多發(fā)性骨髓瘤的新藥研發(fā)與治療現(xiàn)狀*

鄧書會(huì) 安剛 邱錄貴

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）于1889年獲得學(xué)界普遍承認(rèn)。但是其治療在最初100年卻進(jìn)展緩慢，從馬法蘭聯(lián)合潑尼松（MP）方案到大劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT），患者的中位生存時(shí)間（median overall survival，mOS）僅2年左右。20 世紀(jì)末至21 世紀(jì)初，沙利度胺、硼替佐米和來那度胺為代表的新藥出現(xiàn)，帶來了MM 治療領(lǐng)域的第一次革命性進(jìn)步，患者治療療效顯著提高，mOS 延長(zhǎng)至5～6年。2012年以后，MM治療領(lǐng)域迎來了第二代新藥浪潮。這些藥物中有原作用機(jī)制藥物的新一代劑型，有抗體類藥物，有新型作用機(jī)制的靶向性藥物，此外嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T-cell immunother?apy，CAR-T）等細(xì)胞治療手段也進(jìn)展迅速。上述新藥給MM 患者帶來了更多的治療選擇，更好的療效，更優(yōu)的安全性，為治愈帶來曙光［1-11］。本文將對(duì)近年來MM領(lǐng)域新藥研發(fā)及應(yīng)用于治療的情況進(jìn)行綜述。

1 原有作用機(jī)制藥物的新一代劑型

1.1 第3代免疫調(diào)節(jié)劑泊馬度胺

泊馬度胺（pomalidomide，P）屬于第3代免疫調(diào)節(jié)劑（immunomodulatory drugs，IMiDs），與來那度胺結(jié)構(gòu)類似，可直接抗骨髓瘤和免疫調(diào)控腫瘤微環(huán)境，但作用更強(qiáng)。2013年2月美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、2013年8月歐洲藥品管理局批準(zhǔn)泊馬度胺用于復(fù)發(fā)/難治性骨髓瘤［12-13］。泊馬度胺目前并未在國(guó)內(nèi)上市，但是中國(guó)有多個(gè)泊馬度胺仿制藥正在開展臨床試驗(yàn)。雖然單藥應(yīng)用療效有限，但是IMiDs能夠刺激T細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)IL-2、IFN-γ分泌，從而增加NK細(xì)胞的數(shù)量，改善其抗腫瘤功能。此外，IMiDs還能夠降低Tregs的活性，增強(qiáng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞的功能，改善樹突狀細(xì)胞提呈腫瘤抗原的效能等。這些多樣化、多方式調(diào)節(jié)免疫的特性支持IMiDs作為基礎(chǔ)用藥，與其他類型的免疫治療藥物使用取得協(xié)同效果。目前，這方面的嘗試有IMiDs與埃羅妥珠單抗（elotuzumab）的聯(lián)合，與CD38單抗的聯(lián)合，以及與程序性死亡受體-1（programmed cell death protein-1，PD-1）抗體的聯(lián)合等［14-18］。

1.2 第2代蛋白酶體抑制劑卡非佐米

卡非佐米（carfilzomib，K）結(jié)構(gòu)與第1代蛋白酶體抑制劑（proteasome inhibitors，PIs）硼替佐米不同，其特異與N端蘇氨酸殘基結(jié)合，這種高度的選擇機(jī)制使得藥物不良反應(yīng)相對(duì)減少。此外其與靶點(diǎn)的結(jié)合為不可逆性，臨床前體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)中卡非佐米對(duì)蛋白酶體均顯示了較硼替佐米更強(qiáng)、時(shí)間更長(zhǎng)的抑制。2012年7月美國(guó)FDA批準(zhǔn)卡非佐米用于最少經(jīng)二線治療的患者。目前，已經(jīng)完成的臨床研究中，ENDEAVOR研究［19-20］顯示，卡非佐米聯(lián)合地塞米松治療復(fù)發(fā)難治性MM較硼替佐米聯(lián)合地塞米松可使患者mOS延長(zhǎng)7.6個(gè)月（47.6個(gè)月vs.40.0個(gè)月）。ASPIRE的臨床試驗(yàn)［21-23］顯示，在復(fù)發(fā)難治性患者中，KRd（K聯(lián)合來那度胺、地塞米松）優(yōu)于Rd（來那度胺聯(lián)合地塞米松），兩組的中位緩解時(shí)間分別為28.6個(gè)月和21.2個(gè)月。鑒于卡非佐米在復(fù)發(fā)難治性MM中的良好療效，因此在初診患者中也開展了一系列研究。CLARION研究［24］入組955例老年不適合移植的MM患者，隨機(jī)接受KMP和VMP治療，最終兩組的中位疾病進(jìn)展時(shí)間（median progression-free survival，mPFS）分別為22.3個(gè)月和22.1個(gè)月，mOS均未達(dá)到，兩組之間無顯著性差異。≥3級(jí)不良事件總體發(fā)生率無差異，但≥3級(jí)神經(jīng)炎發(fā)生率KMP組較VMP組顯著降低，分別為0.2%和11.9%。KMP組患者的心力衰竭、高血壓、腎功能衰竭等毒性略高于VMP。針對(duì)適合移植的患者，2020年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）公布了ENDURANCE Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果，KRd方案較VRd方案未能改善患者PFS與3年總生存率。不良反應(yīng)方面，兩組3級(jí)以上神經(jīng)炎分別為1%和8%，3級(jí)以上心/肺/腎毒性分別為16%和5%。但是這項(xiàng)研究未入組遺傳學(xué)高危的患者，可能影響了研究結(jié)果?？傮w而言，卡非佐米的療效肯定，神經(jīng)炎發(fā)生率明顯較低，未來將是MM患者的一個(gè)重要選擇。

2 抗體類藥物

2.1 抗CD38單抗

CD38在漿細(xì)胞中普遍表達(dá)。而且，長(zhǎng)期存活的漿細(xì)胞以及MM的啟動(dòng)漿細(xì)胞均高表達(dá)CD38，提示針對(duì)CD38的治療可能有助于消除MM干細(xì)胞。因此，關(guān)于抗CD38抗體的研究很多。遺憾的是，前期的抗CD38單抗均未顯示療效。達(dá)雷妥尤單抗（daratumumab，Dara）是MM領(lǐng)域第一種顯示了單藥臨床活性的抗體。之后在針對(duì)復(fù)發(fā)難治性MM患者的POLLUX和CASTOR研究中，Dara與Vd或Rd聯(lián)合，較對(duì)照組明顯提高了患者的總體緩解率（overall response rate，ORR），延長(zhǎng)了患者生存期［14-18］。針對(duì)初診不適合移植的患者，在ALCY?ONE［25］、MAIA［26］研究中，Dara與VMP或Rd聯(lián)合，較對(duì)照組明顯延長(zhǎng)PFS，甚至在ALCYONE研究中已經(jīng)觀察到Dara聯(lián)合VMP較VMP組明顯延長(zhǎng)患者的mOS［27］。針對(duì)適合ASCT的初診患者，CASSIOPEIA研究［28］顯示，Dara聯(lián)合VTD（硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）與VTD相比，18 個(gè)月的PFS 分別為93%和85%（P＜0.000 1）；GRIFFIN研究［29］的初步結(jié)果顯示，Dara聯(lián)合VRd與VRd相比，顯著提高患者的完全緩解率和微小殘留病轉(zhuǎn)陰率，24個(gè)月的PFS分別為95.8%和89.8%?？傊訢ara為代表的CD38單抗通過一系列臨床試驗(yàn)，證實(shí)其在初診、復(fù)發(fā)難治性患者中均具有重要的應(yīng)用價(jià)值。2015年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)達(dá)雷妥尤單抗上市。2019年7月該藥在中國(guó)上市。2020年3月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)開發(fā)的CD38抗體isatuximab上市。此外，引進(jìn)開發(fā)的抗CD38單抗TJ202/MOR202目前正處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。因?yàn)榭笴D38單抗對(duì)MM免疫微環(huán)境也有多方面的調(diào)控作用，所以這一藥物與其他免疫治療的聯(lián)合用藥也在進(jìn)行深入的研究。

2.2 雙特異性抗體（bispecific T-cell engagers，BiTEs）

BiTEs 通過CD3分子結(jié)合區(qū)和靶抗原結(jié)合區(qū)，引導(dǎo)效應(yīng)免疫細(xì)胞到腫瘤細(xì)胞發(fā)揮作用。這類藥物在急性淋巴細(xì)胞白血病等疾病中顯示出良好的效果。目前，針對(duì)MM 特異性抗原的各種BiTEs 正處于臨床研發(fā)階段?；谧陨砥脚_(tái)，AMGEN 構(gòu)建了靶向B 細(xì)胞成熟抗原（B cell maturation antigen，BCMA）的BiTEs。其中AMG420治療復(fù)發(fā)難治性MM的初步結(jié)果顯示，400 μg/d 是最大耐受劑量，在這個(gè)劑量水平有效率為70%，中位療效持續(xù)時(shí)間為9個(gè)月。42例患者中16例（38%）發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征，多數(shù)為1～2 級(jí)。此外有2 例患者發(fā)生3 級(jí)多發(fā)性周圍神經(jīng)病變。因?yàn)锳MG420 半衰期短，僅1～4 h，需要持續(xù)輸注給藥，因此目前在研的半衰期長(zhǎng)達(dá)5 d、給藥更加方便的AMG701更具臨床前景［30-33］。

2.3 抗體藥物偶聯(lián)物

根據(jù)既往CD30 抗體等的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，目前抗體作為載體，攜帶細(xì)胞毒性成分的靶向偶聯(lián)藥物也是重要的研發(fā)方向。近期公布的Belantamab Mafodotin（GSK2857916）初步結(jié)果，其是由人源化抗BCMA 單克隆抗體與細(xì)胞毒制劑MMAF 通過鏈接子偶聯(lián)而成［34］。在DREAMM-1 Ⅰ期劑量遞增/擴(kuò)展研究中，劑量擴(kuò)展組總有效率達(dá)60%，其中54%獲得VGPR以上療效。mPFS為12.0個(gè)月，安全性可控。在DREAMM-2針對(duì)高度耐藥患者的研究中，使用2.5 mg/kg和3.4 mg/kg劑量，結(jié)果顯示兩個(gè)劑量組的有效率分別為31%和34%，mPFS 分別為2.9 個(gè)月和4.9 個(gè)月。角膜病是最常見的不良反應(yīng)，經(jīng)藥物減量或者停用可以控制。角膜損傷的機(jī)制可能與MMAF的非特異性攝取有關(guān)［34-35］。

2.4 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

目前，這一領(lǐng)域發(fā)展較為成熟的有CTLA4和PD-1/程序性死亡配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）軸的研究，部分抗體在實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)腫瘤中取得了很好的療效。MM中盡管骨髓瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1，但骨髓中的細(xì)胞毒性T細(xì)胞低水平表達(dá)PD-1，提示PD-1的阻斷在MM 中可能不足以激活T 細(xì)胞。PD-1抗體（pembrolizumab 和nivolumab）和PD- L1 抗 體（dur?valumab）均曾在MM中進(jìn)行研究。在單藥治療的情況下，上述藥物均未顯示出明顯的臨床療效。Badros等［17］的研究顯示，在與IMiDs聯(lián)合后，pembrolizumab聯(lián)合泊馬度胺和地塞米松（Pd）治療復(fù)發(fā)難治性MM患者的總有效率為60%，mPFS為17.4個(gè)月，安全性可控。盡管這一前期結(jié)果顯示有效，但后續(xù)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果卻并不理想。此研究［17］在美國(guó)FDA要求下進(jìn)行了中期分析結(jié)果顯示，共入組249例復(fù)發(fā)難治性MM患者，pembrolizumab聯(lián)合Pd組和Pd組的mPFS分別為5.6個(gè)月和8.4個(gè)月（P=0.98）。兩組SAE發(fā)生率分別為63%和46%。pembrolizumab聯(lián)合Pd組有4例治療相關(guān)死亡，分別為原因不明、粒細(xì)胞減少性敗血癥，心肌炎和Stevens-Johnson綜合征，其中后2例死亡認(rèn)為與pembrolizumab相關(guān)，而Pd組無治療相關(guān)死亡。最終KEYNOTE-183研究被終止。這一結(jié)果雖然陰性，但是對(duì)臨床治療有提示意義。此外，這種前期研究結(jié)果與后續(xù)不符的情況，并非罕見。提示對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行解讀和推廣需要謹(jǐn)慎。目前，免疫檢查點(diǎn)抑制劑與CD38單抗、或卡非佐米或腫瘤疫苗等的多個(gè)聯(lián)合治療研究也在進(jìn)行中。

3 CAR-T治療

近年來，CAR-T細(xì)胞治療發(fā)展迅速，在很多血液系統(tǒng)腫瘤中均顯示出良好的療效，MM也不例外［17］。CAR是一個(gè)人工融合蛋白，通常包括由單鏈可變片段（singlechain variable fragments，scFv）構(gòu)成的胞外抗原識(shí)別區(qū)，以及CD3ξ鏈構(gòu)成的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)，還有1個(gè)T細(xì)胞共刺激部分（CD28或者4-1BB）。通過scFv，CAR轉(zhuǎn)導(dǎo)的T細(xì)胞能夠直接識(shí)別和結(jié)合靶抗原，胞內(nèi)T細(xì)胞受體的CD3ξ鏈誘導(dǎo)T細(xì)胞活化。與TCR不同，CAR-T細(xì)胞不受限于MHC類型，能夠獨(dú)立于MHC單倍型和抗原提呈機(jī)制識(shí)別靶抗原［1-2，4-6，8-9］。

在MM中，作為靶點(diǎn)進(jìn)行CAR-T研究的抗原很多，如CD19、CD44v6、CD70、CD38、CD138、SLAMF7、CD56和Ig輕鏈等。目前，以BCMA為靶點(diǎn)的CAR-T結(jié)果最為理想。BCMA為腫瘤壞死因子超家族成員（TNFRSF17或CD269），表達(dá)于成熟B細(xì)胞，對(duì)于維持長(zhǎng)壽漿細(xì)胞的平衡具有重要作用。惡性漿細(xì)胞也存在表達(dá)。BCMA與兩個(gè)同源配體結(jié)合，分別是B細(xì)胞的活化因子（BAFF）和增殖誘導(dǎo)配體（APRIL），導(dǎo)致NF-κB和MAPK8/JNK激活，并為MM細(xì)胞傳遞關(guān)鍵的生存信號(hào)［17］。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）進(jìn)行了首次針對(duì)BCMA的CAR-T研究，在最高劑量組，復(fù)發(fā)難治MM患者的ORR達(dá)到81%，完全緩解（complete response，CR）率為13%，療效與CART細(xì)胞擴(kuò)增存在明顯的相關(guān)性［36］。該研究在劑量擴(kuò)展組，未觀察到3～4級(jí)的細(xì)胞因子釋放綜合征。Bb2121是二代CAR-T，與NCI不同的是，采用4-1BB作為共刺激區(qū)域。Ⅰ期臨床試驗(yàn)劑量遞增組的結(jié)果顯示，ORR為85%，45%患者獲得CR或以上結(jié)果。中位起效時(shí)間僅為1個(gè)月，所有有效患者均達(dá)到了微小殘留病灶陰性。中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為10.9個(gè)月，mPFS為11.8個(gè)月。目前，這一領(lǐng)域的研究眾多，而其中約半數(shù)是由中國(guó)學(xué)者進(jìn)行的，多數(shù)CAR-T治療復(fù)發(fā)難治性患者的ORR達(dá)到90%以上，部分研究中CAR-T對(duì)髓外腫塊這一治療難點(diǎn)也顯示了療效，顯示其在MM治療領(lǐng)域的巨大潛力。下一步研究探討的問題主要集中在兩個(gè)方面：1）如何進(jìn)一步提高患者的療效和安全性：如使用人源化識(shí)別片段，同時(shí)識(shí)別BCMA的兩個(gè)位點(diǎn)，應(yīng)用雙靶點(diǎn)CAR，或序貫應(yīng)用兩個(gè)靶點(diǎn)的CART；與其他如CD38抗體、PD1抗體或者免疫調(diào)節(jié)劑類藥物等聯(lián)合使用；以及研發(fā)即用型CAR-T、或CAR-NK及其他免疫細(xì)胞等；2）CART在MM整體治療中介入時(shí)機(jī)的探討：這方面的研究有應(yīng)用于初診高?；颊?、初診經(jīng)ASCT后未能獲得CR的患者、早期復(fù)發(fā)難治性患者，也有學(xué)者提出能否與ASCT聯(lián)合或取代ASCT等?？傊?，CAR-T這種全新作用機(jī)制的治療方式，目前在復(fù)發(fā)難治性MM患者中顯示出極高的有效率和良好的安全性，這一領(lǐng)域的研究正廣泛的開展，國(guó)內(nèi)學(xué)者也顯示出極大的熱情與專注。可以預(yù)見，以CAR-T為代表的細(xì)胞治療未來必將在MM中發(fā)揮更為重要的作用［1-2，4-6，8-9］。

4 其他作用機(jī)制的藥物

4.1 核輸出蛋白1抑制劑

selinexor為首個(gè)口服核輸出蛋白1（XPO1）選擇性抑制劑，通過抑制XPO1導(dǎo)致腫瘤抑制蛋白在細(xì)胞核內(nèi)積累，誘導(dǎo)癌細(xì)胞選擇性凋亡。STORM研究中，selinexor聯(lián)合地塞米松在重度治療的患者中取得了ORR為26.2%，mPFS 3.7個(gè)月的療效［37］。與Flatiron健康分析數(shù)據(jù)庫的比較顯示，PIs、IMiDs、CD38抗體全部耐藥的患者能夠從selinexor聯(lián)合地塞米松的治療獲益。2019年7月美國(guó)FDA批準(zhǔn)selinexor用于復(fù)發(fā)難治MM（PIs、IMiDs、CD38抗體多線治療后）。目前，selinexor與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用的研究正在進(jìn)行中［37-38］。

4.2 B細(xì)胞白血病/淋巴瘤2（Bcl-2）抑制劑venetoclax

venetoclax為MM中首個(gè)具有可靠生物學(xué)標(biāo)志的藥物，已知其在具有t（11；14）的人骨髓瘤細(xì)胞系和原代腫瘤樣本中都顯示了明確的單藥活性。但需要注意，并非僅t（11；14）的患者有效，目前認(rèn)為其敏感性與高Bcl-2/Bcl-XL比值以及高Bcl-2/Mcl-1 mRNA比值有關(guān)。在一項(xiàng)66例、中位治療線數(shù)5線的復(fù)發(fā)難治性患者研究中，venetoclax單藥的有效率為21%，t（11；14）群體中ORR為40%［39］。BELLIN研究入組291例復(fù)發(fā)難治性MM，分別接受Ven+Vd和安慰劑+Vd治療，兩組的ORR分別為78%和65%，mPFS分別為22.4個(gè)月和11.5個(gè)月，兩組中t（11；14）陽性患者的ORR分別為90%和47%，mPFS分別為未達(dá)到和9.3個(gè)月。但是，Ven+Vd組較Vd組的mOS存在更差的趨勢(shì)（HR=2.027），其中導(dǎo)致死亡增加的主要原因是感染事件［40］。提示考慮應(yīng)用venetoclax時(shí)，注意對(duì)患者的選擇。

除上述以外，目前還有很多藥物已經(jīng)在MM治療中顯示了較好的療效，或正在進(jìn)行臨床研究，如表觀遺傳學(xué)藥物、腫瘤疫苗、CD47或其配體的單抗，其他小分子靶向性藥物等［10-11］。

5 結(jié)語

總之，近20年來，MM治療領(lǐng)域發(fā)生了突飛猛進(jìn)的變化。目前，PIs和IMiDs為治療的基礎(chǔ)用藥，二者的新一代劑型也以其明確的療效和可控的安全性顯示出良好的臨床前景。此外，以Dara為代表的抗體類新藥也顯示了在MM各個(gè)階段的治療作用。CAR-T作為全新作用機(jī)制的治療方式，未來在MM的治療中可能發(fā)揮更為重要的作用。XPO1抑制劑、Bcl-2抑制劑等小分子靶向藥物初期在MM治療中顯示出療效，而且未來可能允許根據(jù)患者的生物學(xué)特征進(jìn)行藥物選擇。

綜上所述，MM領(lǐng)域目前在研的新藥數(shù)量較多，本文述及的僅為一部分。其中很多藥物已經(jīng)應(yīng)用于臨床，轉(zhuǎn)化為患者的生存獲益。而且，隨著對(duì)骨髓瘤免疫抑制微環(huán)境的理解更為深入，部分免疫治療獲得了初步的療效。遺憾的是，迄今為止MM仍然不可治愈。如何進(jìn)一步提高，如CART等免疫治療的療效，如何選擇、聯(lián)合應(yīng)用各類藥物及治療方式以協(xié)同作用、克服耐藥，如何根據(jù)疾病生物學(xué)特征選擇合適的藥物、制定個(gè)體化治療方案，能否把有效的治療方式前移至初診患者等問題仍然有待于進(jìn)一步深入研究并進(jìn)行闡明。