甲狀腺疾病與認(rèn)知障礙的研究進(jìn)展☆

袁莉莉 欒迪 楊倩 周志明徐陽(yáng) 汪凱

甲狀腺疾病患者常合并精神神經(jīng)癥狀及高級(jí)認(rèn)知功能障礙[1]，部分患者甚至以情緒障礙、健忘、自制力差、注意力不集中等作為首發(fā)癥狀就診。在新生兒或胚胎期，甲狀腺激素分泌過(guò)少會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重智能障礙的觀點(diǎn)已達(dá)成共識(shí)。但是，目前成年發(fā)病的甲狀腺疾病對(duì)認(rèn)知功能影響的研究結(jié)論并不一致。本文就成年人甲狀腺疾病與認(rèn)知障礙兩者關(guān)系的研究進(jìn)行綜述。

1 原發(fā)性甲狀腺功能減退癥(甲減)與認(rèn)知功能

原發(fā)性甲減是甲狀腺本身病變致甲狀腺激素減少的低代謝綜合征。成年發(fā)病的甲減可能引起記憶、反應(yīng)能力、注意和執(zhí)行功能等方面的認(rèn)知障礙；70%～90%的甲減患者伴有情感淡漠、心理活動(dòng)加工速度下降、記憶力減退等[2]。一項(xiàng)前瞻性、開(kāi)放性干預(yù)研究[3]發(fā)現(xiàn)甲減患者依賴(lài)于海馬和額葉區(qū)域完整性的空間、聯(lián)想及言語(yǔ)記憶受損，注意和反應(yīng)抑制能力與對(duì)照組無(wú)明顯差異，且記憶缺陷得分與TSH值成負(fù)相關(guān)；通過(guò)補(bǔ)充甲狀腺素后，患者仍遺留空間、聯(lián)想記憶障礙，而言語(yǔ)記憶有所改善。病情嚴(yán)重的甲減患者反應(yīng)速度、執(zhí)行能力明顯下降[4]。而在另一項(xiàng)大規(guī)模人群隊(duì)列研究中，老年人甲減與輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment,MCI）之間未得到陽(yáng)性結(jié)果[5]。

研究人員借助影像學(xué)及電生理技術(shù)，找出一些甲減患者腦結(jié)構(gòu)、功能及腦電方面發(fā)生變化的證據(jù)。較早時(shí)期的顱腦磁共振（magnetic resonance imaging,MRI）研究揭示甲減治療后患者較治療前腦體積有所增加，研究人員認(rèn)為這種變化與體內(nèi)甲狀腺激素過(guò)低有關(guān)，并可能涉及到水鈉平衡、血流動(dòng)力學(xué)、滲透壓調(diào)節(jié)等多方面。一項(xiàng)采用腦功能性磁共振 (functional magnetic resonance imaging of the brain,FMRIB)研究[6]結(jié)合配準(zhǔn)與分割工具顯示成年發(fā)病的甲減患者與對(duì)照組比較，右側(cè)海馬體積縮小。海馬是負(fù)責(zé)多種學(xué)習(xí)和記憶能力的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，且存在甲狀腺激素受體的高表達(dá)，所以海馬對(duì)甲狀腺激素的作用高度敏感[1]。甲狀腺激素過(guò)低可能會(huì)對(duì)海馬相關(guān)的學(xué)習(xí)和記憶功能產(chǎn)生不利影響。國(guó)內(nèi)研究者曾發(fā)表在《Brain》雜志上的一項(xiàng)FMRIB研究發(fā)現(xiàn)甲減患者執(zhí)行工作記憶任務(wù)時(shí)，任務(wù)誘發(fā)的默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)區(qū)域內(nèi)去激活現(xiàn)象會(huì)出現(xiàn)變化[7]。SINGH等[8]通過(guò)采用彌散張量成像技術(shù)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)甲減患者腦白質(zhì)纖維束的測(cè)量數(shù)值改變，記憶障礙評(píng)分與雙側(cè)下額枕束FA值成負(fù)相關(guān)，與右前丘腦輻射平均彌散率成正相關(guān)，研究者推測(cè)白質(zhì)纖維的微結(jié)構(gòu)變化可能是甲減患者出現(xiàn)記憶障礙的潛在機(jī)制。早期的PET結(jié)果顯示重度甲減的腦葡萄糖代謝率和腦血流量在整個(gè)全腦區(qū)域出現(xiàn)下降。另一項(xiàng)PET結(jié)果顯示甲減患者在一些特定腦區(qū)域出現(xiàn)糖代謝下降，這些區(qū)域包括與認(rèn)知功能關(guān)系密切的海馬、杏仁核、前扣帶回后部以及左扣帶回前膝上部、右扣帶回后部，但是補(bǔ)充甲狀腺素可以逆轉(zhuǎn)這種糖代謝下降情況[9]。同時(shí)，神經(jīng)電生理技術(shù)也逐漸被應(yīng)用于甲減患者。NAZLIEL等[10]通過(guò)腦電研究技術(shù)評(píng)價(jià)低水平的甲狀腺激素對(duì)認(rèn)知功能的影響，事件相關(guān)電位(event-related potentials,ERP)結(jié)果表明患者在電極位置 FZ、CZ和 PZ的N200和P300潛伏期明顯長(zhǎng)于對(duì)照組。甲減患者的聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位研究也顯示他們的P300潛伏期明顯延長(zhǎng)[11]。這些研究在一定程度上支持甲狀腺激素過(guò)低對(duì)腦電生理產(chǎn)生不利影響的觀點(diǎn)。動(dòng)物研究顯示低水平甲狀腺激素可引起腦內(nèi)淀粉樣蛋白生成增加，Tau蛋白異常磷酸化，而這些神經(jīng)生化學(xué)改變與阿爾茨海默病 （Alzheimer disease，AD）發(fā)病密切相關(guān)[12]。

2 甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)與認(rèn)知功能

甲亢是甲狀腺產(chǎn)生過(guò)多甲狀腺激素而引起甲狀腺毒癥，73.3%的甲亢是由Graves病所引起的。甲亢患者焦慮、抑郁的發(fā)生率較高，分別高達(dá)60%[13]。對(duì)于甲亢引起認(rèn)知障礙的描述可追溯到1835年，但是甲亢患者的認(rèn)知功能是否受損一直存在爭(zhēng)議。甲亢患者在執(zhí)行威斯康森卡片分類(lèi)試驗(yàn)和N-Back任務(wù)時(shí)，其執(zhí)行功能及工作記憶等方面的認(rèn)知表現(xiàn)明顯差于對(duì)照組。另一項(xiàng)采用威斯康森卡片分類(lèi)測(cè)試、連線測(cè)試A和B、數(shù)字廣度測(cè)試等測(cè)試的行為學(xué)研究卻得出陰性結(jié)論。RIGUETTO等[14]采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（mini-mental state examination,MMSE），沒(méi)有找到明確的證據(jù)表明Graves病所致的甲亢患者存在認(rèn)知障礙。我們團(tuán)隊(duì)已通過(guò)注意網(wǎng)絡(luò)測(cè)試發(fā)現(xiàn)首診的甲亢患者存在注意警覺(jué)、執(zhí)行控制功能障礙[15]；在愛(ài)荷華博弈測(cè)試及骰子試驗(yàn)的研究中，Graves病所致的甲亢患者表現(xiàn)出較差的風(fēng)險(xiǎn)決策能力[16]。

上世紀(jì)中期，已有研究人員開(kāi)始研究甲亢腦內(nèi)的血流量和耗氧量等變化情況。一項(xiàng)PET研究顯示甲亢腦內(nèi)邊緣系統(tǒng)糖代謝與對(duì)照組相比顯著下降；頂下葉和后扣帶回的激活情況與患者焦慮和抑郁得分相關(guān)。ELBERLING等[17]的磁共振波譜(magnetic resonance spectrum,MRS)研究發(fā)現(xiàn)，由Graves病引起的尚未治療的甲亢患者額葉和枕葉灰質(zhì)、頂枕葉白質(zhì)的總膽堿，頂枕葉白質(zhì)和額葉灰質(zhì)的肌醇含量下降，而且這些腦區(qū)涉及記憶、執(zhí)行功能。另一項(xiàng)MRS研究結(jié)果顯示甲亢的扣帶回后部谷氨酸含量減少，該區(qū)域被認(rèn)為可能參與正常認(rèn)知功能的維持[18]。有研究招募正常男性被試，在征得他們同意的情況下，通過(guò)短時(shí)期給予外源性甲狀腺激素使被試處于甲亢狀態(tài)，再結(jié)合靜息態(tài)FMRIB提示被試顳極與認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)連接增強(qiáng)；高分辨3D T1加權(quán)像顯示被試者右后小腦灰質(zhì)體積增加，雙側(cè)視皮層和前小腦灰質(zhì)體積減少，涉及的小腦區(qū)域可能與執(zhí)行功能有關(guān)，從而證明過(guò)量的甲狀腺激素對(duì)腦功能產(chǎn)生不利影響[19]。另一項(xiàng)甲亢患者的靜息態(tài)FMRIB研究發(fā)現(xiàn)小腦后葉和內(nèi)側(cè)額回之間的內(nèi)在功能連接減少，默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)、注意網(wǎng)絡(luò)、視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)和認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)都呈現(xiàn)異常的基于種子點(diǎn)的功能連接，這些改變可能是甲亢發(fā)生認(rèn)知障礙的潛在機(jī)制[20]。近年，ZHI等[21]MRI研究表明甲亢患者的雙側(cè)內(nèi)側(cè)額回體素鏡像同倫連接值下降，且大腦半球內(nèi)側(cè)額回間不同步與情景記憶Z分值成正相關(guān)；并首次采用低頻波動(dòng)幅度(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)和區(qū)域均勻性(regional homogeneity，ReHo)研究甲亢異常自發(fā)活動(dòng)，發(fā)現(xiàn)患者左額中回和左后扣帶皮層ALFF明顯低于對(duì)照組。除了影像學(xué)技術(shù)以外，還有研究者運(yùn)用聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位技術(shù)，并使用奇異譜分析發(fā)現(xiàn)首診甲亢患者的過(guò)濾后信號(hào)出現(xiàn)改變[22]。海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（long-term potentiation，LTP）是學(xué)習(xí)記憶的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，甲亢模型大鼠發(fā)生海馬內(nèi)LTP損傷，這可能是甲亢導(dǎo)致認(rèn)知障礙的神經(jīng)生理學(xué)機(jī)制[23]。

3 橋本氏甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）與認(rèn)知功能

抗甲狀腺球蛋白抗體（antithyroglobulin antibody,TGAb）、抗甲狀腺微粒體抗體（antithyroid microsomal antibody,TMAb）及甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（anti-thyroidperoxidase autoantibody,TPOAb）等抗甲狀腺抗體的檢測(cè)可以幫助HT的診斷。HT的甲狀腺功能無(wú)特異性變化。20世紀(jì)60年代，學(xué)者BRAIN等[24]第一次提出伴隨HT存在的腦病，即橋本氏腦病。這類(lèi)疾病以行為改變和認(rèn)知障礙為突出表現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素治療效果較好[25]。HT在甲狀腺功能正?；虍惓Ｇ闆r下都可以出現(xiàn)腦病。橋本氏腦病是HT所引起的特殊且嚴(yán)重的認(rèn)知障礙，患病率為2.1/10萬(wàn)。未合并腦病的HT患者是否伴有可測(cè)查的認(rèn)知障礙呢？其中一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)HT但甲狀腺功能正常患者存在執(zhí)行功能、視覺(jué)和語(yǔ)言記憶、聽(tīng)覺(jué)工作記憶方面認(rèn)知損害。DJUROVIC等[26]招募130例長(zhǎng)期左旋甲狀腺素替代治療的HT患者，運(yùn)用MMSE、言語(yǔ)流暢性測(cè)試、TMT連線試驗(yàn)等行為學(xué)檢查，結(jié)果表明HT患者在概念追蹤、語(yǔ)言、執(zhí)行功能及注意等方面表現(xiàn)較差，而且TPOAb和TgAb滴度與生活質(zhì)量分?jǐn)?shù)成負(fù)相關(guān)。目前有研究認(rèn)為T(mén)POAb可能與HT相關(guān)認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制有著潛在的聯(lián)系。

既往神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)HT患者血清中TPOAb值與前扣帶回后部的糖代謝情況明顯相關(guān)，前扣帶回后部被認(rèn)為參與情緒調(diào)控。有研究者提出，由HT引起的顱內(nèi)血管炎癥可能是HT相關(guān)認(rèn)知障礙的發(fā)病基礎(chǔ)。一項(xiàng)采用SPECT技術(shù)的研究顯示：HT患者出現(xiàn)異常腦灌注，但他們的甲狀腺功能處于正常范圍。BLADOWSKA等[27]MRI平掃未發(fā)現(xiàn)HT患者存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的跡象，但是MRS結(jié)果顯示HT的左頂葉白質(zhì)和扣帶回后部N-乙酸門(mén)冬氨酸/肌酸比值明顯降低。但另一項(xiàng)研究否認(rèn)HT患者存在認(rèn)知損害，結(jié)合結(jié)構(gòu)和功能性MRI未發(fā)現(xiàn)灰質(zhì)密度、功能連接以及記憶相關(guān)腦區(qū)活動(dòng)有任何異常變化[28]。

4 亞臨床甲狀腺疾病與認(rèn)知功能

亞臨床甲狀腺疾病是指實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)發(fā)現(xiàn)促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）值高于或低于參考值范圍，但患者無(wú)或輕微癥狀的一類(lèi)甲狀腺疾病。亞臨床甲減或甲亢都屬于亞臨床甲狀腺疾病。亞臨床甲減約占老年人口的20%；有研究者認(rèn)為亞臨床甲減可能會(huì)進(jìn)展為甲減。上述甲減與認(rèn)知功能部分提及的研究同時(shí)也以亞臨床甲減作為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)他們也出現(xiàn)言語(yǔ)、空間記憶損害，然而藥物替代治療后，認(rèn)知損害逐步恢復(fù)正常[3]。另一項(xiàng)以甲減和亞臨床甲減為測(cè)試對(duì)象的研究也表明亞臨床甲減存在工作記憶損害，這與額頂葉網(wǎng)絡(luò)紊亂可能有關(guān)系。近期G?BEL等[29]結(jié)合神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試和靜息態(tài)FMRIB對(duì)實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)的亞臨床甲減患者進(jìn)行研究，同樣發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)工作記憶損害，且在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)中楔葉整合減弱。神經(jīng)電生理技術(shù)也被研究者用于檢測(cè)亞臨床甲減認(rèn)知情況。聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位[11]和視覺(jué)誘發(fā)電位結(jié)果分別顯示亞臨床甲減組的P300潛伏期和對(duì)視覺(jué)刺激的反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)于對(duì)照組。而OJALA等[30]提出反對(duì)意見(jiàn)，他認(rèn)為亞臨床甲減不會(huì)引起認(rèn)知障礙。

老年人群的亞臨床甲亢患病率比青中年人更高。到目前為止，一些有關(guān)亞臨床甲亢與認(rèn)知功能關(guān)聯(lián)的文獻(xiàn)多是基于老年人群研究，且選取的測(cè)試方法相對(duì)簡(jiǎn)單、敏感性較低。其中有一種觀點(diǎn)認(rèn)為，亞臨床甲亢可能使老年人患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加。在CERESINI等[31]研究中，亞臨床甲亢的MMSE得分低于甲狀腺功能正常被試，這個(gè)結(jié)果為支持亞臨床甲亢存在認(rèn)知障礙的觀點(diǎn)提供了客觀依據(jù)。另一項(xiàng)老年人群研究顯示，TSH＜0.10 mIU/L的亞臨床甲亢可能有更高的癡呆風(fēng)險(xiǎn)和更嚴(yán)重的認(rèn)知功能減退，而TSH＞0.10 mIU/L的亞臨床疾病未發(fā)現(xiàn)該現(xiàn)象[32]。HU等[33]以中國(guó)老年人群為研究對(duì)象，并未發(fā)現(xiàn)亞臨床甲亢與AD和MCI之間有關(guān)。

5 小結(jié)與展望

成年人甲狀腺疾病與認(rèn)知障礙之間可能存在某種聯(lián)系。臨床工作中，應(yīng)充分認(rèn)識(shí)到甲狀腺疾病與認(rèn)知障礙二者間的關(guān)系，避免將甲狀腺疾病引起的認(rèn)知障礙與其他神經(jīng)精神疾病相混淆，造成誤診誤治。未來(lái)的研究需借助神經(jīng)影像學(xué)、電生理及分子生物學(xué)等技術(shù)及早識(shí)別甲狀腺疾病相關(guān)認(rèn)知障礙的特征性改變，并積極探究甲狀腺疾病引起認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制，以進(jìn)一步指導(dǎo)臨床醫(yī)師對(duì)此類(lèi)患者進(jìn)行有效防治。