難治性泌乳素瘤藥物治療進(jìn)展*

阿卜杜喀迪爾·牙森 綜述 吳永剛 審校

泌乳素瘤（prolactinoma）是最常見(jiàn)的功能性垂體腺瘤，占功能性垂體腺瘤的47%～66%，常因過(guò)多分泌泌乳素（prolactin，PRL）引起閉經(jīng)、泌乳、性欲減退及性功能障礙等癥狀，腫瘤增大還會(huì)出現(xiàn)頭痛、視力下降、視野缺損和其他顱神經(jīng)功能障礙等癥狀。大部分泌乳素瘤患者對(duì)溴隱亭、卡麥角林等多巴胺受體激動(dòng)藥物（dopamine agonists，DA）治療反應(yīng)良好，有效率可達(dá)90%，但臨床上仍有10%～15%的患者為耐藥性泌乳素瘤，對(duì)DA 治療抵抗。此外，約15%的患者呈侵襲性生長(zhǎng)，手術(shù)難以全切、術(shù)后復(fù)發(fā)率高，放療效果不佳［1-2］。這種難治性泌乳素瘤對(duì)神經(jīng)外科醫(yī)師提出巨大的治療挑戰(zhàn)，探索有效的治療方法是目前亟待解決的難題。本文對(duì)難治性泌乳素瘤除目前常規(guī)治療以外的新穎的探索性藥物治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 化學(xué)藥物治療

目前，替莫唑胺（temozolomide，TMZ）是對(duì)難治性泌乳素瘤最多用的化療藥物，為常用于腦膠質(zhì)瘤的口服烷化劑。近年來(lái)，TMZ 探索性用于難治性垂體瘤并取得良好的療效。歐洲內(nèi)分泌協(xié)會(huì)指南（2018年版）推薦TMZ 可作為侵襲性垂體瘤和垂體癌的一線化療藥物［3］。研究報(bào)道TMZ 對(duì)侵襲性垂體腺瘤和垂體癌的療效分別為55%和58%［4］。Almalki 等［5］也報(bào)道令人鼓舞的療效，42例研究對(duì)象（23例分泌型垂體腺瘤、19例垂體癌）接受TMZ治療后腫瘤體積縮小率為76%，激素水平控制率為75%，除了少數(shù)患者出現(xiàn)頭痛、頭暈、惡心、脫發(fā)等以外，大多數(shù)患者未出現(xiàn)不良反應(yīng)，僅3例白細(xì)胞和血小板減少。

除了TMZ外還有其他化療藥物也探索性用于難治性垂體瘤，但療效不佳。有研究報(bào)道洛莫司汀和5-氟尿嘧啶聯(lián)合用于4例患者后僅1例患者受益，其余3 例患者無(wú)反應(yīng)［6］。還有報(bào)道長(zhǎng)春新堿、順鉑、洛莫司汀等藥物完全無(wú)效的研究［7］。TMZ以療效好、不良反應(yīng)少、安全性高等特點(diǎn)作為難治性泌乳素瘤的治療藥物［6-7］。雖然TMZ 的療效良好，但有一部分患者可能對(duì)TMZ耐藥［1］，服藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或劑量過(guò)大可能出現(xiàn)血液毒性反應(yīng)，因此起始劑量、維持劑量及治療持續(xù)時(shí)間方面尚未有明確指南，待研究規(guī)范。

2 受體調(diào)節(jié)治療

2.1 生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物

生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物（somatostatin analogue，SSA）是治療生長(zhǎng)激素腺瘤的藥物。通過(guò)免疫組織化學(xué)法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，生長(zhǎng)抑素受體（somatostatin receptor，SSTR）中的SSTR1、SSTR2和SSTR5等亞型多表達(dá)在泌乳素瘤細(xì)胞中［7］，SSA與泌乳素瘤細(xì)胞膜上的SSTR結(jié)合而發(fā)揮抑制PRL分泌。Sosa-Eroza等［8］研究結(jié)果顯示，5例耐藥性泌乳素大腺瘤患者接受奧曲肽聯(lián)合卡麥角林治療后，其中1例PRL水平降低97%，腫瘤體積縮小93%，1例PRL水平降低81%，腫瘤體積縮小93.6%。Lasolle等［9］報(bào)道1例女性高度耐藥性泌乳素大腺瘤患者，聯(lián)合服用卡麥角林和帕瑞肽1個(gè)月后血漿PRL水平恢復(fù)正常，3個(gè)月后閉經(jīng)、溢乳等癥狀好轉(zhuǎn)，MRI檢查顯示腫瘤體積穩(wěn)定，藥物耐受性良好，除了糖化血紅蛋白輕度升高外未見(jiàn)其余不良反應(yīng)。此外，還有不少關(guān)于SSA治療難治性泌乳素瘤的研究報(bào)道，SSA可以視為對(duì)難治性泌乳素瘤的較理想的藥物。

2.2 雌激素受體調(diào)節(jié)劑（estrogen receptor modula?tors，ERM）

雌激素能促進(jìn)泌乳素瘤細(xì)胞增殖、合成和分泌PRL，雌激素受體也參與此過(guò)程，阻斷雌激素受體可抑制PRL 分泌，控制泌乳素瘤細(xì)胞增殖。有研究報(bào)道［10］14例耐藥性泌乳素瘤患者接受雷洛昔芬治療后10 例患者PRL 水平約下降25.9%，其中2 例患者PRL水平降至正常。V?lker 等［11］報(bào)道10例女性耐藥性泌乳素瘤患者服用三苯氧胺后，其中6例患者PRL水平中度下降。此外，芳香化酶抑制劑可能通過(guò)阻斷睪酮轉(zhuǎn)化雌激素的途徑達(dá)到抑制雌激素誘導(dǎo)泌乳素瘤細(xì)胞增殖。ERM對(duì)難治性泌乳素瘤的有效性仍待更多基礎(chǔ)和臨床臨床研究驗(yàn)證。

2.3 催乳素受體拮抗劑

催乳素受體拮抗劑（prolactin receptor antago?nists，PRLRA）競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性PRL 與PRLR 的結(jié)合，從而抑制血液內(nèi)PRL過(guò)多導(dǎo)致的不良作用，而不是抑制其產(chǎn)生［12］。PRLRA可能是治療難治性泌乳素瘤引起的高PRL 血癥的理想切入點(diǎn)，但尚無(wú)臨床試驗(yàn)研究，而且對(duì)泌乳素瘤細(xì)胞增殖效應(yīng)的影響尚未明確。

3 靶向治療及靶基因

3.1 哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑

PI3K/AKT/mTOR 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是廣泛存在于哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，能夠調(diào)控腫瘤細(xì)胞存活、增殖、分化及凋亡等多種過(guò)程。mTOR是調(diào)控PI3K/AKT信號(hào)傳導(dǎo)與下游通路的樞紐蛋白［13］，抑制mTOR可抑制腫瘤細(xì)胞增殖。Zhang 等［14］報(bào)道，1 例68 歲男性難治性泌乳素瘤患者接受依維莫司聯(lián)合卡麥角林治療5 個(gè)月后PRL 水平降低，腫瘤縮小。小鼠泌乳素瘤模型G3細(xì)胞中觀察到依維莫司聯(lián)合卡麥角林治療抑制PRL分泌作用。有研究表明，特異性mTOR抑制劑通過(guò)抑制培養(yǎng)的G3細(xì)胞的增殖，減少激素合成，從而降低泌PRL和GH的分泌［15］。mTOR抑制劑可能是對(duì)難治性泌乳素瘤有前景的潛在治療方法。

3.2 表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（epider?mal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI）

EGFR是受體酪氨酸激酶家族的成員之一，具有TK活性的跨膜受體，通過(guò)使胞內(nèi)酪氨酸殘基磷酸化，對(duì)細(xì)胞起增殖作用［16］，通過(guò)抑制TK 活性可控制腫瘤生長(zhǎng)。有研究證明EGFR在泌乳素瘤細(xì)胞中高表達(dá)，其中ErbB3亞型的表達(dá)與泌乳素瘤侵襲性呈正相關(guān)，2 例接受卡麥角林和拉帕替尼治療的耐藥性泌乳素瘤患者治療6個(gè)月后，其中1例PRL水平降低78%，腫瘤體積明顯減少，另外1 例患者PRL 水平降低42%，腫瘤體積保持穩(wěn)定［17］。Liu 等［18］研究證明EGFR/HER-2受體在正常垂體前葉細(xì)胞中表達(dá)并參與腫瘤發(fā)生，同時(shí)觀察到使用拉帕替尼治療小鼠泌乳素瘤模型后腫瘤體積縮小。以上結(jié)果表明EGFR-TKI 是對(duì)難治性泌乳素瘤有前景的治療方法，值得進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。

3.3 抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）能促進(jìn)新生血管生成，通過(guò)抑制VEGF可抑制腫瘤新生血管生成并退化已生成的血管。貝伐單抗等藥物已經(jīng)用于乳腺癌、結(jié)直腸癌、腎癌等腫瘤［19］，證實(shí)抗VEGF治療對(duì)腫瘤的有效性。而垂體瘤方面，對(duì)抗VEGF治療的看法和研究結(jié)果不一致。研究發(fā)現(xiàn)，泌乳素瘤血管生成與VEGF關(guān)系并不大［20-21］。而Wang等［22］研究發(fā)現(xiàn)VEGF蛋白在泌乳素型、促腎上腺皮質(zhì)激素型及無(wú)功能型垂體腺瘤中高表達(dá)，并認(rèn)為貝伐單抗可用于垂體瘤。有研究報(bào)道雌激素誘導(dǎo)的小鼠泌乳素瘤模型使用貝伐單抗聯(lián)合多巴胺治療后腫瘤新生血管明顯減少，腫瘤體積縮?。?3］。

3.4 神經(jīng)生長(zhǎng)因子

神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）能促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的生存、發(fā)育、分化和成熟等過(guò)程，維持正常的神經(jīng)功能，加快損傷神經(jīng)的修復(fù)［24］。Fiorentini等［25］研究發(fā)現(xiàn)，藥物敏感性泌乳素瘤中的NGF 高于耐藥性泌乳素瘤，并認(rèn)為增加NGF 可提高泌乳素瘤患者對(duì)DA的敏感性。Missale等［26］研究證實(shí)，NGF使小鼠耐藥性泌乳素瘤模型中泌乳素瘤細(xì)胞的D2受體密度增加，還能抑制腫瘤細(xì)胞的增殖?？梢?jiàn)，NGF 是對(duì)難治性泌乳素瘤有前景的治療方法，但是NGF 不能通過(guò)血腦屏障，加量會(huì)增加毒性作用［12］，將其安全有效地輸送至靶點(diǎn)是目前最有挑戰(zhàn)性的問(wèn)題。

3.5 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（transforming growth factor β1，TGFβ1）作為參與細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育、退化過(guò)程的重要生長(zhǎng)因子。TGFβ1 在泌乳素瘤的表達(dá)受多巴胺和雌激素的調(diào)控，雌激素抑制其表達(dá)，而多巴胺上調(diào)其表達(dá)，TGFβ1協(xié)同多巴胺對(duì)抗雌激素，抑制PRL 分泌作用［27］。Li 等［28］研究發(fā)現(xiàn)，12 例耐藥性泌乳素瘤患者標(biāo)本中的TGFβ1 水平明顯低于正常垂體組。Recou?vreux等［29］研究發(fā)現(xiàn)小鼠泌乳素瘤模型中的TGFβ1活性下降，并用ABT-510、ABT-898 等TGFβ1 激活劑（TSP1）類(lèi)似物治療后腫瘤體積縮小，血清PRL 水平下降。該研究認(rèn)為，TGFβ1 活性下降與泌乳素瘤發(fā)生有關(guān)，通過(guò)提高TGFβ1 活性可治療泌乳素瘤。而Elenkova等［30］的研究結(jié)果卻不同，發(fā)現(xiàn)在侵襲性泌乳素瘤和大腺瘤中的TGFβ1水平明顯高于非侵襲性泌乳素瘤和微腺瘤，TGFβ1水平與侵襲性呈正相關(guān)，認(rèn)為通過(guò)抑制TGFβ1可控制腫瘤侵襲性生長(zhǎng)。Hu等［31］也發(fā)現(xiàn)TGFβ1/Smad3 信號(hào)通路在耐藥性泌乳素瘤中高表達(dá)，認(rèn)為T(mén)GFβ1與泌乳素瘤耐藥性相關(guān)，并證實(shí)TGFβ1/Smad3 信號(hào)通路抑制劑（SB431542）能改善泌乳素瘤耐藥性，推測(cè)抑制TGFβ1/Smad3 信號(hào)通路將成為治療耐藥性泌乳素瘤的新方法?？傊壳癟GFβ1對(duì)泌乳素瘤發(fā)生、發(fā)展的作用尚存在爭(zhēng)議。

此外，其他靶基因的研究也層出不窮。近期有研究所研究發(fā)現(xiàn)泌乳素腺瘤中SF3B1 基因的突變可能會(huì)導(dǎo)致PRL 的過(guò)多分泌和腫瘤的過(guò)多增長(zhǎng)［32］，認(rèn)為突變的SF3B1 基因?qū)⒊蔀榫珳?zhǔn)靶點(diǎn)治療及預(yù)后評(píng)估的嶄新方向。研究發(fā)現(xiàn)pou6f2 基因可抑制泌乳素瘤MMQ 細(xì)胞的增殖及分泌PRL 能力［33］，可能是治療泌乳素瘤的切入點(diǎn)。EGR1、MAPK1、MYC、BCL2 及CALM1 等基因也被證實(shí)為對(duì)泌乳素瘤發(fā)生、發(fā)展有重要作用的核心驅(qū)動(dòng)基因，EGR1激動(dòng)劑Genipin可抑制泌乳素瘤細(xì)胞的增殖和遷移，對(duì)泌乳素瘤有重要治療作用［34］。Dong 等［35］研究認(rèn)為p21、p27 等基因缺失促進(jìn)泌乳素瘤細(xì)胞增殖和遷移，細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶抑制劑是一種新治療方法。隨著類(lèi)似以上的靶基因研究的深入，使難治性泌乳素瘤的靶向治療更有前景。

4 其他治療

4.1 肽受體放射性核素治療

肽受體放射性核素治療（peptide receptor radio?nuclide therapy，PRRT）是指SSTR 介導(dǎo)的放射性核素治療，是用放射性核素標(biāo)記SSA 將放射性核素導(dǎo)向SSTR 高表達(dá)的腫瘤，SSA 和放射性核素在腫瘤原發(fā)部位發(fā)揮化療和內(nèi)照射等雙重治療作用［36］。Giuffri?da等［37］研究發(fā)現(xiàn)，3例難治性泌乳素瘤患者（2例泌乳素瘤、1 例無(wú)功能性垂體瘤）行PRRT（111In-DTPA-oc?treotide，177Lu-DOTATOC）后，其中1 例泌乳素瘤患者性功能減退癥狀改善，殘留腫瘤控制，其余2 例患者未見(jiàn)明顯療效，隨訪過(guò)程中未出現(xiàn)不良反應(yīng)。有研究報(bào)道3 例垂體瘤患者（分別為無(wú)功能性垂體瘤，PRL、GH 混合性腺瘤，ACTH 腺瘤）接受PRRT（177Ludotatate）后，其中無(wú)功能性垂體腺瘤患者治療有效，腫瘤進(jìn)展停止，其余2 例患者因不良反應(yīng)提前終止PRRT［38］。行PRRT后患者可能會(huì)出現(xiàn)骨髓和腎臟不良反應(yīng)［39］，因此其有效性和安全性有待進(jìn)一步研究評(píng)估。

4.2 免疫治療

隨著腫瘤學(xué)及免疫學(xué)的研究發(fā)展，免疫檢查點(diǎn)引起了關(guān)注，其為參與免疫反應(yīng)負(fù)性調(diào)節(jié)的免疫系統(tǒng)中的一種信號(hào)通路分子，保護(hù)正常組織由過(guò)強(qiáng)免疫反應(yīng)引起的損傷，腫瘤細(xì)胞利用免疫檢查點(diǎn)來(lái)逃避免疫系統(tǒng)的攻擊而繼續(xù)增殖，程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）及其配體（programmed death-ligand 1，PD-L1）等分子是目前較廣泛研究的免疫檢查點(diǎn)［40］，阻斷PD-1 可抑制腫瘤細(xì)胞繼續(xù)增殖。Wang 等［41］研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1 表達(dá)和CD8+T 淋巴細(xì)胞染色與血清PRL水平呈正相關(guān)，PD-L1和CD8+T淋巴細(xì)胞與垂體瘤侵襲性具有高度相關(guān)性。Hazrati等［42］報(bào)道證實(shí)了免疫治療對(duì)難治性泌乳素瘤的治療作用，1例女性耐藥性泌乳素瘤患者接受免疫治療后PRL水平下降，癥狀消失，隨訪后發(fā)現(xiàn)腫瘤消失，未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。Mei等［43］研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1在泌乳素瘤及生長(zhǎng)激素瘤中的表達(dá)明顯高于其他類(lèi)型垂體瘤進(jìn)一步支持免疫治療對(duì)難治性泌乳素瘤的治療作用。

4.3 二甲雙胍

二甲雙胍（metformin，MET）是廣泛用于2型糖尿病的降糖藥物，相關(guān)研究表明其能夠抑制泌乳素瘤MMQ 細(xì)胞增殖并促進(jìn)凋亡［44］。有研究報(bào)道2 例用MET治療的耐藥性泌乳瘤患者，其中1例女性伴有糖耐量受損的耐藥性泌乳素瘤患者，接受MET 聯(lián)合溴隱亭治療后PRL 水平降至正常，1年后腫瘤體積縮小，月經(jīng)恢復(fù)，溢乳癥狀消失［45］。該研究對(duì)另外1 例耐藥性泌乳素瘤患者也采用同樣治療方法，3個(gè)月后PRL水平降至2.08 ng/mL，腫瘤體積縮小?？梢?jiàn)，MET可能是對(duì)耐藥性泌乳素瘤治療有效，但缺乏大規(guī)模臨床前瞻性研究。

4.4 氯喹

氯喹是治療瘧疾的常見(jiàn)藥物。最近研究發(fā)現(xiàn)氯喹可增加腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡［46］。氯喹聯(lián)合放化療的臨床試驗(yàn)證實(shí)了其治療腫瘤的有效性［47］。Lin 等［48］研究結(jié)果提示，氯喹增強(qiáng)卡麥角林對(duì)垂體瘤細(xì)胞增殖的抑制作用，在雌激素誘導(dǎo)的大鼠泌乳素瘤中也觀察到同樣結(jié)果。這些研究結(jié)果的臨床意義有待闡明。

5 結(jié)語(yǔ)

雖然難治性泌乳素瘤少見(jiàn)，但治療極其困難。因此，探索有效的治療方法是目前亟待解決的難題。盡管已研究出TMZ、SSA、SSTR、ERM、MET 及各種靶向治療等多種新穎的治療方法，但大部分仍處于探索性治療階段，療效及安全性有待進(jìn)一步研究證實(shí)。將來(lái)難治性泌乳素瘤的分子機(jī)制會(huì)進(jìn)一步明確，更有效的治療方法會(huì)讓難治性泌乳素瘤患者有更多獲益。