高冬青 史思達 楊佳 張楠 王家林
根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)發(fā)布的GLOBOCAN 2018報道,全球食管癌新發(fā)病例約57.2萬,死亡50.9萬例[1]。中國國家癌癥中心數(shù)據(jù)顯示,2015年中國新發(fā)食管癌病例約24.6萬例,死亡約18.8萬例,發(fā)病率和死亡率均高于全球平均水平[2]。中國食管癌病例約95%為食管鱗癌[3],其5年生存率男、女分別為5.88%、6.23%[4]。研究證實食管異型增生是食管癌的重要癌前病變,且隨著癌前病變等級的升高其發(fā)生癌變的風險也隨之升高[5],對食管癌進行早期篩查和診斷是提高患者生存率的重要措施[6]。山東省肥城市是中國食管癌高發(fā)區(qū)之一[7],本研究選取2006年1月至2016年1月期間接受篩查及二次內(nèi)鏡隨訪的未治療人群數(shù)據(jù)資料,描述癌前病變患者自然狀態(tài)下的逆轉(zhuǎn)和進展情況,比較不同病理級別癌前病變病例的逆轉(zhuǎn)率、累積進展率和進展中位時間,分析癌前病變的自然史,為食管癌的早期發(fā)現(xiàn)和預防提供數(shù)據(jù)支持。
山東省肥城市作為“國家食管癌早診早治示范基地”于2006年開始承擔國家上消化道癌早診早治項目,利用“內(nèi)鏡下碘染色觀察+指示性活檢”技術(shù)對40~69歲農(nóng)村居民進行篩查。本研究選取2006年至2016年進行內(nèi)鏡病理診斷且未治療并進行二次內(nèi)鏡隨訪的1 834 例受檢者資料進行分析。所有重復受檢者均未接受任何內(nèi)鏡下治療,包括內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)、內(nèi)鏡黏膜剝離術(shù)、射頻消融術(shù)等。
所有研究對象按照《癌癥早診早治上消化道癌篩查及早診早治技術(shù)方案》[8]簽署知情同意書并填寫流行病學調(diào)查表,采用“內(nèi)鏡下碘染色觀察+指示性活檢”技術(shù)進行篩查。食管病理診斷結(jié)果包括:正常、基底細胞增生、食管炎、輕度異型增生、中度異型增生、重度異型增生/原位癌、食管癌[9]。食管癌前病變包括食管鱗狀上皮輕度異型增生、中度異型增生和重度異型增生/原位癌[5]。參與篩查的癌前病變患者按照《癌癥早診早治上消化道癌篩查及早診早治技術(shù)方案》[8]中的隨訪原則進行隨訪,即輕度和中度異型增生每3年和每1年隨訪1次,重度異型增生/原位癌建議進行臨床治療,拒絕治療者每年至少隨訪1次。但由于隨訪人數(shù)較多,且受檢者是在自愿原則下進行內(nèi)鏡隨訪,所以導致部分受檢者復查時間間隔不固定。
對受檢者食管同一位置取病理。復查病理結(jié)果定義病變較前減輕或消失為逆轉(zhuǎn),病變較前加重為進展[10]。所有參加篩查及復查時的活檢切片均由兩位以上病理學家閱讀判定,對有爭議的病理診斷結(jié)果,交由國家癌癥中心的病理學家審閱判定。詳細的組織學標準按照技術(shù)方案進行。
采用Excel進行數(shù)據(jù)匹配匯總,應用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析,描述不同病理級別的一般人口學特征以及逆轉(zhuǎn)和進展情況,計算食管癌前病變每年的累積進展率,應用Excel繪制折線圖,并比較不同病理級別進展為食管癌的變化趨勢。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。
本研究共納入1 834 例食管鱗癌癌前病變病例,其中輕度異型增生1 220例,中度異型增生451例,重度異型增生/原位癌163例。一般人口學特征見表1。
表1 篩查前研究對象一般人口學特征 例(%)
第二次內(nèi)鏡復查發(fā)現(xiàn)共1 148例(62.6%)癌前病變發(fā)生逆轉(zhuǎn),包括693 例(56.8%)輕度異型增生、316例(70.1%)中度異型增生和139 例(85.3%)重度異型增生/原位癌。逆轉(zhuǎn)為正常狀態(tài)的病例共234 例(12.8%),逆轉(zhuǎn)為正常的病例比例由高至低依次為:輕度異型增生、重度異型增生/原位癌、中度異型增生(表2)。
隨訪發(fā)現(xiàn)共148例(8.1%)癌前病變發(fā)生進展,其中包括95 例(7.8%)輕度異型增生、45 例(10.0%)中度異型增生和8例(4.9%)重度異型增生/原位癌。17例(0.9%)癌前病變(3例輕度異型增生、6例中度異型增生、8例重度異型增生/原位癌)進展為食管癌,且癌前病變進展為食管癌的中位時間隨病變級別的增大而減小。輕度異型增生9年累積進展為重度異型增生/原位癌及以上的進展率遠小于中度異型增生(1.81%vs.9.98%,表2)。各級癌前病變進展為食管癌的累積進展率由高至低始終為:重度異型增生/原位癌>中度異型增生>輕度異型增生;輕度異型增生和中度異型增生在間隔4~5年復查時的累積進展率變化幅度較大,重度異型增生/原位癌間隔5~6年復查時的累積進展率變化幅度最大(表3,圖1)。
表2 食管癌前病變轉(zhuǎn)歸情況
表3 食管癌前病變進展規(guī)律 例(%)
圖1 各級癌前病變進展規(guī)律
研究證實,食管鱗狀細胞異型增生是食管發(fā)生癌變的重要危險因素之一[11]。依據(jù)現(xiàn)有方案,對輕度和中度異型增生進行定期隨訪,對重度異型增生/原位癌進行內(nèi)鏡下切除治療,未治療者進行隨訪,可一定程度上降低食管癌的發(fā)病率和死亡率[12]。本研究通過二次內(nèi)鏡病理復查,對比首次病理結(jié)果,分析食管癌前病變的轉(zhuǎn)歸情況,計算不同級別癌前病變的累積進展率,探索食管癌自然史,為食管癌的防治工作提供依據(jù)。
本研究依托“國家食管癌早診早治示范基地(肥城市)”,選取2006年至2016年的篩查及隨訪資料,研究對象均為未治療的癌前病變病例共1 834 例。所有受檢者均按照《癌癥早診早治上消化道癌篩查及早診早治技術(shù)方案》中的隨訪原則進行隨訪,即輕度異型增生每3年隨訪1次,中度異型增生每年隨訪1 次,重度異型增生/原位癌應進行臨床治療,拒絕治療者每年至少隨訪1次。但由于隨訪人數(shù)較多,且復查時屬自愿原則,因此有些受檢者復查間隔并不固定,短則數(shù)月,長達9年。本研究對1 220例輕度異型增生、451例中度異型增生和163例重度異型增生/原位癌復查發(fā)現(xiàn),1 148例(62.6%)癌前病變逆轉(zhuǎn)為正?;虻图墑e病變。分析癌前病變發(fā)生逆轉(zhuǎn)的可能原因是:本研究中對受檢者復查時是在食管同一位置取病理,所以可能在第一次篩查時已將病變?nèi)∽?,導致二次復查時該位置已恢復成正常狀態(tài)。56.8%食管輕度異型增生逆轉(zhuǎn)為基底細胞增生食管炎或正常狀態(tài),其中13.1%逆轉(zhuǎn)為正常;70.1%的中度異型增生逆轉(zhuǎn)為輕度及以下狀態(tài),其中11.75%逆轉(zhuǎn)為正常;85.3%重度異型增生/原位癌逆轉(zhuǎn)為中度異型增生及以下狀態(tài),其中12.8%逆轉(zhuǎn)為正常狀態(tài)。何波等[13]對河北醫(yī)院食管癌前病變研究的逆轉(zhuǎn)比例與本研究相近,但高于河北省邯鄲市涉縣復檢時的逆轉(zhuǎn)率(30.8%,36/117)[14],這可能是因為本研究納入人群遠多于河北省邯鄲市涉縣,且時間間隔較遠。
在148例發(fā)生進展的癌前病變中,輕度異型增生進展為重度異型增生/原位癌和食管癌的時間間隔分別為1.27~7.25年和3.55~5.94年,中位時間分別為2.65年和5.62年;中度異型增生進展為重度異型增生/原位癌和食管癌的時間間隔分別為0.25~9.07年和0.92~9.06年,中位時間分別為1.28年和1.76年;重度異型增生/原位癌進展為食管癌的時間間隔為0.05~3.34年,中位時間為1.61年?,F(xiàn)行的農(nóng)村上消化道癌篩查技術(shù)方案隨訪原則為:輕度和中度異型增生分別每3年和每1年隨訪1次,重度異型增生/原位癌建議進行臨床治療,拒絕治療者每年至少隨訪1次。根據(jù)本研究結(jié)果,建議對輕度異型增生患者適當縮短隨訪間隔至2年,中度和重度異型增生/原位癌的隨訪可繼續(xù)按照現(xiàn)行技術(shù)方案實行。而Wang等[15]對101 例重度異型增生/原位癌的研究發(fā)現(xiàn),輕度異型增生進展為重度異型增生/原位癌和食管癌的時間間隔分別為13~77 個月和44~98 個月,中位時間分別為56個月和77個月;中度異型增生相應進展時間間隔分別為19~86 個月和31~75 個月,中位時間分別為31個月和63個月;重度異型增生/原位癌進展為食管癌的時間間隔為24~86 個月,中位時間為35個月。該結(jié)果與本研究輕度異型增生進展為食管癌的中位進展時間相近,而中度和重度異型增生/原位癌進展時間與本研究不同的原因可能是:其研究人群是2005年至2012年,而本研究納入的人群時間范圍較廣,為2006年至2016年篩查人群,隨訪依從性較低。因此Wang 等[15]認為應對輕、中、重度異型增生患者適當延長隨訪間隔,但未對隨訪時間間隔提出具體建議。本研究中各級癌前病變進展為食管癌的累積進展率由高至低始終為:重度異型增生/原位癌>中度異型增生>輕度異型增生,各級癌前病變進展為食管癌的中位時間隨病變級別的增高而減小,且重度異型增生/原位癌間隔1年就有3.07%進展為食管癌,進展率遠高于同時期中度(0.89%)和輕度異型增生(0),因此可以推斷重度異型增生具有較高的癌變風險,這與河南省林縣的一項長期隨訪研究結(jié)論一致[16-17]。
綜上所述,本研究通過對食管不同級別的癌前病變的逆轉(zhuǎn)和進展情況進行分析,發(fā)現(xiàn)超過一半以上的癌前病變會逆轉(zhuǎn)為較低級別病變或正常;食管癌前病變的累積癌變率隨病變級別的增高而增大,進展中位時間隨病變級別的增高而縮短。大多數(shù)癌前病變進展為食管癌的時間間隔與《癌癥早診早治上消化道癌篩查及早診早治技術(shù)方案》中的隨訪間隔基本相符,可適當對輕度異型增生患者的隨訪間隔縮短至2年。