糖尿病腎病“伏熱致癥”病機理論的生物學內涵

王曉娜 高亞斌 閆潤澤 楊涵雯 王藝 宋鑫 王珍

糖尿病腎病是糖尿病引起的腎小球硬化癥，是其微血管并發(fā)癥之一。2013年調查發(fā)現中國成年人糖尿病發(fā)病率為10.9%[1]，約30%～40%的糖尿病患者發(fā)展為糖尿病腎病，美國地區(qū)糖尿病占終末期腎臟病的30%～50%[2]。既往傳統(tǒng)認為陰虛燥熱為糖尿病及其并發(fā)癥的基本病機，隨著生活方式、社會節(jié)奏的改變，現代醫(yī)家對糖尿病及其并發(fā)癥的病機又有新的認識，如國醫(yī)大師周仲瑛教授認為“熱”為消渴病發(fā)生的關鍵病機[3]；仝小林教授[4]認為中滿內熱為消渴病的基本病機；王耀獻教授結合自己臨床實踐及對文獻研究，在“腎絡微型癥瘕”病機理論的基礎上，強調“伏熱”在糖尿病腎病發(fā)病中的重要作用，提出“伏熱致癥”為糖尿病腎病的核心病機，在臨床取得了一定的療效。現結合現代病理機理研究，試將“伏熱致癥”病機理論的生物學內涵做一闡釋。

1 “伏熱致癥”病機理論的中醫(yī)內涵

《臨證指南醫(yī)案·三消》中提出“三消一證，雖有上、中、下之分，實不越陰虛陽亢，津枯熱淫而已”，形成了“陰虛燥熱”這一對消渴病病機的基本認識，影響至今并作為消渴病的基本病機寫進中醫(yī)內科學教材。然若追源溯流，中醫(yī)對消渴病的認識最早源于《內經》，《內經》中提出：“二陽結，謂之消?！蓖醣⒋恕岸枴闭?，乃“胃及大腸俱熱結也，腸胃藏熱，則喜消水谷”?！端貑栕⒆C發(fā)微》所論述：“二陽者，足陽明胃也，胃中熱盛，津液枯涸，水谷即消，謂之曰消?！辟谛×纸淌赱4]認為中滿內熱為糖尿病的核心病機，并發(fā)現開郁清熱法明顯優(yōu)于滋陰清熱法的療效。

隨著現代生活水平的提高，人們的生活方式呈現長期過食膏粱厚味，安逸少動，思慮好勝的特點，飲食不節(jié)則胃腸積熱，或致痰盛體肥，熱自內生，五志過極則易郁而化熱，皆為伏熱的來源。伏熱之邪產生后既可熱壅氣滯，阻滯氣機，又可斂液為痰，煉血為瘀，形成痰飲、瘀血等有形病理產物?！疤怠⒂?、熱、瘀”相互攀援，交相濟惡，閉阻經絡，嚴重阻礙氣機升降出入。且火熱之邪又可食氣、傷陰，損傷人體正氣之本，久之形成本虛標實的病理狀態(tài)。腎絡細小迂曲，具有易入難出、易滯易瘀、易息成積的特點，一旦熱邪深入腎絡，即可滯氣、生痰、成瘀，且無形之熱邪與有形之痰、瘀相互攀援，結成窼穴，日積月累，息以成積，導致微型癥瘕的產生。而“微型癥瘕”一經形成，又可作為新的致病因素，與“熱、郁、痰、瘀 ”相互搏結，既可使已有之癥瘕難于消散，又可釀生新的癥瘕，如此惡性循環(huán)，病情漸進加重。

2 “伏熱致癥”病機理論的物質基礎

2.1 “伏熱”蟄藏的條件

喻嘉言《醫(yī)門法律》：“腎氣從陽則開，陽大盛則關門大開，水直下而為消。”糖尿病腎病早期，伏熱之邪是始動病因，腎關從陽則開，津液直趨下行，隨小便排出體外，故小便頻數量多，腎臟早期常表現為超濾過狀態(tài)，小便混濁，泡沫量多，形成微量白蛋白尿。klotho蛋白是一種具有抗衰老作用的蛋白，在腎臟高表達，與炎癥、氧化應激等病理過程關系密切[5]。KANG W等[6]研究發(fā)現α-klotho蛋白在糖尿病腎病發(fā)病起始起到重要作用，且在糖尿病腎病早期階段α-klotho蛋白明顯下調，納入100例2型糖尿病患者和40例健康受試者，發(fā)現與健康受試者相比，糖尿病組尿蛋白濃度越高，klotho濃度下降越明顯。LIU YN等[7]研究發(fā)現暴露于晚期糖基化產物的近端腎小管上皮細胞klotho蛋白及mRNA表達量下降，且呈劑量相關性。早期干預能夠上調klotho蛋白含量起到腎臟保護作用，而從晚期開始干預則療效不明顯。Yamamoto M等[8]研究發(fā)現klotho蛋白的減少導致氧化應激通路的增強，而klotho蛋白的上調能夠對抗氧化應激。klotho蛋白從糖尿病腎病早期階段便開始下降，klotho蛋白的下降能夠導致炎癥、氧化應激的增強，而炎癥、氧化應激是“熱”的物質基礎之一，故認為類似klotho蛋白的表達下降可能是伏熱之邪蟄藏的物質條件之一。

2.2 炎癥、氧化應激與“熱”相關

糖尿病腎病早期伏熱傷陰的狀態(tài)不能改善，伏熱蟄藏日久不除則郁積深入腎絡，腎絡絡脈細小，絡道狹窄，易入難出，煉血為瘀，阻滯氣機，熱邪與瘀血、痰濕互相搏結，形成有形實熱，更難清除，有研究調查統(tǒng)計發(fā)現糖尿病早期熱邪類型以陰虛內熱證、郁熱證、燥熱證、濕熱證為主，中期以濕熱證、瘀熱證、痰熱證為主，晚期以濁熱證、結熱證為主[9]。

普遍認為現代醫(yī)學的炎癥可以歸屬于中醫(yī)的熱證范疇，而熱證不僅限于炎癥。越來越多的證據表明糖尿病腎病的發(fā)病機理與內在固有免疫系統(tǒng)的激活，以及慢性亞臨床低水平的炎癥密切相關[10]。Tuttle KR等[11]指出糖尿病腎病是代謝紊亂引起的炎癥性疾病。研究表明糖尿病腎病患者的炎癥因子水平明顯高于單純糖尿病患者，且與蛋白尿及腎臟結構改變相關[12]。有研究發(fā)現糖尿病瘀熱癥素與炎癥因子CRP密切相關[13]。

氧化應激增強在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。在高糖環(huán)境下，代謝紊亂導致體內產生的活性氧簇增多，且抗氧化系統(tǒng)被干擾，造成過多的活性氧簇蓄積，從而造成氧化應激的狀態(tài)。研究表明火熱證患者血清中丙二醛(malondialdehyde，MDA)、谷胱甘肽(glutathione，GSH)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、總抗氧化能力(total antioxidant capacity,T-AOC)明顯高于非火熱證患者[14]，應用系統(tǒng)藥理學方法研究火熱與氧化應激之間的關系時發(fā)現，通過對黃連解毒湯這一經典清熱方劑的22個活性組分的靶點預測，發(fā)現對應的38個組分中有10個靶標是與氧化應激相關的[15]，說明火熱證與氧化應激密切相關。

2.3 血管內皮細胞損傷導致“絡損”的發(fā)生

糖尿病腎病是病位在腎小球的繼發(fā)性腎臟病，清代葉天士創(chuàng)“久病入絡”一說，而腎小球是由入球小動脈逐漸分支形成的毛細血管球，與中醫(yī)所講的絡脈是經脈分支、經脈橫支特點相似。絡病的病理特點為病根深伏，病情纏綿，久病頻發(fā)，正邪膠著，不易速愈[16]。糖尿病腎病是以腎絡為病變部位，伏熱之邪氣日久不除，一方面耗傷經脈中的氣陰，使絡虛失榮；另一方面，絡道狹窄，伏邪阻滯絡氣、絡血，結成巢穴，便是絡損病理。近年來以中醫(yī)絡病為指導的臨床科研在心腦血管疾病、糖尿病、腫瘤等方面均取得了研究進展，這些均圍繞血管病變展開，有學者認為絡病學已經成為血管疾病防治顯學。

臨床研究發(fā)現糖尿病腎病患者血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)隨著疾病的進展而有不同程度的升高，且與尿蛋白、血肌酐、腎小球濾過率密切相關，而VEGF可特異性地作用于血管內皮細胞，改變血管內皮細胞的結構和功能，促進內皮細胞增殖、遷移，抑制其凋亡，提高毛細血管通透性[17]，導致“絡損”的發(fā)生，從而加劇蛋白尿，使病情進一步惡化。

2.4 “癥瘕”與腎臟纖維化的形成

“癥瘕”之名首見于《內經》，“凝血蘊里不散，精液澀滲，著而不去，積乃成矣”，古代將其歸屬為積聚的范疇，聚者，“聚散而無常也”；瘕者，“假物以成形也”，“積”較“瘕”質硬甚，“積久而成形也”，“癥”之程度可能較積更甚，“有形而可征也”。疾病遷延不愈，后期積久成形，固定不變，“癥瘕”形成，病情嚴重難治，日久腎體失用，腎元衰敗，濁毒不得排泄，壅塞三焦，氣機逆亂，甚至形成關格之證，而腎臟纖維化與癥瘕形成類似，病理見腎小球呈現彌漫性的、結節(jié)性的硬化改變，具體可表現為腎小球基底膜彌漫性增厚，基質增生，出現K-W結節(jié)，腎小管萎縮，腎間質纖維化，病變較重，即為“癥積”。

本課題組研究證實與對照組相比，糖尿病腎病組大鼠Ⅳ型膠原(collagen IV，CoL-IV)與纖維粘連蛋白(fibronectin，FN)表達增多，伴有腎小球硬化、腎間質纖維化[18]。近年來，國內外陸續(xù)報道糖尿病腎病過程中腎小球系膜細胞基質金屬蛋白酶合成及降解的失衡，導致細胞外基質(extracellular matrix，ECM)聚集。晚期糖基化產物可直接影響基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)的表達和活性，并使機體對MMPs的降解不敏感，高糖還可以使ECM的成分和性質發(fā)生變化，影響其與細胞之間的信號轉導[19]。轉換生長因子β(transforming growth factor，TGF-β)是MMPs重要的調控因子，多項研究表明高血糖時，TGF-β表達上調，通過激活不同的下游事件從而導致MMPs表達下調，(tissue inhibitor of matrix metalloproteinases,TIMPs)表達上調[20]，在腎臟纖維化的過程中起到重要作用，以上纖維化過程可能是“癥瘕”形成的物質基礎之一。

2.5 糖尿病腎病“聚散消長”狀態(tài)

人體是有機整體，始終處于動態(tài)平衡狀態(tài)，人體本身存在自穩(wěn)調節(jié)機制，聚散平衡則陰平陽秘，聚散失衡則作為疾病的始動環(huán)節(jié)，并最終導致疾病的發(fā)生。腎絡聚散消長失衡，是導致腎臟病形態(tài)學及功能改變的重要原因之一。自噬、泛素蛋白降解系統(tǒng)在疾病調節(jié)過程中相互對立，糖尿病腎病使自噬功能降低，而泛素蛋白酶體系統(tǒng)在糖尿腎病中處于激活狀態(tài)，這種“邪聚正散”失衡狀態(tài)使得 TGF-β及其下游通路激活而促進腎臟纖維化，泛素化蛋白及其他待降解蛋白的積聚、細胞體積增大進一步導致“癥瘕”形成[21]。然而作為機體蛋白代謝的重要途徑，二者又是緊密聯(lián)系，相互依存的，一方面二者對于損傷和異常蛋白的降解作用可以相互補充；另一方面自噬的活動離不開泛素化對蛋白的修飾，自噬可以特異性地清除泛素化底物復合物，防止底物的蓄積[22-23]。

綜上所述，隨著現代疾病機理研究的深入，中醫(yī)病因病機的生物內涵也將得以明確，對物質基礎的研究有助于理解其科學內涵，對臨床運用起到推廣作用。