外陰上皮非瘤樣病變的治療研究進展Δ

黃 蕊，韓 璐，曾力楠，林蕓竹，楊春松，黃 紅，付雨之，張伶俐#

(1.四川大學華西第二醫(yī)院藥學部，四川 成都 610041；2.四川大學華西第二醫(yī)院循證藥學中心，四川 成都610041；3.出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點實驗室，四川 成都 610041)

外陰上皮非瘤樣病變是一組女性外陰皮膚和黏膜組織發(fā)生色素改變和變性的常見慢性疾病。依據(jù)2011年國際外陰陰道疾病研究學會的病理組織學分類，外陰上皮非瘤樣病變包括外陰慢性單純性苔蘚、外陰硬化性苔蘚以及均質(zhì)化或硬化型等[1]。該病病程長，易反復(fù)，發(fā)病時患處瘙癢難忍，給患者帶來極大痛苦和不便，是一種易診難治的婦科疾病。目前，該病的病因和發(fā)病機制尚不明確，主要認為與免疫、遺傳、內(nèi)分泌和代謝有關(guān)；此外，氧化、局部刺激、感染、細胞增殖與平衡失常、細胞及血管損傷、人表皮生長因子的變化、微量元素缺乏以及心理因素等也可能與該病的發(fā)病機制有關(guān)[2-4]。由于疾病相關(guān)因素多且相關(guān)性不確定，故對應(yīng)有多種治療方法，本文對外陰上皮非瘤樣病變的治療方法進行綜述。

1 外陰上皮非瘤樣病變的一般治療

(1)保持外陰皮膚清潔干燥；(2)不用刺激性肥皂水、清潔劑或藥物擦洗外陰；(3)選擇寬松、棉質(zhì)、透氣的內(nèi)衣褲，避免外陰潮濕和摩擦；(4)忌辛辣、刺激性及易過敏食物，少飲酒；(5)若外陰瘙癢，避免搔抓。

2 外陰上皮非瘤樣病變的藥物治療

2.1 糖皮質(zhì)激素

外陰上皮非瘤樣病變的治療中使用糖皮質(zhì)激素的目的在于控制患處瘙癢、抗炎及抗過敏，抑制結(jié)締組織細胞增生，還可穩(wěn)定細胞內(nèi)溶酶體膜，防止細胞內(nèi)溶酶體酶釋放而引起組織損傷[5]。臨床上常用的糖皮質(zhì)激素包括醋酸曲安奈德乳膏、醋酸氟輕松乳膏、氫化可的松乳膏、倍他米松乳膏和丙酸氯倍他索乳膏，通常每日于患處涂抹2～4次可改善瘙癢癥狀[1，5-7]。有隨機對照臨床研究結(jié)果證實，局部使用0.05%氯倍他索對治療外陰硬化性苔蘚是有效且安全的[8-9]；其中有學者認為，氯倍他索是治療外陰硬化性苔蘚的首選藥物[10]。另有學者認為，糖皮質(zhì)激素局部外用是治療外陰上皮非瘤樣病變的最佳方法，但可能出現(xiàn)真皮萎縮的副作用[11]。還有文獻報道糖皮質(zhì)激素局部注射的治療方法，包括局部注射地塞米松[12]、曲安奈德[13-14]和倍他米松[15]等，研究結(jié)果顯示，上述方法的有效率達80%及以上。

2.2 性激素類藥物

Saunders等[16]針對老年外陰硬化性苔蘚病理生理學和治療的研究結(jié)果認為，該病可能與體內(nèi)二氫睪酮合成受阻有關(guān)，而性激素類藥物可促進蛋白合成，促使萎縮的皮膚恢復(fù)正常，故也可使用性激素類藥物進行治療。臨床上常用的雄性激素類藥物為丙酸睪酮，然而有臨床研究結(jié)果顯示，在改善癥狀方面，丙酸睪酮與凡士林軟膏效果相當[17]；另一項研究結(jié)果還顯示，在先用氯倍他索獲得良好治療效果后，使用丙酸睪酮進行維持治療時起反作用，不如使用潤膚劑[18]；此外，丙酸睪酮長期使用還可出現(xiàn)毛發(fā)增多、陰蒂增大等男性化特征，因此，臨床使用孕激素黃體酮代替丙酸睪酮[7]。有臨床研究結(jié)果證實，黃體酮乳膏在治療外陰硬化性苔蘚時確實有效[19]；另一項研究結(jié)果顯示，黃體酮乳膏的治療效果優(yōu)于氟輕松乳膏[20]。此外，還可使用雌激素外用治療，一項研究回顧性分析了應(yīng)用雌激素治療外陰上皮內(nèi)非瘤樣病變的臨床效果，結(jié)果顯示，雌激素能夠明顯改善患者進行超聲聚焦治療后的恢復(fù)情況[21]。

2.3 免疫調(diào)節(jié)劑

張小平等[22]開展的一項臨床研究比較了免疫抑制劑治療外陰上皮非瘤樣病變前后病變組織的酶和沉積免疫復(fù)合物的變化，結(jié)果認為，免疫抑制劑可調(diào)整外陰局部免疫狀態(tài)，減少局部免疫損傷，減輕炎癥反應(yīng)，改善局部環(huán)境，緩解營養(yǎng)障礙，促進臨床癥狀及臨床表現(xiàn)好轉(zhuǎn)，可提高外陰上皮非瘤樣病變的緩解率及治愈率。常用的免疫抑制劑包括他克莫司、吡美莫司等，一般為外用制劑，通過局部病變處給藥達到治療目的。有臨床研究應(yīng)用0.03%他克莫司軟膏治療外陰硬化性苔蘚，結(jié)果顯示，他克莫司有效且安全，但缺點是與0.05%鹵米松乳膏相比，他克莫司起效時間更長，常需治療4～6周才能改善癥狀[23-24]。此外，有研究結(jié)果認為，局部免疫抑制劑(1%吡美莫司乳膏)的使用可能會增加鱗狀細胞癌的風險，故更安全的做法是限制免疫抑制劑的使用[25]。但是，另有研究結(jié)果認為，免疫抑制劑局部應(yīng)用時，藥物在血液中的濃度極低，故認為導(dǎo)致惡性腫瘤的風險僅存在于理論上[26-27]。一項雙盲隨機試驗結(jié)果證實，0.05%丙酸氯倍他索治療外陰硬化性苔蘚的效果明顯優(yōu)于0.1%他克莫司[28]。以上說明，免疫抑制劑他克莫司等藥物是次于糖皮質(zhì)激素的二線選擇。除此之外，有2項研究報道了干擾素α2b與其他成分(包括中藥、重組人表皮生長因子、魚肝油、維生素E及黃體酮等)聯(lián)合皮下注射或外用治療的方案[22，29]。其他免疫調(diào)節(jié)劑還包括白細胞介素2局部封閉治療[30]以及胎盤多肽局部皮內(nèi)注射[31]，臨床研究提出的方案均為與利多卡因聯(lián)合給藥。除外用和皮下注射的給藥方案外，口服環(huán)孢素也同樣應(yīng)用于治療外陰硬化性苔蘚[32]。

2.4 抗腫瘤藥

氟尿嘧啶是一種抗代謝抗腫瘤藥，可以抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻斷脫氧嘧啶核苷酸轉(zhuǎn)換為胸腺嘧啶核苷酸，干擾DNA的合成，對RNA的合成也有一定的抑制作用。因此，可通過局部應(yīng)用小劑量的氟尿嘧啶抑制過度增生的鱗狀上皮細胞，從而去除局部過度增生組織層，恢復(fù)原有的細胞結(jié)構(gòu)；氟尿嘧啶一般給藥途徑為皮下多點注射或局部外涂等，經(jīng)臨床研究結(jié)果證實對緩解外陰瘙癢和色素減退有良好效果，未見皮膚潰爛等副作用[33-36]。此外，有研究結(jié)果顯示，氟尿嘧啶聯(lián)合B族維生素、利多卡因等局部注射治療外陰上皮非瘤樣病變的有效率明顯高于氟輕松軟膏[37]。

2.5 中藥

中藥治療外陰上皮非瘤樣病變的方法也在不斷豐富，一般為內(nèi)服藥調(diào)理臟腑治其本，再配合局部外治法以治其標。常用的中藥材包括：蛇床子、薄荷、苦參、白蘚皮、防風、黃柏、地膚子、紫草、冰片和龍膽草等用于清熱燥濕，巧風止癢；補骨脂、當歸、淫羊蕾、丹參和首烏等用于滋養(yǎng)肝腎，養(yǎng)血活血[4，38]。一項臨床研究評價了養(yǎng)血愈風熏洗方顆粒治療外陰鱗狀上皮增生(肝腎陰虛證)的療效及安全性，結(jié)果顯示，該中藥洗方的療效優(yōu)于皮膚康洗液，且未發(fā)現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)[39]。另一項研究考察了蛇床子散加減方熏洗治療濕熱下注型外陰上皮非瘤樣病變的臨床療效，結(jié)果顯示，治療后患者的癥狀明顯改善，總有效率達93.33%，且無不良反應(yīng)[40]。還有一項研究比較了單純外治法(外洗消斑止癢方+外抹醋酸曲安奈德軟膏或丙酸睪酮軟膏)和中藥內(nèi)外合治法(內(nèi)服養(yǎng)陰消斑湯+外洗消斑止癢方+外抹醋酸曲安奈德軟膏或丙酸睪酮軟膏)的療效，結(jié)果顯示，中藥內(nèi)外合治法的有效率更高，能夠顯著改善患者的癥狀和體征[41]。此外，亦可采用中西醫(yī)結(jié)合的治療方法，如中藥聯(lián)合其他物理治療包括聚焦超聲[42]、微波[43-44]和波姆光[45]等。

2.6 其他藥物

其他用于治療外陰上皮非瘤樣病變的藥物還包括利多卡因、各類維生素(維生素B12、維生素B6、維生素B1和維生素E等)和三磷酸腺苷等，一般是通過局部注射或外用的方式，采取多種藥物聯(lián)合治療[46-47]；還可口服阿維A，通過誘導(dǎo)表皮細胞正常分化、更新，發(fā)揮維持上皮、黏膜功能和結(jié)構(gòu)的作用，從而達到治療目的[48]；另外，可口服多種維生素，伴有感染者可以使用抗生素，精神緊張和瘙癢癥狀明顯者可以使用鎮(zhèn)靜、安眠和抗過敏藥[1]。

3 外陰上皮非瘤樣病變的物理治療

3.1 激光治療

一般選擇CO2激光或氦-氖激光，通過細胞升溫使病變組織瞬間崩解和清除，促進組織新生，達到消炎、鎮(zhèn)痛和止癢的作用。一項研究結(jié)果顯示，超脈沖CO2激光治療技術(shù)具有對患者創(chuàng)面刺激損傷小、療效確切、治療時間短、安全性好、并發(fā)癥少、可重復(fù)治療、修復(fù)恢復(fù)快和基本不影響患者正常工作、生活的優(yōu)點[49]。另有研究比較了點陣式CO2激光與外用曲安奈德乳膏治療外陰硬化性苔癬的療效、不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)情況，結(jié)果顯示，點陣式CO2激光與曲安奈德乳膏均可明顯改善瘙癢癥狀，但點陣式CO2激光的優(yōu)勢在于改善癥狀較快，在改善皮膚彈性方面的效果稍好，但常出現(xiàn)一過性充血、水腫等不良反應(yīng)，一般72 h內(nèi)消失，無其他不良反應(yīng)出現(xiàn)[50]。氦-氖激光治療也有確切療效，但整個治療過程偏長，且部分患者停止照射后病情容易復(fù)發(fā)，必須維持照射，有待于進一步探討[51]。

3.2 波姆光治療

波姆光屬于紅外光，作用原理是通過發(fā)出紅外光破壞病變細胞，促使蛋白分解，激活酪氨酸酶，從而使病變皮膚恢復(fù)正常；此外，由于光熱效應(yīng)，可提高病變組織末梢神經(jīng)的興奮性，擴張毛細血管，增強細胞再生能力和修復(fù)能力，從而達到治療目的[7]。在紅外光照射治療的過程中常聯(lián)合應(yīng)用其他中西藥，一項研究結(jié)果顯示，波姆光、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療外陰上皮內(nèi)非瘤樣病變與單獨使用波姆光治療的有效率相當，但在自覺癥狀消失時間、皮膚黏膜顏色彈性改善時間方面更優(yōu)[52]。另一項研究使用溫灸法、白斑膏與波姆光聯(lián)合治療外陰上皮內(nèi)非瘤樣病變，與單純中藥治療和單純波姆光照射相比，聯(lián)合治療的總有效率更高[45]。

3.3 冷凍治療

冷凍治療是以液化氮作為制冷劑，一般在月經(jīng)后3～7 d內(nèi)噴灑于病變部位，噴灑時間和治療次數(shù)可根據(jù)病情情況而定，治療后皮膚可能出現(xiàn)水泡和結(jié)痂，治療療程一般較長，有研究報道經(jīng)液氮冷凍治療后的有效率可達90%及以上[53]。此外，有研究比較了液氮冷凍與曲安西龍聯(lián)合2%丙酸睪丸素魚肝油軟膏治療的有效率，結(jié)果顯示，液氮冷凍的有效率優(yōu)于聯(lián)合用藥[54]。

3.4 微波治療

高頻電磁波作用于人體，可使人體組織溫度增加，血管擴張，血流加速。一項研究用多功能微波治療機治療外陰上皮內(nèi)非瘤樣病變，結(jié)果顯示，治療的有效率高達100%，治療中患處無不適，治療后無不良反應(yīng)[43]。此外，一些文獻報道了中藥、西藥和微波導(dǎo)熱照射的協(xié)同治療方法，具有治療效果確切、不良反應(yīng)小的優(yōu)點[44-55]。

3.5 聚焦超聲治療

聚焦超聲治療外陰上皮非瘤樣病變是近年來發(fā)展起來的一種無創(chuàng)治療新方法，具有良好的組織穿透性、能量沉積性和定位精確性等獨特的生物學特性，其治療原理是將超聲波束經(jīng)體外穿透入病變組織真皮層，使真皮內(nèi)組織包括血管和神經(jīng)末梢發(fā)生變性，促進該處血管再生及重構(gòu)，改善神經(jīng)末梢的營養(yǎng)狀況，以達到使病變組織修復(fù)的目的，復(fù)發(fā)后仍可繼續(xù)治療[56]。一項系統(tǒng)評價納入了17項臨床研究，結(jié)果顯示，聚焦超聲治療外陰上皮非瘤樣病變的總有效率高于傳統(tǒng)治療(指其他藥物治療和物理治療方法)，傳統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)率高于聚焦超聲治療；在慢性單純性苔蘚型和外陰硬化性苔蘚型的有效率方面，上述兩種治療方法無明顯差異；在安全性方面，納入的文獻中有5篇報告了聚焦超聲治療后的不良反應(yīng)，共涉及10例患者，其中9例表現(xiàn)為局部小水泡，1例在冰敷過程中出現(xiàn)凍傷、潰瘍，總體表明聚焦超聲治療方法是有效且安全的[57]。

3.6 其他物理治療方法

(1)高壓氧艙：采用醫(yī)用氧艙提高患者吸氧濃度，增加血氧含量，促進組織細胞代謝，促進組織血管再生，使病變組織恢復(fù)正常。一項研究結(jié)果顯示，該療法療效確切，治療后患者癥狀和體征明顯改善，總有效率達90%及以上[58]。(2)光動力療法：5-氨基酮戊酸是一種光敏劑，光動力療法是聯(lián)合5-氨基酮戊酸及相應(yīng)光源，通過光動力學反應(yīng)選擇性破壞病變組織，達到治療目的。研究結(jié)果顯示，經(jīng)過治療，病變的皮損面積、白斑面積、糜爛、皸裂及瘙癢情況均逐漸緩解，但萎縮等癥狀改善不明顯；此外，在治療過程中會出現(xiàn)灼熱感、疼痛及輕度水腫等不良反應(yīng)，1周內(nèi)可自行緩解[59]。(3)放射性核素敷貼：利用放射性核素衰變所放射出的能量發(fā)揮治療的作用，一般采用90Sr-90Y或90Sr，具有較強的電離能力和較弱的穿透能力，適合淺表疾病的應(yīng)用；經(jīng)過2～5個療程的治療，可見癥狀明顯好轉(zhuǎn)，有效率達80%及以上[60-61]。此外，其他物理治療方法還包括耳穴埋針、針灸等[7，62-63]。

4 手術(shù)治療

一般情況下，外陰上皮非瘤樣病變患者不做手術(shù)治療，只有下列患者需要手術(shù)治療：(1)病變出現(xiàn)惡變可能的患者或晚期疤痕導(dǎo)致性交困難或陰蒂包莖的患者；(2)反復(fù)應(yīng)用藥物或物理治療無效者。手術(shù)治療一般采取局部病變組織或外陰局部切除的方法，術(shù)后有可能會形成局部瘢痕組織，使陰道口狹窄而導(dǎo)致性交疼痛，術(shù)后約50%的患者會發(fā)生遠期復(fù)發(fā)，給患者生活和精神帶來巨大的痛苦[1，64]。

5 小結(jié)

外陰上皮非瘤樣病變病程長，易反復(fù)，發(fā)病時患處瘙癢難忍，給患者帶來極大痛苦和不便。由于該病病理組織復(fù)雜，病因和發(fā)病機制尚不明確，現(xiàn)代醫(yī)學開發(fā)了很多藥物治療方案和物理治療方法，本文對目前已有的臨床應(yīng)用方法進行了綜述。藥物治療方案中，以糖皮質(zhì)激素的效果最為明確，有多項研究推薦糖皮質(zhì)激素作為首選或最佳選擇；此外，免疫抑制劑他克莫司和吡美莫司可作為次于糖皮質(zhì)激素的二線選擇，對于某些性激素缺乏的患者可使用黃體酮作為治療藥物。物理治療方法中，目前以聚焦超聲的治療效果最為明確，有一項系統(tǒng)評價結(jié)果證實該方法有效且安全，并且研究結(jié)果顯示總有效率高于傳統(tǒng)治療。本文還發(fā)現(xiàn)，目前很多研究報道的治療方法多為聯(lián)合療法和綜合療法，具體表現(xiàn)多種西藥與西藥、中藥與中藥及中藥與西藥的聯(lián)合應(yīng)用，外用和內(nèi)服兼施，藥物治療和物理治療合用，2種以上物理治療合用等。

目前，針對外陰上皮非瘤樣病變治療方法的研究很有限，還存在研究樣本少、未采用盲法和未隨機分組等問題。為了能夠更好、更深入地了解該病的病因及治療方法，還需要更多的臨床研究數(shù)據(jù)，為明確發(fā)病原因、提供更優(yōu)治療方案和開發(fā)更有效的藥物制劑提供基礎(chǔ)支持。