等其他因素似乎比癥狀持續(xù)時(shí)間對預(yù)后的影響更為顯著[6]。

1.2 尤文肉瘤

在388例非轉(zhuǎn)移性尤文肉瘤患者的治療分析中，Albergo等[7]發(fā)現(xiàn)輔助放療顯著降低了邊緣切除腫瘤的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（5年局部無復(fù)發(fā)生存率放療組為96%，未放療組為81%），四肢發(fā)病組較中軸骨發(fā)病組差異更顯著。放射治療并未顯著影響廣泛切除患者的局部復(fù)發(fā)率。這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了廣泛切除的價(jià)值，同時(shí)也肯定了未實(shí)現(xiàn)廣泛切緣時(shí)輔助放療的價(jià)值。

Thévenin-Lemoine等[8]比較化療前后20例長骨尤文肉瘤的磁共振成像掃描結(jié)果和病理標(biāo)本，以判斷其在描述腫瘤范圍方面的準(zhǔn)確性?；熀驧RI最準(zhǔn)確，與病理標(biāo)本的中位數(shù)差異為5.0 mm（2.0～13.0 mm）?；熐癕RI與病理標(biāo)本的中位數(shù)差異為19.0 mm（4.3～38.2 mm）。T1加權(quán)是最準(zhǔn)確的磁共振序列，加強(qiáng)序列并未提高準(zhǔn)確性。筆者得出結(jié)論，根據(jù)化療后的T1 MRI序列，給予20 mm的切除邊界能獲得大概率的陰性切緣。

1.3 軟組織肉瘤

分析來自兩個(gè)前瞻性試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，F(xiàn)errari等[9]分析了60例年齡小于21歲的低危滑膜肉瘤患者，其中FNCLCC 3級(jí)滑膜肉瘤≤5 cm（8例），2級(jí)滑膜肉瘤為任意大?。?2例）；其中僅8%的患者術(shù)前接受活檢，68%的患者在初次病理回報(bào)后接受了再次切除，54%的再切除標(biāo)本中殘存有腫瘤，所有患者的最終手術(shù)切緣為陰性，中位隨訪5.2年，患者生存率100%。8例患者有局部復(fù)發(fā)，接受了再次手術(shù)治療及輔助治療。在此低風(fēng)險(xiǎn)人群組中沒有發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病例。

在軟組織肉瘤的檢查中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并不常見。Jacobs等[10]在美國國家癌癥研究所監(jiān)測、流行病學(xué)和SEER數(shù)據(jù)庫中對15 525例軟組織肉瘤患者進(jìn)行了回顧，結(jié)果顯示5.3%的患者診斷為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。橫紋肌肉瘤、透明細(xì)胞肉瘤、上皮樣肉瘤和圓形細(xì)胞脂肪肉瘤最常發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。以往滑膜肉瘤通常被認(rèn)為屬于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高風(fēng)險(xiǎn)組。然而在這項(xiàng)分析中，滑膜肉瘤（885例患者）的淋巴結(jié)受累風(fēng)險(xiǎn)不高于整個(gè)軟組織肉瘤組。

1.4 肉瘤隨訪

對500例非轉(zhuǎn)移性四肢肉瘤進(jìn)行隨機(jī)對照試驗(yàn)，每隔3月或6月對肺部進(jìn)行CT或胸片隨訪，隨訪時(shí)間為60～118月。結(jié)果顯示，在輻射強(qiáng)度較低和隨訪間隔較長的情況下，生存率并無顯著降低。CT掃描發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性疾病明顯早于胸片，但提前發(fā)現(xiàn)微小病灶并未能顯著改善患者的生存率，這也是當(dāng)前轉(zhuǎn)移性肉瘤治療面臨的挑戰(zhàn)[11]。

1.5 靶向治療

意大利肉瘤協(xié)作組報(bào)道了一項(xiàng)關(guān)于索拉非尼聯(lián)合依維莫司治療無法切除的骨肉瘤的Ⅱ期研究。在該研究中，38名患者每天一次接受800 mg索拉非尼加5 mg依維莫司，直至疾病進(jìn)展或不可接受的毒性作用。該研究顯示，38名患者中有17名（45%）在6月時(shí)無進(jìn)展[12]。Gounder等[13]應(yīng)用索拉非尼治療硬纖維瘤的Ⅲ期研究中，索拉非尼治療患者的無進(jìn)展生存期顯著改善。

瑞戈非尼（Regorafenib）是一種針對腫瘤細(xì)胞、血管系統(tǒng)、血管生成和腫瘤微環(huán)境的多激酶抑制劑，通過阻斷幾種蛋白激酶的活性，包括參與血管生成調(diào)節(jié)（VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3和TIE2）、腫瘤發(fā)生（KIT，RET，RAF-1，BRAF和BRAFV600E）和腫瘤微環(huán)境（PDGFR和FGFR）發(fā)揮作用[14]。在一項(xiàng)對轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者的Ⅱ期研究中，26名接受瑞戈非尼治療的患者中，有17名在8周時(shí)無進(jìn)展，而安慰劑組則均出現(xiàn)進(jìn)展[15]。

Cabozantinib是多種酪氨酸激酶的小分子抑制劑，包括MET、VEGF2、RET和AXL等。Cabozantinib于2012年被FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌和晚期腎細(xì)胞癌患者。一項(xiàng)包含有41例難治性或復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤的Cabozantinib的Ⅰ期研究中，4例患者包括2例甲狀腺髓樣癌、1例Wilms腫瘤和1例透明細(xì)胞肉瘤達(dá)到部分緩解，7例患者包括2例甲狀腺髓樣癌、1例尤文氏肉瘤、1例滑膜肉瘤、1例ASPS、1例副神經(jīng)節(jié)瘤和1個(gè)室管膜瘤顯示疾病穩(wěn)定[16]。

TRC105（Carotuximab）是內(nèi)皮素的單克隆抗體，內(nèi)皮素是血管肉瘤中增殖內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞高度表達(dá)的重要血管生成靶點(diǎn)。TRC105在臨床前模型中能夠抑制血管生成、腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，并補(bǔ)充多激酶VEGFRI的活性[17-18]。目前，TRC105聯(lián)合帕唑帕尼的療效和安全性已在晚期血管肉瘤患者的Ⅲ期研究中得到評(píng)估[19]。

神經(jīng)營養(yǎng)素原肌球蛋白受體激酶TRKs由神經(jīng)營養(yǎng)受體酪氨酸激酶（NTRK）基因編碼。TRK在神經(jīng)生物學(xué)中起著不同的作用，但也與一組涉及TRK基因融合的腫瘤發(fā)病機(jī)制有關(guān)。TRK融合在多種惡性腫瘤中都有報(bào)道[20]。Larotrectinib是TRK的選擇性抑制劑，在TRK融合惡性腫瘤中具有顯著活性[21]。在TRK融合肉瘤患者Larotroctinib的Ⅰ/Ⅱ期研究中，5名患者都有部分緩解[22]。此外，3名患者達(dá)到完全（2名患者）或接近完全（1名患者）的病理緩解。這些結(jié)果表明，Larotroctinib可能是目前針對TRK融合肉瘤患者的一種治療方法，其療效和安全性需要進(jìn)一步的臨床研究來評(píng)估。

艾日布林（Eribulin）是一種軟海藻素B的合成類似物，它通過β-微管蛋白上的特異性結(jié)合位點(diǎn)抑制微管聚合，具有基于微管蛋白的抗有絲分裂作用，并通過阻止細(xì)胞在G2期和M期的生長而破壞有絲分裂紡錘體的形成[23-24]。EORTC/STBSG對患有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤的患者進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于艾日布林的Ⅱ期研究[25]，該研究中，平滑肌肉瘤患者12周時(shí)無進(jìn)展生存率為32%，脂肪肉瘤患者為47%，滑膜肉瘤患者為21%，其他肉瘤患者為19%。Kawai等也報(bào)道了一項(xiàng)關(guān)于艾日布林治療晚期軟組織肉瘤患者的Ⅱ期研究[26]。在這項(xiàng)研究中，51名患者在第1天和第8天接受了甲磺酸艾日布林（1.4 mg/m2）靜脈注射治療，每21天為1周期。脂肪肉瘤/平滑肌肉瘤患者無進(jìn)展生存期為5.5月，其他肉瘤患者為2.0月。與帕唑帕尼和曲貝替定相比，只有艾日布林能顯著提高晚期肉瘤患者的總生存率。這些研究表明，艾日布林是晚期肉瘤患者的治療選擇之一，尤其是脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤患者。然而，需要進(jìn)一步研究分析艾日布林在肉瘤各亞型中的作用[24]。

1.6 免疫治療

最近的基礎(chǔ)和臨床研究已經(jīng)證實(shí)了免疫檢查點(diǎn)與惡性腫瘤進(jìn)展的關(guān)系，以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑對各種惡性腫瘤的療效[27-29]。但免疫檢查點(diǎn)抑制劑在肉瘤治療中的應(yīng)用仍需要基礎(chǔ)和臨床研究來證實(shí)。然而，由于免疫檢查點(diǎn)阻斷激活免疫系統(tǒng)，很可能發(fā)生免疫相關(guān)的不良事件[28]。免疫相關(guān)不良事件，包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑的炎性反應(yīng)等不良反應(yīng)，可影響胃腸道、內(nèi)分泌腺、皮膚、肝臟和中樞神經(jīng)、心血管、肺、肌肉骨骼和血液系統(tǒng)。盡管大多數(shù)免疫相關(guān)的不良事件是可逆的，但其中一部分事件可能是永久性的，并可能導(dǎo)致死亡。

程序性細(xì)胞死亡1（PD-1）受體與程序性死亡配體1（PD-L1）的結(jié)合是免疫系統(tǒng)介導(dǎo)惡性腫瘤逃逸的關(guān)鍵機(jī)制。在一項(xiàng)薈萃分析研究中，PD-L1的表達(dá)與骨肉瘤（骨肉瘤和軟骨肉瘤）患者的總生存率和骨軟組織肉瘤患者的無事件生存率顯著相關(guān)[30]。在另一項(xiàng)薈萃分析研究中，PD-L1/PD-1的過度表達(dá)與骨肉瘤患者的轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，但PD-1/PD-L1的表達(dá)與總生存率沒有顯著相關(guān)性[31]。同樣，對于尤文肉瘤的一項(xiàng)研究表明，轉(zhuǎn)移性腫瘤的PD-L1表達(dá)較高，但PD-L1表達(dá)與無進(jìn)展生存率或總生存率之間也沒有顯著相關(guān)性[32]。這些研究表明，免疫檢查點(diǎn)可以作為肉瘤的治療靶點(diǎn)。

最近的一些臨床研究報(bào)道了免疫檢查點(diǎn)抑制劑用于肉瘤治療的結(jié)果[33-37]。2017年，Tawbi等報(bào)道了抗PD-1抗體Pembrolizumab的單臂Ⅱ期研究[36]。在這項(xiàng)研究中，Pembrolizumab的活性和安全性在80名晚期骨和軟組織肉瘤患者中進(jìn)行了評(píng)估：在40例軟組織肉瘤患者中，7名患者（18%）表現(xiàn)出客觀緩解，分別為4例未分化多形性肉瘤、2例脂肪肉瘤和1例滑膜肉瘤；在40例骨惡性腫瘤患者中，1例骨肉瘤及1例軟骨肉瘤表現(xiàn)出客觀緩解。80例患者中有9例（11%）治療后出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件（SAE），其中觀測到的免疫相關(guān)性SAE包括腎上腺皮質(zhì)功能不全（2%）、肺炎（2%）和腎炎（1%）。2018年，Toulmonde等報(bào)道了一項(xiàng)針對晚期軟組織肉瘤患者的PembrolizumabⅡ期研究[37]。在這項(xiàng)研究中，平滑肌肉瘤和未分化多形性肉瘤患者的6月無進(jìn)展率為0，其他肉瘤患者為14.3%。

盡管使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的單藥治療在之前的報(bào)告中顯示效果有限，但聯(lián)合治療（如CTLA-4抑制劑和PD-1抑制劑）的研究表明聯(lián)合治療在黑色素瘤小鼠模型中具有協(xié)同作用[38]。D'Angelo等報(bào)告了一項(xiàng)關(guān)于轉(zhuǎn)移性肉瘤患者使用Nivolumab、聯(lián)合或不聯(lián)合Ipilumab的Ⅱ期研究[39]。在該研究中，85例轉(zhuǎn)移性肉瘤患者接受了Nivolumab單藥療法（3 mg/kg）或Nivolumab和Ipilimumab（1 mg/kg）的聯(lián)合治療。Nivolumab單藥治療的患者有效率為5%（2/38），而Nivolumab和Ipilimumab聯(lián)合治療的患者有效率為16%（6/38）。該研究提示聯(lián)合免疫檢測點(diǎn)抑制是治療肉瘤的一種有前途的方法，需要進(jìn)一步的臨床研究來評(píng)估其療效和不良事件。此外，迫切需要尋找可以預(yù)測免疫治療療效的分子標(biāo)志物[40]。

2 存在的問題

近年來，我國骨與軟組織肉瘤的整體治療水平已有了明顯提升，多項(xiàng)治療技術(shù)已達(dá)到國際先進(jìn)水平，我國學(xué)者也在逐步奠定我國在國際骨與軟組織肉瘤治療領(lǐng)域的學(xué)術(shù)地位。但是，與國際一流的骨與軟組織腫瘤中心相比，仍然存在明顯不足，在病因研究、系統(tǒng)診療、規(guī)范治療和多學(xué)科合作診治等方面還存在差距。

骨與軟組織肉瘤的發(fā)病原因和發(fā)病機(jī)制至今尚未被完全闡明，細(xì)胞遺傳學(xué)的相關(guān)研究表明，骨與軟組織肉瘤細(xì)胞的染色體多發(fā)生突變，但是其突變模式以及部位多不固定。針對骨與軟組織肉瘤預(yù)后不佳的問題，有研究者開始關(guān)注其基因分子水平的變化，嘗試通過基因測序、化療藥物篩選等個(gè)體化診療手段來提高高危肉瘤患者治療效果，但上述研究在國內(nèi)尚屬起步階段，目前還沒有充分的證據(jù)說明患者是獲益的。

近30年來，骨肉瘤患者的生存率一直未能得到明顯提升。目前，我國主要的骨腫瘤中心雖然在一線化療藥物的選擇上趨于一致，但其用法用量以及所使用的療程都存在較大的差異，沒有形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，這種單中心的經(jīng)驗(yàn)化臨床治療干擾了化療效果的整體評(píng)價(jià)。

此外，還有一些治療方法正處于研究階段，比如基因治療、免疫治療、干細(xì)胞治療和光動(dòng)力治療等。然而，在國內(nèi)，上述輔助治療方法多以單中心臨床試驗(yàn)為主，主要針對的是常規(guī)治療效果不理想、已有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移以及特殊部位難以手術(shù)切除的患者。這種患者治療上的特殊性及輔助方法的多樣化嚴(yán)重影響了不同輔助治療效果的評(píng)價(jià)。

3 解決方案與建議

在骨與軟組織腫瘤領(lǐng)域，目前積極倡導(dǎo)MDT（多學(xué)科聯(lián)合診療模式），發(fā)揮各學(xué)科優(yōu)勢、取長補(bǔ)短；積極鼓勵(lì)和支持各學(xué)組開展學(xué)術(shù)交流，在適度控制數(shù)量、保證質(zhì)量的前提下統(tǒng)籌管理、整合資源，鼓勵(lì)和支持各學(xué)組自主或聯(lián)合開展學(xué)術(shù)活動(dòng)，切實(shí)使學(xué)術(shù)交流成為“百花齊放、百家爭鳴”的學(xué)術(shù)平臺(tái)；積極培養(yǎng)青年醫(yī)師、復(fù)合型人才，為全國肉瘤事業(yè)補(bǔ)充新鮮血液，注入新的活力，不斷推動(dòng)肉瘤學(xué)科的持續(xù)發(fā)展；積極加強(qiáng)繼續(xù)教育工作，發(fā)揮專委會(huì)資源優(yōu)勢，加強(qiáng)繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育工作，以點(diǎn)帶面推進(jìn)骨與軟組織肉瘤治療臨床路徑或共識(shí)在全國醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展，使其更加規(guī)范化、合理化和制度化，制訂適合我國國情和患者特點(diǎn)的臨床診療指南。

此外，亟須探尋適合我國的骨與軟組織肉瘤診斷與治療的新途徑，積極開展創(chuàng)新技術(shù)和方法的臨床轉(zhuǎn)化研究，但不能生搬硬套國外的經(jīng)驗(yàn)和其他病種治療經(jīng)驗(yàn)，要針對骨與軟組織肉瘤的特點(diǎn)認(rèn)真組織討論研究方案，確定新技術(shù)準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)，力爭開展多中心隨機(jī)對照研究，在確保安全的前提下，提高治療的有效性，同時(shí)不可隨意增加患者的治療成本。

隨著骨與軟組織肉瘤診療技術(shù)的提高，借助基因組學(xué)等方法對骨與軟組織肉瘤發(fā)病機(jī)制的深入研究，今后我國在骨與軟組織肉瘤治療上必將呈現(xiàn)精細(xì)化和個(gè)體化治療的特點(diǎn)。對化療、放療、手術(shù)、靶向和免疫治療等各種治療的精細(xì)化選擇，必將使骨與軟組織肉瘤患者獲益。