癡呆的非藥物干預(yù)研究進(jìn)展☆

林亞潔 羅本燕○☆

癡呆是一種認(rèn)知、行為和心理癥狀的綜合征，包括記憶喪失，推理和溝通問題，以及損害日?；顒?dòng)能力的人格變化[1]。晚期癡呆患者喪失獨(dú)立生活能力，且多伴精神行為癥狀（behavioural and psychological symptoms of dementia,BPSD）[2]。目前全球約有5000萬人患有癡呆，其中三分之二是阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease,AD）。每年經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)達(dá)1萬億美元，到2030年該數(shù)值預(yù)計(jì)增加一倍[3]。但目前尚無有效藥物可治療癡呆。為此，非藥物干預(yù) （Non-pharmacological interventions,NPIs）引起了廣泛的重視。近年來多種NPIs相繼出現(xiàn)，它們具有非侵入性，安全，副作用小等優(yōu)點(diǎn)。本文將對(duì)認(rèn)知干預(yù)、運(yùn)動(dòng)鍛煉、感官刺激療法、非侵入性腦刺激、多組分療法等常見NPIs的適用人群、實(shí)施方案進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

1 認(rèn)知干預(yù)

1.1 認(rèn)知刺激 認(rèn)知刺激通過一系列的群體活動(dòng)增強(qiáng)整體認(rèn)知功能和社會(huì)功能，常見的有回憶療法（reminiscence therapy,RT）和現(xiàn)實(shí)導(dǎo)向療法（reality orientation approaches,RO）[4]。RT通常使用照片、音樂等有形的提示，激起患者的回憶并展開對(duì)話，有助于改善養(yǎng)老院內(nèi)癡呆患者自評(píng)的生活質(zhì)量[5]，但RT存在方法異質(zhì)性問題，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)化的方案[5]。RO是認(rèn)知刺激的原形，通過呈現(xiàn)定向信息（如時(shí)間、地點(diǎn)、人物），使患者更好地理解他們周圍的環(huán)境，從而增強(qiáng)控制感和自尊感，可顯著改善癡呆患者的認(rèn)知功能[6]。RO多為 5～7人的群體活動(dòng)，頻率多為 1～5次/周，每次30～90 min[6]。

1.2 認(rèn)知訓(xùn)練 認(rèn)知訓(xùn)練可通過完成一組標(biāo)準(zhǔn)化的任務(wù)來改善特定的認(rèn)知功能，其對(duì)日?；顒?dòng)能力的作用效果不一致[4,7]。認(rèn)知訓(xùn)練需要訓(xùn)練對(duì)象保留一定的認(rèn)知功能，通常對(duì)象為輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment,MCI)或早期AD患者，也可用于健康老年人。認(rèn)知訓(xùn)練并不是越頻繁越好，MEWBORN等[7]發(fā)現(xiàn)更短的訓(xùn)練時(shí)間（＜30 min）和訓(xùn)練頻率（1～2次/周）對(duì)認(rèn)知功能正?；蜉p度損害的老年人來說更有效。單純記憶訓(xùn)練對(duì)MCI患者的記憶提升效果更好，而多域認(rèn)知訓(xùn)練則具有更大的遷移效應(yīng)。此外，基于計(jì)算機(jī)的訓(xùn)練方式相較傳統(tǒng)紙質(zhì)訓(xùn)練，更適合在家里進(jìn)行，且可實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)監(jiān)測和自適應(yīng)，未來將是認(rèn)知訓(xùn)練重要的實(shí)施方式之一。

1.3 認(rèn)知康復(fù) 認(rèn)知康復(fù)通過恢復(fù)性或補(bǔ)償性的方法幫助患者達(dá)到和維持最佳的身體、心理和社會(huì)狀態(tài)，由醫(yī)生、患者和照料者共同決定康復(fù)方案，重點(diǎn)在于改善日常活動(dòng)能力和社會(huì)功能[4]。GREAT研究納入426例輕度至中度認(rèn)知障礙患者，發(fā)現(xiàn)3個(gè)月的認(rèn)知康復(fù)與常規(guī)治療相比，自我報(bào)告及護(hù)理者評(píng)級(jí)的目標(biāo)達(dá)成評(píng)分更高，效果可維持至少6個(gè)月[8]。認(rèn)知康復(fù)可根據(jù)癡呆的各個(gè)階段靈活調(diào)整方案，且將照料者的需求也納入考慮，但作為個(gè)體化干預(yù)方式，無統(tǒng)一的實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)。

2 運(yùn)動(dòng)鍛煉

規(guī)律的運(yùn)動(dòng)鍛煉可改善認(rèn)知功能，降低AD患病風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還可緩解BPSD，加強(qiáng)日常生活能力[9-10]。運(yùn)動(dòng)鍛煉可影響多個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，適用于廣泛的人群。運(yùn)動(dòng)方式的選擇上，有氧運(yùn)動(dòng)相較其他運(yùn)動(dòng)形式有更明顯的益處。WHO建議老年人（年齡≥65歲）每周進(jìn)行至少150 min中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)，或者至少75 min的劇烈運(yùn)動(dòng)，輔以肌肉強(qiáng)化運(yùn)動(dòng)。研究表明中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)或聯(lián)合運(yùn)動(dòng)對(duì)AD患者、存在AD風(fēng)險(xiǎn)人群、非AD性癡呆患者的認(rèn)知功能均有益，且僅進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)比聯(lián)合力量訓(xùn)練更有效[10]，僅進(jìn)行非有氧運(yùn)動(dòng)則沒有改善作用[9]。但近來一項(xiàng)多中心RCT研究發(fā)現(xiàn)中至高強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)聯(lián)合力量訓(xùn)練對(duì)改善輕中度癡呆患者的認(rèn)知功能無效[11]。對(duì)于AD相關(guān)人群應(yīng)慎重選擇是否聯(lián)合非有氧運(yùn)動(dòng)。

3 感官刺激療法

癡呆的精神行為癥狀十分常見，AD患者中有50%～80%的人合并BPSD[2]。感官刺激療法指使用日常物品刺激五種感官（聽、視、觸、嗅、味）中的一種或多種，目的是喚起患者的積極情緒，主要用于改善BPSD。

3.1 音樂療法 音樂療法是最常用的一種感官刺激療法，通過調(diào)節(jié)情緒相關(guān)腦區(qū)的活性發(fā)揮治療作用。音樂干預(yù)可減少癡呆患者的抑郁、焦慮癥狀和整體行為問題，但對(duì)認(rèn)知功能的影響較為局限[12]。音樂療法適應(yīng)人群廣泛，在癡呆后期階段，人們很難用言語交流，但仍然可以哼唱或享受音樂，這可能與音樂記憶區(qū)域在AD患者腦區(qū)中相對(duì)保持完好有關(guān)。音樂療法可分為主動(dòng)和被動(dòng)兩種，被動(dòng)療法主要聆聽音樂，主動(dòng)療法通過彈奏樂器或歌唱等活動(dòng)參與音樂制作，音樂聆聽可作為一種放松方式為患者提供長期影響，而主動(dòng)療法可通過社交互動(dòng)使參與者獲得額外的好處，現(xiàn)實(shí)中通常為兩種方法的組合。對(duì)于可能存在BPSD或情緒問題的癡呆患者，推薦進(jìn)行至少5個(gè)療程以上的音樂治療[12]。

3.2 光刺激治療 睡眠障礙是AD患者常見的并發(fā)癥，與癡呆之間存在雙向關(guān)系。癡呆患者視交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）發(fā)生退行性改變，黑色素視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（melanopsin retinal ganglion cells,mRGCs）受損，同時(shí)老年人由于社交活動(dòng)受限，眼睛退化等原因使到達(dá)視網(wǎng)膜的光減少，從而導(dǎo)致晝夜節(jié)律紊亂，引起睡眠中斷、認(rèn)知障礙、精神行為異常等。光療通過提供符合生理?xiàng)l件的光刺激促進(jìn)內(nèi)部晝夜節(jié)律與環(huán)境明暗周期同步。4周低強(qiáng)度（300～400 lux）的藍(lán)白光照射可顯著改善AD患者睡眠質(zhì)量，降低抑郁和激惹評(píng)分[13]，而強(qiáng)光療也存在改善癡呆患者睡眠的趨勢[14]。此外，輕中度AD患者具有更完整的SCN，更適合作為光療的治療對(duì)象。冬季外部光線減弱，更適合強(qiáng)光療。mRGCs對(duì)450～500 nm的短波光更為敏感，藍(lán)光可能具有更好的效果。光療對(duì)認(rèn)知功能可產(chǎn)生適度的積極作用，但該結(jié)論采取的唯一指標(biāo)為MMSE量表，結(jié)論較為局限[14]。

3.3 基于γ頻帶的外部腦刺激 作為較新型的治療方式，γ頻帶腦刺激具有很大的發(fā)展前景，但其機(jī)制和臨床療效仍需進(jìn)一步研究。γ電活動(dòng)是指局部中樞神經(jīng)回路中頻率約為30～100 Hz的腦電圖振蕩，這種電活動(dòng)與多種感覺和認(rèn)知功能有關(guān)[15]，AD患者存在γ電活動(dòng)紊亂[15]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明40 Hz的光刺激可通過激活小膠質(zhì)細(xì)胞減少腦內(nèi)Aβ和p-tau，7 d的γ頻帶聽覺刺激具有同樣的作用，且兩者結(jié)合的多感官刺激效果更佳[16]。臨床實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)40 Hz的節(jié)奏感覺刺激可增強(qiáng)癡呆患者的認(rèn)知功能，且輕中度的患者受益更大[17]。

4 非侵入性腦刺激

4.1 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激 綜合多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)可顯著改善AD或MCI患者的認(rèn)知功能，而多位點(diǎn)刺激比單位點(diǎn)刺激可能更有效，通常選擇的干預(yù)位點(diǎn)為雙側(cè)背外側(cè)前額葉（dorsolateralprefrontal cortex,DLPFC）[18-19]。 高頻（20 Hz或10 Hz）刺激以及進(jìn)行多次干預(yù)（≥10）療效更佳，其改善認(rèn)知的作用可維持至少1個(gè)月[18-19]。且rTMS對(duì)認(rèn)知的增強(qiáng)作用并非針對(duì)特定人群，對(duì)抑郁癥，精神分裂癥等患者也有改善效果。此外，rTMS還對(duì)BPSD有積極作用[18]。

4.2 經(jīng)顱直流電刺激 經(jīng)顱直流電刺激 (transcranial direct current stimulation,tDCS)對(duì)認(rèn)知功能的作用存在爭議。對(duì)MCI和輕中度 AD患者，靶向 DLPFC的 tDCS（2 mA）可改善認(rèn)知[20-21]。但對(duì)伴冷漠的中度AD患者，相同靶點(diǎn)的tDCS（2 mA）并未發(fā)現(xiàn)有效[22]。另一個(gè)常選擇的靶點(diǎn)為顳葉皮質(zhì)，一項(xiàng)薈萃研究的亞組分析顯示與DLPFC相比，刺激顳葉具有更好的認(rèn)知改善作用[20]。推測對(duì)輕中度的AD患者，刺激顳葉可產(chǎn)生更直接的記憶改善效果，然而該亞組分析的樣本量較小，在靶點(diǎn)的選擇上仍需大型實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步比較各靶點(diǎn)tDCS對(duì)不同階段AD患者的收益。

4.3 經(jīng)顱交流電刺激 迄今為止在癡呆患者中使用經(jīng)顱交流電刺激 （transcranial alternating current stimulation，tACS）進(jìn)行的研究有限。理論上，tACS或可通過產(chǎn)生40 Hz(γ頻帶)的振蕩作用減少大腦中的淀粉樣蛋白沉積。一項(xiàng)針對(duì)老年人的研究已證明tACS可增強(qiáng)θ-γ耦合和工作記憶，使其趨于恢復(fù)年輕狀態(tài)[23]。針對(duì)AD的相關(guān)的臨床試驗(yàn)已在進(jìn)行[24]。

5 多組分療法

癡呆作為一種復(fù)雜的綜合征，多組分療法(multicomponent therapy,MT)更符合疾病生物-心理-社會(huì)模型。鑒于干預(yù)方式的多樣性，MT在方法組合上存在很大的異質(zhì)性。

認(rèn)知干預(yù)與運(yùn)動(dòng)鍛煉聯(lián)合是較常見的組合方式，對(duì)認(rèn)知功能及非認(rèn)知癥狀均有積極作用。目前的兩項(xiàng)大型研究均在認(rèn)知訓(xùn)練和運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)上結(jié)合了飲食控制或監(jiān)測。FINGER試驗(yàn)表明MT（包括飲食、運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知訓(xùn)練和血管風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測）可以改善或維持癡呆高風(fēng)險(xiǎn)老年人的認(rèn)知功能[25]，但MAPT試驗(yàn)的結(jié)果表明，多域干預(yù)(認(rèn)知訓(xùn)練，營養(yǎng)和運(yùn)動(dòng))合并/不合并omega-3脂肪酸對(duì)記憶障礙老年人無顯著改善[26]。兩者得出不一致的結(jié)論可能源于干預(yù)對(duì)象的差異，MAPT試驗(yàn)納入人群為體弱或具有主觀認(rèn)知障礙的老年人。DELRIEU等[27]進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，在淀粉樣蛋白陽性患者中，單獨(dú)使用多域干預(yù)或與omega-3脂肪酸聯(lián)合均可改善主要的認(rèn)知結(jié)果。這些研究表明，選擇癡呆高風(fēng)險(xiǎn)人群可能是MT的最佳對(duì)象。

另一種較熱門的組合方式為認(rèn)知訓(xùn)練結(jié)合非侵入性腦刺激。6周的認(rèn)知訓(xùn)練附加每日10 Hz rTMS刺激可在標(biāo)準(zhǔn)治療之外為輕度AD患者提供低風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)知改善作用[28]。雖然存在相反的結(jié)論，但結(jié)合多項(xiàng)研究認(rèn)為認(rèn)知訓(xùn)練聯(lián)合rTMS可能產(chǎn)生更大的收益[18]。tDCS聯(lián)合認(rèn)知訓(xùn)練的效果存在較大爭議。在記憶訓(xùn)練基礎(chǔ)上施加靶向左DLPFC的額外tDCS，對(duì)比假刺激未發(fā)現(xiàn)有顯著差異[29]。而靶向左顳葉皮質(zhì)的tDCS聯(lián)合工作記憶訓(xùn)練相較單純tDCS或認(rèn)知訓(xùn)練可為AD患者帶來更大的認(rèn)知增強(qiáng)作用[30]。需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)排除假刺激的干擾作用及明確有效的作用靶點(diǎn)。

6 總結(jié)與展望

本文綜述了針對(duì)癡呆患者常用的非藥物干預(yù)措施，初步總結(jié)了適用人群及實(shí)施方案。目前具有較明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持其有效性的NPIs包括運(yùn)動(dòng)鍛煉和認(rèn)知訓(xùn)練，這也是最常見的多組分療法組合形式。此外，針對(duì)特殊的人群，部分療法可能是一種安全且有潛力的干預(yù)措施，如音樂療法對(duì)于并發(fā)BPSD的患者，光療對(duì)于伴睡眠障礙的癡呆患者。rTMS或tDCS可產(chǎn)生短期的認(rèn)知改善作用，并可能增強(qiáng)認(rèn)知訓(xùn)練的效果。γ頻帶的腦刺激及tACS作為一種新型療法或可直接影響AD病理，將是一種十分有前途的治療方案。而各種NPIs具有不同的作用機(jī)理和作用位點(diǎn)，運(yùn)用多組分干預(yù)或許獲益更大，針對(duì)不同階段的癡呆患者，選擇互補(bǔ)的組分進(jìn)行有效組合將是癡呆患者非藥物干預(yù)的發(fā)展方向。

NPIs同樣存在一些局限，多數(shù)NPIs尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，且其機(jī)制并不十分明確。未來需更多地結(jié)合各種神經(jīng)生理學(xué)指標(biāo)或影像指標(biāo)，通過明確各自作用途徑更針對(duì)性地設(shè)計(jì)方案，并依靠大樣本RCT篩選出最合適的干預(yù)參數(shù)。此外，本文僅從療效和實(shí)施參數(shù)角度進(jìn)行總結(jié)，在現(xiàn)實(shí)生活中，設(shè)計(jì)方案時(shí)的成本效益比及依從性同樣十分重要。在我國，部分NPIs如認(rèn)知訓(xùn)練、非侵入性腦刺激以及更復(fù)雜的多組分療法等均存在依從性不高的問題，且臨床普及率低。本文旨在介紹各類常見的非藥物干預(yù)措施，為相關(guān)研究在中國的開展提供幫助。