中醫(yī)藥聯(lián)合射波刀治療原發(fā)性肝癌的經(jīng)驗(yàn)評(píng)述

練祖平， 白廣德， 謝有科

廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院腫瘤科，廣西 南寧 530000

原發(fā)性肝癌（以下簡(jiǎn)稱肝癌）多合并肝炎、肝硬化，在過(guò)去很長(zhǎng)一段時(shí)間里，被視為放療禁區(qū)。隨著放療技術(shù)的進(jìn)步，原有的二維放療模式，已經(jīng)被越來(lái)越精準(zhǔn)的三維適型放療、調(diào)強(qiáng)放療、影像引導(dǎo)的立體定向放療取代，由于其精準(zhǔn)的靶區(qū)照射，更好的肝臟組織保護(hù)，目前，放射治療已成為肝癌的有效治療方法之一[1]。

隨著臨床上肝癌放射治療越來(lái)越廣泛的開(kāi)展，放療相關(guān)不良反應(yīng)如肝炎的激發(fā)、肝硬化的加重，以及遠(yuǎn)期療效欠佳等，也受到了臨床醫(yī)生的重視。西醫(yī)對(duì)這些問(wèn)題多采用加強(qiáng)抗病毒治療、糖皮質(zhì)激素減輕炎癥水腫，以及合用靶向藥物等方法，但療效并不理想。本研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用中藥聯(lián)合射波刀立體定向放療治療肝癌并預(yù)防放療不良反應(yīng)，取得了一定的成效，下面談?wù)勼w會(huì)。

1 原發(fā)性肝癌放射治療的發(fā)展

手術(shù)是治療肝癌的主要手段，但由于肝癌發(fā)病隱匿，確診時(shí)已有80%的患者不適合手術(shù)，即使做了手術(shù)，復(fù)發(fā)率也高達(dá)50%。對(duì)于不能手術(shù)或術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，介入栓塞治療、射頻消融、無(wú)水酒精注射等方法，給患者帶來(lái)了可選擇的治療手段，但這些方法也有局限性，如栓塞后的側(cè)支循環(huán)建立、病灶位于肝臟邊緣或肝門區(qū)、肝門及腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。此外，還有部分患者因年老體弱、合并重要臟器疾病而不宜采用手術(shù)、介入栓塞、射頻消融等方法治療。因此，急需一種無(wú)創(chuàng)的方法滿足臨床治療的需要。

放射治療通過(guò)電離發(fā)出放射線損傷腫瘤細(xì)胞DNA，從而達(dá)到殺滅腫瘤的目的，是腫瘤治療的主要手段之一。傳統(tǒng)的放射治療由于設(shè)備和技術(shù)落后，在采用放療方式（移動(dòng)條照射）治療肝癌的實(shí)踐過(guò)程中，雖可殺滅肝臟腫瘤細(xì)胞，但也對(duì)正常肝組織造成了嚴(yán)重的傷害，甚至導(dǎo)致肝功能衰竭，因此，在很長(zhǎng)的一段時(shí)期，肝癌的放療停滯不前。最近十多年以來(lái)，人們對(duì)放療的設(shè)備和技術(shù)不斷改進(jìn)，把原來(lái)的二維放療發(fā)展為三維適型放療、調(diào)強(qiáng)放療、影像引導(dǎo)的立體定向放療，腫瘤靶區(qū)照射的精準(zhǔn)度越來(lái)越高，正常組織受到更好的保護(hù)，加上放射生物學(xué)的發(fā)展，人們對(duì)肝癌的放射敏感性有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，如肝細(xì)胞性肝癌的α/β≥10，相當(dāng)于低分化鱗癌，對(duì)放療敏感，部分肝臟可以接受較高的放療劑量等。因此，人們重新探討了肝癌的放療，并已在照射技術(shù)、靶區(qū)勾畫(huà)、照射劑量、病人的選擇等方面形成了共識(shí)，在近期有效率、遠(yuǎn)期生存率等方面都取得了良好的效果[2-3]。

隨著放療設(shè)備的更新以及放射技術(shù)的提高，特別是呼吸追蹤技術(shù)的應(yīng)用，可以實(shí)時(shí)追蹤隨呼吸運(yùn)動(dòng)的腫瘤位置，使得治療的誤差達(dá)到亞毫米級(jí)，極大地提高了照射的精準(zhǔn)度。集合立體定向和呼吸追蹤、影像引導(dǎo)為一體的射波刀，成為了肝癌放療的主要治療技術(shù)。研究發(fā)現(xiàn)，肝癌的射波刀治療效果與射線劑量相關(guān)，在一定范圍內(nèi)，射線劑量越高，治療效果越好[3-4]。但是，正如其它放療技術(shù)一樣，射波刀也有它的局限性。首先，腫瘤中的乏氧細(xì)胞同樣對(duì)射波刀的射線抗拒；其次，由于射波刀以數(shù)百條射線束投照到腫瘤靶區(qū)，低劑量區(qū)覆蓋正常肝組織的范圍廣，盡管3～4級(jí)的放射性肝損傷極少發(fā)生，但1～2級(jí)的肝損傷發(fā)生率要比常規(guī)的三維適型放療、調(diào)強(qiáng)放療高。因此，改善腫瘤中乏氧細(xì)胞的氧合，提高治療效果，降低放射副反應(yīng)發(fā)生率，同樣是射波刀治療肝癌面臨解決的問(wèn)題。

2 中醫(yī)藥聯(lián)合放射治療的理論背景

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為放射線屬火邪，熱毒，放射治療的方法在中醫(yī)學(xué)上可歸屬“灸術(shù)——溫灸”范疇，具有針對(duì)“阿是穴”治療的特點(diǎn)。腫瘤為有形之物，在中醫(yī)學(xué)上屬于“積證”、“積聚”?！端貑?wèn)、陰陽(yáng)應(yīng)象大論》曰：“陽(yáng)化氣，陰成形”。張景岳亦認(rèn)為：“陽(yáng)動(dòng)而散，故化氣，陰?kù)o而凝，故成形?！闭f(shuō)明腫瘤屬陰證，屬寒。放療屬“溫灸”，通過(guò)熱效應(yīng)以扶正祛邪，起到溫化寒凝，疏通經(jīng)絡(luò)的作用。這樣理法相合，放療通過(guò)現(xiàn)代高科技與中醫(yī)學(xué)理論相結(jié)合治療腫瘤，切中病機(jī)，可直達(dá)病所，取得佳效。然而，依據(jù)中醫(yī)溫病學(xué)理論，放射線具有“火熱毒邪”的特點(diǎn)，即因照射時(shí)間的延長(zhǎng)和劑量的增加，放射線的作用可由治病的“溫?zé)帷毕蛑虏〉摹盎鸲尽鞭D(zhuǎn)變，臨床上常見(jiàn)因照射劑量超過(guò)了正常組織耐受的閾值而出現(xiàn)致病的副反應(yīng)——放射性損傷，也是肝癌放射治療過(guò)程中最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，一般發(fā)生在放療后6～8周。

放射性肝損傷的發(fā)生與肝臟照射的體積、總劑量、單次分割劑量、肝功能Child-Pugh分級(jí)以及肝硬化程度有關(guān)。放射性肝損傷的組織學(xué)特點(diǎn)為靜脈閉鎖，肝小葉中央不同程度的肝細(xì)胞變性、壞死，肝細(xì)胞索紊亂，中央靜脈及血竇擴(kuò)張、淤血，膽管周圍可見(jiàn)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，肝小葉內(nèi)亦可見(jiàn)散在炎細(xì)胞浸潤(rùn)，中央靜脈及血竇周圍可見(jiàn)膠原纖維沉積，匯管區(qū)內(nèi)膠原纖維沉積明顯。放療所導(dǎo)致的輕度肝損傷，如靜脈閉鎖淤血等，相當(dāng)于中醫(yī)學(xué)所說(shuō)的經(jīng)脈瘀阻、氣滯血瘀等病機(jī)改變，其臨床癥狀符合肝郁脾虛證候表現(xiàn)；嚴(yán)重的放射性肝損傷，如膽管周圍炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、肝細(xì)胞變性壞死而致的肝炎、肝功能不全、腹水等，類似于中醫(yī)溫病學(xué)中描述的熱毒致病的證候，其臨床癥狀符合肝熱血瘀、氣陰兩虛證表現(xiàn)。臨床上常見(jiàn)肝癌放療后，患者在一定時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)以下中醫(yī)臨床證候：如肝熱血瘀證，表現(xiàn)為胸脅疼痛拒按，或胸脅熾痛不適，煩熱，口干唇燥，大便干結(jié)，小便黃或短赤；氣陰兩虛證，表現(xiàn)為神疲乏力，短氣懶言，口干燥熱，納呆畏食，煩躁不眠，溺短便數(shù)等。為了提高放射治療的效果，減輕其放射副反應(yīng)，可針對(duì)肝癌放療所引起的肝損害程度不同，相應(yīng)地配用不同的中醫(yī)治則方藥。根據(jù)肝癌放射治療后肝損傷的組織學(xué)特點(diǎn)，中醫(yī)活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)的治法應(yīng)貫穿于肝癌放療的全過(guò)程。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肝氣郁結(jié)，則氣機(jī)不暢，久則氣滯血瘀；肝氣橫逆犯胃，易致脾胃運(yùn)化失常，則痰濕內(nèi)生，氣滯、血瘀、痰濕互結(jié)，導(dǎo)致癥瘕積聚的發(fā)生。疏肝健脾理氣、化瘀軟堅(jiān)散結(jié)是中醫(yī)治療肝癌的基本法則。健脾理氣中藥與放療聯(lián)合，能明顯提高放療效果，可能與以下兩方面作用有關(guān)：一是腫瘤細(xì)胞對(duì)放射的敏感性與細(xì)胞的氧合程度有關(guān)，富氧細(xì)胞敏感，乏氧細(xì)胞耐受，健脾理氣中藥可通過(guò)改善乏氧細(xì)胞的氧合程度提高其放射敏感性；同時(shí)，健脾理氣中藥有抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，與放療聯(lián)合能起協(xié)同作用。關(guān)于疏肝健脾中藥可以抑制腫瘤生長(zhǎng)，協(xié)同放療，提高腫瘤控制率、提高遠(yuǎn)期治療效果，基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及臨床研究都已證實(shí)。李東鴿[5]采用免疫組化法，以H22細(xì)胞株接種的小鼠肝癌實(shí)體瘤為模型，觀察腹水方（白術(shù)、茯苓、土茯苓、葫蘆、黑丑、炒枳實(shí)、大腹皮、厚樸、甲珠）對(duì)小鼠肝癌的抑制作用及機(jī)理。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中藥腹水方對(duì)H22小鼠腫瘤組織有明顯的抑制作用，作用機(jī)制可能是調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的蛋白表達(dá)來(lái)抑制腫瘤血管的生成。另有研究證實(shí)，健脾中藥可以增強(qiáng)放射線誘導(dǎo)的HCC細(xì)胞生長(zhǎng)抑制和凋亡死亡，其機(jī)理可能是通過(guò)調(diào)節(jié)Akt信號(hào)通路，抑制了輻射條件下肝癌細(xì)胞中DNA修復(fù)相關(guān)蛋白的活性，包括共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張突變（ATM）和DNA依賴性蛋白激酶（DNA-PK），誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞損傷[6]。李杏英等[7]探討了黃芪四君子湯對(duì)老年原發(fā)性肝癌放療患者放射增敏及免疫功能的影響，結(jié)果顯示，黃芪四君子湯能明顯提高放療效果，改善免疫功能，調(diào)節(jié)肝功能指標(biāo)。

3 中醫(yī)藥聯(lián)合放療在肝癌不同階段中的治療策略

3.1 疏肝健脾為先，整體調(diào)治小肝癌

對(duì)于病灶小于5厘米的小肝癌患者，由于放療時(shí)照射野比較小，受照射的肝組織較少，放療所引起的副反應(yīng)較少且輕，放療聯(lián)合中藥的主要目的是增效減毒，通過(guò)中醫(yī)中藥調(diào)治，改善腫瘤病人的致癌體質(zhì)和放射治療所致的瘀血狀態(tài)，提高細(xì)胞的氧合度，從而達(dá)到提高放療效果，降低放療后的副反應(yīng)和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率的目的。

對(duì)于小肝癌患者，我們采用中藥聯(lián)合射波刀治療。在開(kāi)始放療前一周即給與口服疏肝健脾理氣中藥，一直到放療結(jié)束，之后在疏肝健脾理氣的基礎(chǔ)上，加上化瘀軟堅(jiān)散結(jié)中藥繼續(xù)口服2～4個(gè)月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者1、3和5年生存率分別為94.1%、73.5%和64.3%[4]，對(duì)比其他研究單純放療的患者1、3、5年生存率為90.7%、56.3%、41.4%[8]，遠(yuǎn)期生存率明顯低于聯(lián)合中藥治療的患者。將放療聯(lián)合中藥治療患者與外科手術(shù)患者比較發(fā)現(xiàn)[9]，手術(shù)組1、3、5年生存率為93.9%、83.1%、64.4%，中藥聯(lián)合放療組1、3、5年生存率為96.3%、81.8%、70.0%（P＞0.05），兩組病人的生存情況沒(méi)有顯著性差異。這些結(jié)果表明，對(duì)于小肝癌患者，放療前即開(kāi)始予患者口服疏肝健脾理氣中藥，放療后在疏肝健脾理氣基礎(chǔ)上加化瘀軟堅(jiān)散結(jié)中藥繼續(xù)治療2～4個(gè)月，能夠明顯提高肝癌的放療效果，遠(yuǎn)期生存率達(dá)到外科手術(shù)的水平。

3.2 養(yǎng)陰保肝為主，減輕大肝癌放療并發(fā)癥

大肝癌是指單個(gè)病灶直徑＞5 cm，呈膨脹性生長(zhǎng)、有包膜或假包膜形成的大肝癌或巨大肝癌，其腫瘤生物學(xué)特性與小肝癌相同。在我國(guó)，由于人們定期體檢觀念不強(qiáng)，大肝癌患者占初診肝癌患者的大多數(shù)。這些患者使用單一治療手段往往難以得到病情控制，而應(yīng)用血管栓塞治療、立體定向放療、化療等綜合手段則能提高療效，降低單一治療方法帶來(lái)的不良反應(yīng)，擴(kuò)大治療適應(yīng)癥[10]。但大肝癌放射治療會(huì)有較多的肝組織和周圍胃腸道組織在照射范圍內(nèi)，較易發(fā)生不同程度的放射性肝炎、腸炎等并發(fā)癥。此時(shí)的中醫(yī)治療，主要為預(yù)防和減輕放射副反應(yīng)，在此基礎(chǔ)上提高患者的總體生存率。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為：放射線乃屬熱毒之邪，其侵襲于肝，易耗氣傷陰，久則導(dǎo)致津虧血瘀。因此，養(yǎng)陰解毒、益氣活血、化瘀散結(jié)是中藥聯(lián)合放療治療大肝癌的治則。寧雪堅(jiān)等[11]觀察了軟肝利膽湯（柴胡，黃芩，半夏，紅參，甘草，田基黃，垂盆草，茵陳，夏枯草，生牡蠣，延胡索，姜黃）對(duì)介入聯(lián)合三維適形放療治療肝癌后肝臟功能的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單純介入+放療組2～3級(jí)肝臟毒性發(fā)生率為65.9%，遠(yuǎn)高于聯(lián)合中藥組的17.5%。研究證實(shí)，活血化瘀類中藥能改善腫瘤局部血流量及腫瘤組織缺氧，增強(qiáng)放療敏感性，放療聯(lián)合活血化瘀藥為主的中藥在食管癌和鼻咽癌的治療中都有放療增敏、癥狀改善及生存期延長(zhǎng)等功效[12-13]。這些研究結(jié)果說(shuō)明，益氣養(yǎng)陰、活血化瘀等中藥聯(lián)合放療治療肝癌，能明顯提高遠(yuǎn)期生存率、減輕放射性肝損傷。

我們采用養(yǎng)陰解毒化瘀中藥聯(lián)合射波刀治療大肝癌，肝臟毒性明顯減輕，放療效果明顯提高。針對(duì)大肝癌患者，我們?cè)诜暖熎陂g先給與自擬養(yǎng)陰解毒化瘀湯治療，組方為：沙參、太子參、麥冬、生地、桑葉、玉竹、天花粉、枳殼、木香、石斛、白芍、郁金、知母、黃芩、玄參、牡丹皮、王不留行、柴胡、當(dāng)歸、三七。方中黃芩、柴胡、桑葉清熱解毒，沙參、太子參、麥冬、生地、玄參、玉竹、天花粉、石斛、白芍、知母益氣養(yǎng)陰，枳殼、木香、郁金、牡丹皮、王不留行、當(dāng)歸、三七理氣活血、化瘀散結(jié)，諸藥合用，共奏養(yǎng)陰解毒、益氣活血、化瘀散結(jié)之功。本方服至放療結(jié)束后一個(gè)月，再根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行處方加減，繼續(xù)服中藥治療1～2年。該組患者雖然病灶較大，但經(jīng)過(guò)我們的中西醫(yī)結(jié)合治療，副反應(yīng)并不明顯，隨訪104例患者至放療結(jié)束5個(gè)月時(shí)，有23.1%的患者出現(xiàn)2～3級(jí)肝臟毒性，無(wú)4級(jí)肝臟毒性發(fā)生[14]；遠(yuǎn)期療效方面，1、3年生存率為62.4%、32.9%，部分患者在給與中藥聯(lián)合放射治療之前，先行1～2次介入栓塞，1、3年生存率可達(dá)75.5%、50.8%[10]，而單純介入聯(lián)合放療患者，1、3年生存率為74.3%、36.7%，有29.7%的患者出現(xiàn)2～3級(jí)肝臟毒性，無(wú)4級(jí)肝臟毒性發(fā)生[15]。我們的治療結(jié)果表明，放療中及放療后聯(lián)合中藥治療治療大肝癌，既可以減輕放療的不良反應(yīng)，又可以提高放療的遠(yuǎn)期效果。

4 小結(jié)

通過(guò)十多年的臨床實(shí)踐，射波刀聯(lián)合中醫(yī)藥治療肝癌的效果已得到放療界的廣泛認(rèn)可。射波刀治療小肝癌的效果略優(yōu)于傳統(tǒng)手術(shù)，而對(duì)無(wú)法手術(shù)的大肝癌也能明顯提高1～3年存活率，提高患者生存質(zhì)量。然而，射波刀放療引起的放射性肝損傷仍不容忽視。如何最大程度地減輕以及預(yù)防射波刀治療過(guò)程的肝損傷，并在此基礎(chǔ)上增加放療的敏感性，仍然是肝癌放射治療中需要解決的問(wèn)題。中醫(yī)藥可以根據(jù)放射性肝損傷的組織學(xué)特點(diǎn)及病人的臨床表現(xiàn)進(jìn)行辨證論治，如疏肝健脾、活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)、清熱解毒、益氣養(yǎng)陰、溫陽(yáng)益腎等，并可將多種治法有機(jī)聯(lián)合。由于中藥具有多靶點(diǎn)、多效性、毒副反應(yīng)少的特點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于肝癌的治療，以增加肝癌的放療敏感性、減輕放療引起的肝損傷。大量臨床研究證明，中醫(yī)藥在肝癌的綜合治療中占有重要地位，是肝癌全身治療的主要方法之一。

通過(guò)應(yīng)用中藥聯(lián)合射波刀放療治療肝癌的實(shí)踐，我們認(rèn)識(shí)到：①根據(jù)病灶的大小，選擇不同的治療原則，小肝癌以疏肝健脾理氣為主，適當(dāng)配合軟堅(jiān)散結(jié)；大肝癌以清熱解毒、養(yǎng)陰化瘀為主。②中藥治療需貫穿放療前、中、后整個(gè)治療過(guò)程，根據(jù)放療的不同階段選擇相應(yīng)的治則方藥。③中藥自身有明顯的抑瘤作用，聯(lián)合放療，可起到增效作用。④目前中藥抗腫瘤的藥理研究大多局限于單味藥，復(fù)方研究比較少，體外細(xì)胞研究較多，體內(nèi)研究較少；臨床研究也多屬于小樣本研究，尚缺乏循證醫(yī)學(xué)的大數(shù)據(jù)結(jié)果。因此，進(jìn)行中藥復(fù)方藥理和體內(nèi)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，進(jìn)行臨床大樣本、多中心循證醫(yī)學(xué)研究，運(yùn)用新技術(shù)探明中藥放療增敏的作用機(jī)制，并在此基礎(chǔ)上提純中藥單體或是人工合成中藥的有效成分，將是今后中醫(yī)藥聯(lián)合放療抗肝癌研究的主要方向。值得注意的是，有研究指出，射波刀聯(lián)合免疫治療非小細(xì)胞肺癌有可能起到協(xié)同增效的作用[16]，而中醫(yī)藥增加肝癌的放療敏感性是否與調(diào)節(jié)機(jī)體免疫機(jī)制有關(guān)亦值得進(jìn)一步研究。