免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)性重癥肌無力：從診斷到治療

姚舒洋 李小雪 農(nóng)靖穎 張毅

目前，我們已經(jīng)進(jìn)入了免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor, ICI）的時(shí)代，ICIs明顯延長(zhǎng)了多種實(shí)體瘤患者的生存時(shí)間。這些藥物可以單獨(dú)使用，也可以與其他的免疫治療藥物或者與化療聯(lián)合應(yīng)用。

作為醫(yī)生，我們一方面驚喜于這類藥物的療效，一方面也受到大量免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse events, irAEs）的困擾。雖然大部分患者的irAEs是不需要特別處理且不需要中斷治療的I級(jí)-II級(jí)反應(yīng)，最常見的部位是皮膚（44%, 95%CI: 38%-49.5%）、消化道（35%, 95%CI:29%-41%）[1]，但是隨著上市的藥物越來越多，適應(yīng)證越來越廣，而且ICI已經(jīng)從晚期腫瘤治療領(lǐng)域推進(jìn)到圍手術(shù)期，未來將有越來越多的早期腫瘤患者接受ICI治療，之前少見甚至是罕見的嚴(yán)重irAEs的數(shù)量會(huì)相應(yīng)增多，這就對(duì)腫瘤科醫(yī)生提出了很高的要求。

一篇包含了9,208例患者、59項(xiàng)有關(guān)ICI臨床試驗(yàn)在內(nèi)的研究[2]發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CTLA-4）抑制劑相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)irAEs發(fā)生率為6.1%，程序性死亡受體-1（programmed cell death-1, PD-1）/程序性死亡受體配體1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）抑制劑相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)irAEs發(fā)生率為3.8%，而CTLA-4抑制劑與PD-1抑制劑聯(lián)合應(yīng)用的發(fā)生率為12%，其中大部分為1級(jí)-2級(jí)，以頭疼等非特異性癥狀為主；而PD-1/PD-L1抑制劑所致3級(jí)-5級(jí)嚴(yán)重irAEs發(fā)生率為0.4%。還有其他文章也得到類似的結(jié)果，3級(jí)-4級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)irAEs發(fā)生率小于1%[3,4]。雖然神經(jīng)系統(tǒng)的irAEs發(fā)生率遠(yuǎn)低于其他器官的irAEs，但不能排除有醫(yī)生誤診或者過低的上報(bào)，而低估了其真實(shí)的發(fā)病率。

重癥肌無力（myasthenia gravis, MG）是一種神經(jīng)肌肉接頭傳遞功能障礙所引起的疾病，也是神經(jīng)系統(tǒng)irAEs的一種。我們最近救治過1例相關(guān)患者，病情變化非常迅速，治療及時(shí)而積極，患者完全恢復(fù)。然而，這一不良反應(yīng)的患者如果不能早期明確診斷給予積極有效的治療，病死率非常高。在此，對(duì)ICI相關(guān)MG的診治特點(diǎn)，我們進(jìn)行了綜述。

1 ICI-MG發(fā)病機(jī)制

irAEs的發(fā)生與免疫系統(tǒng)的過度活化、異位抗原的表達(dá)、抗體依賴性反應(yīng)、細(xì)胞因子的增多、遺傳傾向等因素有關(guān)。由于irAEs患者組織活檢結(jié)果非常多樣，反而影響了我們對(duì)irAEs發(fā)病機(jī)制的理解：不僅患者不同組織表現(xiàn)出不同的發(fā)病機(jī)制，而且出現(xiàn)同一種irAE的2例患者，其發(fā)病機(jī)制也不相同。

有關(guān)ICI-MG發(fā)病機(jī)制的研究非常有限。1例使用納武單抗治療后發(fā)展為MG/肌炎/心肌炎的患者在治療前后接受過外周血粒細(xì)胞的基因表達(dá)分析，發(fā)現(xiàn)CD8+T細(xì)胞增多、細(xì)胞溶解活性標(biāo)志物表達(dá)增高；而CD4+T細(xì)胞數(shù)量減少，T調(diào)節(jié)細(xì)胞活性受到抑制[5]。還有1例使用納武單抗治療后發(fā)展為MG/肌炎的患者，外周血淋巴細(xì)胞的CD8/CD4比率為1.4[6]。CD4/CD8比例倒置提示抑制性T細(xì)胞致敏，說明了ICI引起免疫應(yīng)答過度激活。肌肉組織活檢發(fā)現(xiàn)中重度的壞死伴有巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞局灶性聚集浸潤(rùn)，形成假性肉芽腫結(jié)構(gòu)[7]。不管這些結(jié)果是否與MG發(fā)病相關(guān)，但確實(shí)與ICI治療有關(guān)。

2 ICI-MG的診斷

ICI-MG可以是既往MG病情的加重或復(fù)發(fā)（在ICI治療前就有明確的MG病史），也可以是ICI治療后新發(fā)的MG（既往沒有MG病史，ICI治療后出現(xiàn)的）；單純的MG比較少見，更多的是MG合并肌炎和/或心肌炎，而后者更常快速發(fā)展成肌無力危象，需要重癥監(jiān)測(cè)和機(jī)械通氣支持。

2.1 ICI-MG的好發(fā)時(shí)間 ICI治療后，患者首次出現(xiàn)MG癥狀的中位時(shí)間為4周（6 d-16周）[8]，大部分出現(xiàn)在ICI治療2周期后。與其他系統(tǒng)的irAEs相比，MG更常發(fā)生在ICI治療的早期。在ICI治療開始的3個(gè)月-4個(gè)月內(nèi)需要提高警惕。

2.2 ICI-MG常見臨床表現(xiàn)或體征 ICI-MG的常見臨床表現(xiàn)為眼部癥狀（50%以上的患者有上瞼下垂和/或復(fù)視）、四肢肌力減退、呼吸困難和吞咽困難。約2/3的患者出現(xiàn)美國(guó)重癥肌無力基金會(huì)（Myasthenia Gravis Foundation of America, MGFA）分級(jí)為5級(jí)的嚴(yán)重肌力減退，約45%的患者快速進(jìn)展出現(xiàn)危及生命的呼吸肌肌力減退[8]。這些臨床表現(xiàn)多為非特異性的，給早期診斷造成了很大挑戰(zhàn)：很多患者出現(xiàn)乏力、輕度肌肉疼痛和四肢肌力減退，這與晚期腫瘤的相關(guān)表現(xiàn)難以區(qū)別，很容易被患者和腫瘤科醫(yī)生忽視；而且患者在癥狀輕微時(shí)，多隱忍不說，到癥狀明顯的時(shí)候才與醫(yī)生溝通，很容易喪失最佳診斷和治療的時(shí)間窗；腫瘤科醫(yī)生缺乏神經(jīng)irAEs的診療能力；而神經(jīng)科醫(yī)生也會(huì)因?yàn)檫@些表現(xiàn)非常不典型，而且對(duì)ICI藥物不熟悉，而面臨診斷和治療中存在的很多困難。

2.3 ICI-MG實(shí)驗(yàn)室和其他檢查特點(diǎn) 需要對(duì)患者進(jìn)行腦核磁、腦脊液、肌電圖、大量的抗體檢測(cè)以排除其他，如血管性疾病、腫瘤進(jìn)展（腦轉(zhuǎn)移、脊髓壓迫和腦膜轉(zhuǎn)移）、感染性疾病、副腫瘤綜合癥或中毒、代謝性疾病，完成鑒別診斷。需要胸部CT除外胸腺的病變，心臟超聲明確左心室功能。必要時(shí)進(jìn)行骨骼肌和心肌活檢明確是否合并有肌炎和心肌炎。值得注意的是，只有59%的患者存在乙酰膽堿能受體（acetylcholine receptor, AchR）陽性[9]。當(dāng)患者合并有肌炎和/或心肌炎時(shí)，會(huì)有肌酸激酶（creatine kinase, CK）的明顯升高，合并心肌炎的患者會(huì)出現(xiàn)肌鈣蛋白的升高。

2.4 ICI-MG與自發(fā)性-MG（idiopathic MG, iMG）的不同特點(diǎn) ICI-MG與iMG有明顯的差異：①根據(jù)MGFA來判斷MG的嚴(yán)重程度，iMG患者4級(jí)/5級(jí)約占2%-10%[10,11]；而ICI-MG 4級(jí)/5級(jí)的患者占50%；②從出現(xiàn)MG癥狀開始進(jìn)展為4級(jí)，iMG緩慢進(jìn)展，需要2年-3年的時(shí)間[12]；而ICI-MG患者，中位進(jìn)展時(shí)間為7 d（24 h-60 d）；③與iMG相比，ICI-MG更常合并肌炎和/或心肌炎。有文獻(xiàn)[10]報(bào)道，30%的患者合并肌炎，25%的患者合并心肌炎；而iMG合并心肌炎的患者僅為0.9%[13]，iMG更常見的伴隨疾病是胸腺瘤；④ICI-MG的AChR陽性率明顯低于iMG，而ICI-MG的肌炎相關(guān)抗體的陽性率明顯高于沒有胸腺瘤的iMG；⑤治療上來說，膽堿受體激動(dòng)劑更常應(yīng)用于iMG的治療，激素可能會(huì)加重iMG的癥狀；而ICI-MG的治療過程中，激素為主要治療手段。

3 ICI-MG的治療

雖然只有完成所有相關(guān)鑒別診斷才能明確ICI-MG的診斷，但是，肌無力癥狀的出現(xiàn)與ICI用藥時(shí)間的密切關(guān)系非常有助于腫瘤科醫(yī)生作出診斷，并迅速開始相關(guān)治療。因?yàn)?，早期治療?duì)本病的預(yù)后非常重要。

3.1 ICI-MG對(duì)癥治療 在暫停ICI治療的基礎(chǔ)上，主要有3種治療方式：對(duì)癥治療（抗膽堿酯酶抑制劑：吡啶斯的明）、慢性免疫調(diào)節(jié)劑（糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑）和快速免疫調(diào)節(jié)劑［靜脈用丙種球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）和血漿置換術(shù)（plasmapheresis,PLEX）］。目前，暫?；蛴谰媒K止ICI治療并使用皮質(zhì)類固醇是臨床上最常用的治療方式?？鼓憠A酯酶（acetylcholinesterase, AChE）抑制劑（吡啶斯的明）大多用于維持治療階段，它單獨(dú)使用的效果并不理想，除非患者癥狀輕微而且癥狀穩(wěn)定無任何進(jìn)展。鑒于皮質(zhì)類固醇藥物的諸多副作用，也有推薦吡啶斯的明與類固醇藥物的聯(lián)合應(yīng)用，以降低類固醇藥物的用量[9]。

一項(xiàng)MD Anderson醫(yī)院的回顧性分析[8]結(jié)果發(fā)現(xiàn)把IVIG或者PLEX作為一線治療的患者預(yù)后優(yōu)于一線只應(yīng)用激素治療的患者（MG癥狀改善率：95%vs63%，P=0.011），而且前者起效快。皮質(zhì)類固醇，常用強(qiáng)的松1 mg/kg，每天1次，能使1/3-1/2的患者出現(xiàn)暫時(shí)性癥狀加重，但最終會(huì)有70%-75%的患者達(dá)到明顯緩解或好轉(zhuǎn)[14]。值得注意的是，暫時(shí)性癥狀加重可能導(dǎo)致10%的患者需要機(jī)械通氣來改善呼吸衰竭。因此，可以對(duì)入院患者進(jìn)行一線皮質(zhì)類固醇聯(lián)合IVIG或血漿置換術(shù)的治療，這也是與其他irAEs治療有明顯區(qū)別的，因單用皮質(zhì)類固醇治療有加重MG危象的風(fēng)險(xiǎn)，在ICI-MG的治療中，可采用聯(lián)合治療的方法。

3.2 ICI-MG的預(yù)后 總體來說，有19%的患者M(jìn)G癥狀完全緩解，55%癥狀改善，26%癥狀惡化。有一半的患者出院后仍需要長(zhǎng)期的維持治療，其中84%的患者接受皮質(zhì)類固醇治療，32%接受抗膽堿酯酶抑制劑，16%接受IVIG[8]。ICIMG大部分患者的死亡發(fā)生在MG首發(fā)癥狀之后的6周（3周-26.5周），絕大多數(shù)合并了肌炎和/或心肌炎。CK和/或肌鈣蛋白升高的患者病情進(jìn)展更為迅速（29%vs13%）、死亡率更高（29%vs6%）[8]。

3.3 ICI-MG的后續(xù)ICI治療 ICI-MG癥狀好轉(zhuǎn)后，是否能繼續(xù)應(yīng)用ICI治療目前尚無定論，還沒有充足的病例數(shù)來證明恢復(fù)ICI治療的安全性。MD Anderson的研究者[8]總結(jié)的65例患者中有6例新發(fā)ICI-MG患者在MG癥狀緩解后繼續(xù)使用了ICI。其中3例發(fā)病時(shí)僅有眼部癥狀和輕度的乏力，其他3例出現(xiàn)更明顯的乏力。這6例患者在癥狀完全緩解之后，一直使用ICI-MG的維持治療。從MG初發(fā)癥狀到再次應(yīng)用ICI的時(shí)間為7 d-17.75個(gè)月。5例患者再次應(yīng)用了之前的藥物，1例患者更換了ICI藥物。這些患者未再次發(fā)生癥狀閃爍的情況。其他研究[15,16]也報(bào)道了繼續(xù)使用ICI治療后并沒有再次出現(xiàn)MG癥狀惡化的病例。

ICI-MG治療后再次使用ICI治療之前，要對(duì)患者的腫瘤ICI治療反應(yīng)、不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度（不良反應(yīng)分級(jí)為1級(jí)、2級(jí)以及一部分治療后癥狀快速消失的3級(jí)）、繼續(xù)MG維持治療的可能性和當(dāng)前身體狀況進(jìn)行綜合評(píng)估；而且，需要與有神經(jīng)系統(tǒng)irAEs治療經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)科醫(yī)生保持密切合作。再次使用ICI時(shí)，可以使用原來的藥物[17]，也可以換用其他類型的ICI[18]。

4 總結(jié)

ICI-MG是一種在ICI應(yīng)用早期出現(xiàn)的危及生命的irAE，具有癥狀特異性不強(qiáng)、發(fā)病急、進(jìn)展迅速的特點(diǎn)。早期多學(xué)科的聯(lián)合診斷和治療至關(guān)重要。因?yàn)榘l(fā)病率低，目前的治療意見僅僅來源于經(jīng)驗(yàn)性資料。我們需要更深入的臨床前的研究來了解這一irAE的發(fā)病機(jī)制和發(fā)展特點(diǎn)，也期待著能開展多中心臨床研究來尋找最理想的治療方案。