甲狀腺球蛋白和甲狀腺球蛋白抗體在分化型甲狀腺癌診治中的應(yīng)用進(jìn)展*

程少浩 蘇艷軍 程若川

分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）作為目前發(fā)病率上升最快的實(shí)體腫瘤，約占所有惡性腫瘤的1%，占內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤的95%以上［1］。絕大多數(shù)DTC 可以獲得較好的治療效果。甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）是監(jiān)測DTC 患者甲狀腺全切或近全切除術(shù)后（不論是否行131I治療）常規(guī)而有效的監(jiān)測指標(biāo)［2］，但DTC患者血清甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）的陽性率高達(dá)30%，由于TgAb干擾血清Tg檢測導(dǎo)致Tg假陰性結(jié)果，使得Tg 不能作為TgAb（+）DTC 患者隨訪監(jiān)測腫瘤復(fù)發(fā)的血清標(biāo)志物。本文將聯(lián)合TgAb和Tg在DTC的診斷、預(yù)后及隨訪中的臨床進(jìn)展進(jìn)行綜述，有助于臨床醫(yī)師提高對(duì)DTC患者的診治能力。

1 血清TgAb和Tg的概述

1.1 血清Tg

Tg 是一種高分子量（660 kDa）的可溶性糖蛋白，通常儲(chǔ)存于甲狀腺濾泡中，在合成和儲(chǔ)存甲狀腺激素方面發(fā)揮作用。Tg作為甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞分泌的特異性蛋白，不僅見于正常甲狀腺濾泡細(xì)胞，在濾泡細(xì)胞來源的甲狀腺腫瘤中也可分泌［2］。由于Tg 是一種正常的組織成分，目前的研究已經(jīng)明確對(duì)行甲狀腺全切或近全切以及131I 消融治療后的DTC 患者，進(jìn)行Tg的定量檢測在監(jiān)測DTC復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)中具有重要的作用［2］。

1.2 血清TgAb

TgAb 屬于G 類免疫球蛋白，作為甲狀腺自身抗體的代表之一，常見于自身免疫性甲狀腺疾?。╝uto?immune thyroid diseases，AITD），60%～80%的橋本甲狀腺炎患者和50%～60%的Graves 病患者抗體檢測同樣呈陽性［3］；TgAb 也可見于10%的健康成年人和15%的60歲以上的老年人。浸潤甲狀腺組織的淋巴細(xì)胞是TgAb 的主要來源，甲狀腺細(xì)胞的大量破壞可誘導(dǎo)產(chǎn)生TgAb；頸部淋巴結(jié)和骨髓中的免疫細(xì)胞在一定程度上也產(chǎn)生抗體；TgAb 也可通過抗原刺激外周的免疫記憶細(xì)胞產(chǎn)生。有研究［4］顯示，TgAb 的持續(xù)產(chǎn)生有賴于自身抗原（Tg）的存在，當(dāng)橋本甲狀腺炎、Graves 病患者經(jīng)甲狀腺切除術(shù)或放射性碘治療后，循環(huán)抗體也逐漸消失。因此，TgAb可能與免疫系統(tǒng)有關(guān)。

2 血清Tg在DTC診治中的臨床意義

2.1 血清Tg術(shù)前診斷的臨床意義

早期大多數(shù)研究評(píng)估了術(shù)前血清Tg值作為甲狀腺結(jié)節(jié)惡性程度的可能預(yù)測因子，但近期研究表明，血清Tg與DTC之間雖存在相關(guān)性，但不支持將Tg用于DTC 的診斷與篩查［2，5］，因?yàn)槊庖邷y定法不能區(qū)分正常甲狀腺組織和惡性甲狀腺腫瘤分泌的Tg［6］；同時(shí)，在某些良性病變?nèi)缱陨砻庖咝约谞钕傺?、亞急性甲狀腺炎、甲狀腺腺瘤和結(jié)節(jié)性甲狀腺腫中均可使甲狀腺濾泡被破壞，導(dǎo)致血清Tg水平增高［7］。

2.2 血清Tg在DTC治療前后的臨床意義

2.2.1 血清Tg 在131I 治療前 血清Tg 是DTC 術(shù)后隨訪的重要血清學(xué)標(biāo)志物。在甲狀腺全切或近全切術(shù)后，Tg（+）可維持?jǐn)?shù)周至數(shù)月的時(shí)間，此期間內(nèi)檢測血清Tg 水平可能存在假陽性，但多數(shù)DTC 患者術(shù)后3～4 周時(shí)Tg 降至最低，因此建議患者術(shù)后3～6 周進(jìn)行血清Tg水平的檢測［8］。對(duì)血清Tg的解釋取決于初始治療的類型：在無TgAb的情況下，甲狀腺全切或次全切術(shù)后行131I治療中，非刺激性Tg應(yīng)＜0.2 ng/mL；刺激性Tg 應(yīng)＜1 ng/mL［2］；而對(duì)于單側(cè)腺葉切除術(shù)的患者，血清Tg水平不能反映惡性組織是否存在，而取決于剩余的甲狀腺葉體積、當(dāng)前的碘狀態(tài)和促甲狀腺激素（TSH）濃度，因而作用較?。?］。對(duì)于此類單側(cè)腺葉切除的患者，通過頸部超聲檢查進(jìn)行隨訪，必要時(shí)進(jìn)行超聲引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺術(shù)［10］。

李田軍等［11］對(duì)231 例經(jīng)甲狀腺全切術(shù)后擬行131I治療前的PTC 患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，刺激性Tg 在最佳臨界值52.75 μg/L 時(shí)，Tg 值的靈敏度和特異度較高，PTC 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性為89.18%，陽性預(yù)測值為64.44%，陰性預(yù)測值為95.16%，認(rèn)為刺激性Tg 值的異常升高意味著患者存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能性。另一項(xiàng)研究中也發(fā)現(xiàn)，當(dāng)刺激性Tg值＞40.60 μg/L時(shí)，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能性增大［12］。近期的一項(xiàng)研究中，李成乾等［13］對(duì)567 例DTC 患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)131I 治療前骨、肺、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組及無轉(zhuǎn)移組刺激性Tg中位值分別為500.00、104.40、27.45、2.39 μg/L；相對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最佳臨界值10.96 μg/L，刺激性Tg在最佳臨界值23.21 μg/L和197.65 μg/L時(shí)，肺轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移的預(yù)測價(jià)值更大，準(zhǔn)確性分別為80.72%和97.10%，可能原因是部分DTC 患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶較小、數(shù)目較少，導(dǎo)致刺激性Tg水平低于該診斷界值。

2.2.2 血清Tg 在131I 治療后 DTC 患者的預(yù)后良好，10年生存率約85%～90%［14］，但也有一部分患者出現(xiàn)持續(xù)性或復(fù)發(fā)性腫瘤，少數(shù)患者最終死于甲狀腺癌［15］。因此，對(duì)患者DTC 復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的長期監(jiān)測必不可少。一般來說，Tg 和全身核素掃描聯(lián)合應(yīng)用可為DTC患者的隨訪提供最好的依據(jù)。停用甲狀腺激素后，全身核素掃描陰性、Tg 未檢測提示完全緩解；而可檢測的Tg 濃度升高則提示有局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。同時(shí)，根據(jù)2015年美國甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）指南，在停用甲狀腺激素或使用重組人TSH 后，無論是否進(jìn)行診斷性全身核素掃描，應(yīng)在131I 消融后6～18 個(gè)月檢查s-Tg水平，以證實(shí)接受131I殘留消融的DTC患者是否有病灶殘留［2］。Phan等［16］對(duì)94例131I治療后Tg（-）的DTC患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)隨訪期間出現(xiàn)的Tg（+）患者與Tg（-）患者相比，無病生存期明顯縮短（P＜0.006）。李夏黎等［17］對(duì)330例術(shù)后行清甲治療的DTC患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，無轉(zhuǎn)移組和轉(zhuǎn)移組的刺激性Tg分別為1.0 μg/L 和36.5 μg/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；刺激性Tg 在臨界值2.05 μg/L 時(shí)，對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有一定的診斷價(jià)值。此外，刺激性Tg 水平也是預(yù)測131I消融后是否成功的依據(jù)，刺激性Tg值越高則預(yù)示著清甲失敗率越高［18］。

3 血清TgAb在DTC診治中的作用

3.1 術(shù)前TgAb預(yù)測甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性程度

TgAb作為AITD的重要血清標(biāo)記物，在腫瘤特異性方面較TPOAb 好，在DTC 患者中的陽性率約是普通人群的2倍（25%vs.10%）［19］。利用術(shù)前TgAb來預(yù)測甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性也備受學(xué)者關(guān)注。

Kim等［20］研究發(fā)現(xiàn)，惡性甲狀腺結(jié)節(jié)患者的TgAb（+）率高于良性結(jié)節(jié)（30.8%vs.19.6%，P＜0.001），多因素分析發(fā)現(xiàn)TgAb（+）與甲狀腺癌顯著相關(guān)（OR=1.61，95%CI：1.12～2.33），認(rèn)為TgAb（+）可以作為惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的獨(dú)立預(yù)測因子。Qin 等［21］研究發(fā)現(xiàn)，TgAb 濃度≥40 IU/mL的甲狀腺結(jié)節(jié)惡性率高于TgAb濃度＜40 IU/mL的患者（24.0%vs.12.9%，P＜0.01）。Hosseini等［22］研究也得出相似的結(jié)果，術(shù)前高水平的TgAb（≥30 IU/mL）增加甲狀腺結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險(xiǎn)。Xu等［23］探討了血清TgAb水平與甲狀腺結(jié)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)中國沿海地區(qū)甲狀腺結(jié)節(jié)與甲狀腺自身抗體（TgAb≥400 KU/L）呈正相關(guān)（OR=2.86，95%CI：1.49～5.51）。Grani等［24］也發(fā)現(xiàn)TgAb（+）患者甲狀腺結(jié)節(jié)細(xì)胞學(xué)檢查可疑惡性率高于TgAb（-）患者（9.4%vs.5.7%）?？梢姡^多研究支持TgAb可以預(yù)測甲狀腺結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 血清TgAb在DTC的意義

對(duì)DTC患者行甲狀腺全切及131I治療后，甲狀腺濾泡細(xì)胞被清除，失去了抗原刺激的TgAb也隨之進(jìn)行性下降，不論是否合并Graves病、橋本甲狀腺炎，TgAb轉(zhuǎn)陰的中位時(shí)間為3年。Matrone等［25］研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺全切后TgAb每年以47%的比例下降，62.6%的患者在中位隨訪6.3年時(shí)轉(zhuǎn)為陰性（＜8 IU/L）。TgAb的消失表明抗原（包括癌組織）通過手術(shù)和RAI消融而消退，但TgAb并未在治療后迅速下降，也支持TgAb多渠道來源［3］。目前普遍認(rèn)為，定量TgAb濃度變化比定性TgAb狀態(tài)更能預(yù)測疾病狀態(tài)。持續(xù)的TgAb降低意味著腫瘤未復(fù)發(fā)；相反，TgAb的持續(xù)升高應(yīng)高度懷疑腫瘤復(fù)發(fā)；而TgAb水平無變化患者的腫瘤持續(xù)或復(fù)發(fā)率高于TgAb下降的患者，應(yīng)視為腫瘤不確定。

Kim 等［26］研究發(fā)現(xiàn)TgAb（+）患者隨訪中TgAb 下降＞50%、＜50%及升高的復(fù)發(fā)率分別為0.19%和37%（P=0.016），認(rèn)為TgAb的變化是Tg（-）/TgAb（+）患者術(shù)后早期腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)測因子。若初始治療后2年內(nèi)TgAb水平下降或穩(wěn)定，未出現(xiàn)Tg水平的升高則可以忽略腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)；TgAb 升高的患者則需要進(jìn)一步評(píng)估病情［27］。最近的一項(xiàng)［28］納入34篇文獻(xiàn)的Meta分析中顯示，與TgAb（-）的DTC患者相比，TgAb（+）患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高（OR=1.18；95%CI：1.47～2.25），也有更高的腫瘤持續(xù)/復(fù)發(fā)率（OR=1.18；95%CI：1.47～2.25），認(rèn)為TgAb（+）與DTC的不良預(yù)后有關(guān)，提示TgAb可作為DTC患者隨訪的預(yù)后指標(biāo)。

然而，由于TgAb的半衰期為10周，平均轉(zhuǎn)陰時(shí)間為3年，仍然需要相當(dāng)長的時(shí)間來觀察變化趨勢，導(dǎo)致復(fù)發(fā)腫瘤診斷延誤的可能。此外，TgAb并非腫瘤特異性抗體，其在單側(cè)腺葉切除的DTC患者隨訪中的價(jià)值有限［29］。因此，對(duì)于血清TgAb（+）的PTC患者，仍然需要開發(fā)新的生物標(biāo)志物來監(jiān)測疾病狀態(tài)。初步研究顯示TgAb（+）/Tg（-）患者的循環(huán)上皮細(xì)胞可作為PTC患者復(fù)發(fā)的潛在生物標(biāo)志物［30］，其臨床應(yīng)用價(jià)值需要深入研究。

4 結(jié)語與展望

本文通過闡述Tg和TgAb在DTC診治中的研究進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)術(shù)前診斷DTC中單一的Tg和TgAb不能作為特定的診斷指標(biāo)，僅在某些診斷不明的情況下起到輔助診斷的作用；對(duì)于術(shù)后DTC的預(yù)后與隨訪，Tg和TgAb水平聯(lián)合應(yīng)用能夠很好的評(píng)價(jià)患者的療效與病變的狀態(tài)。但是TgAb對(duì)Tg的干擾仍然是目前的一個(gè)挑戰(zhàn)。因此，在從方法學(xué)上解決TgAb干擾以前，DTC患者的隨訪除結(jié)合常規(guī)的隨訪指標(biāo)外，應(yīng)開展新型的預(yù)后指標(biāo)如循環(huán)上皮細(xì)胞、分子標(biāo)記、DNA測序等和抗TgAb干擾的Tg檢測實(shí)驗(yàn)。