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    調(diào)節(jié)性B細(xì)胞與肝細(xì)胞肝癌的關(guān)系

    2020-01-11 06:45:40李龍飛綜述官成濃審校
    海南醫(yī)學(xué) 2020年21期
    關(guān)鍵詞:調(diào)節(jié)性免疫抑制細(xì)胞因子

    李龍飛 綜述 官成濃 審校

    廣東醫(yī)科大學(xué),廣東 湛江 524001

    肝癌在我國乃至全世界是一種極為常見的消化道惡性腫瘤,每年全世界的發(fā)病人數(shù)約78 萬,位列惡性腫瘤第6 位,每年的死亡病例約75 萬,高居惡性腫瘤死亡率第2 位,而我國每年約有39 萬新發(fā)病例,在惡性腫瘤發(fā)病率中排第五位,占全球新發(fā)病例約50%,每年死亡人數(shù)約38 萬,占惡性腫瘤死亡率第2位,嚴(yán)重威脅人類生命安全[1]。成年人最常見的肝癌類型為肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC),約占原發(fā)性肝癌的90%。肝癌起病隱匿,初期臨床癥狀不明顯,僅有食欲下降、惡心等無特征的癥狀,到了中晚期才出現(xiàn)肝大、肝區(qū)疼痛、黃疸及消瘦等相關(guān)癥狀,這時多數(shù)已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移:肝內(nèi)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,再行診治,預(yù)后極差。在我國,肝炎尤其是乙型病毒性肝炎患者是進(jìn)展為原發(fā)性肝癌的主要高危人群[2]。但也有部分肝癌患者既往無慢性乙型肝炎病史,所以肝癌發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣,迄今也未被明確闡明[3]。目前肝癌患者的主要治療手段包括手術(shù)切除、動脈栓塞化療或全身化療等,但效果均不佳,5年生存率僅10.1%[1]。

    1 肝臟與免疫細(xì)胞

    肝臟是具有重要代謝、生物合成、消化和解毒功能的淋巴器官[4]。它經(jīng)由肝動脈和經(jīng)由門靜脈的腸系統(tǒng)循環(huán)接受血液[4]。由于肝臟不斷暴露于病毒、細(xì)菌和腸道菌群,因此肝臟環(huán)境在維持體內(nèi)平衡的免疫耐受性和針對侵入病原體的肝臟免疫力之間建立了平衡[5]。肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞(膽管細(xì)胞)是占全部肝細(xì)胞約80%的主要細(xì)胞類型。肝臟中的非實(shí)質(zhì)細(xì)胞包括肝星狀細(xì)胞(HSC)、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞(LSEC)、枯否細(xì)胞(KC)和樹突細(xì)胞(DC)。肝臟含有多種先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞[6]。在正常肝臟中,自然殺傷(NK)和NK-T(NKT)細(xì)胞,DC、LSEC 和KC 在抑制性細(xì)胞表面配體和免疫抑制性細(xì)胞因子的情況下呈遞抗原,由此維持肝對各種抗原的耐受性[7]。

    2 調(diào)節(jié)性B細(xì)胞發(fā)現(xiàn)與分化

    以前有關(guān)肝癌與免疫細(xì)胞的相互作用的研究多集中在T 細(xì)胞上,但近年來越來越多的證據(jù)證明B 細(xì)胞在肝癌的發(fā)生發(fā)展中也起著重要作用。1996 年,WORF等[8]首次通過小鼠EAE模型證實(shí)了B細(xì)胞具有免疫抑制功能。1997年MIZOGUCHI等[9]發(fā)現(xiàn)了機(jī)體內(nèi)存在一種通過產(chǎn)生IL-10 細(xì)胞因子,調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞作用,從而發(fā)生免疫抑制效應(yīng)的B細(xì)胞,這種細(xì)胞能下調(diào)炎癥級聯(lián)反應(yīng),從而抑制小腸炎癥的發(fā)展,并被 命 名 為 調(diào) 節(jié) 性B 細(xì) 胞(regulatory B cell,Breg)。IL-10 也成為Breg 的重要生物標(biāo)志物。有研究顯示,BAFF (B 細(xì)胞活化因子)能促進(jìn)Breg 分泌IL-10[10]。有研究提示,由B1 細(xì)胞和MZ-B 細(xì)胞(marginalzone B cell)分化來的及一些相關(guān)的其他B細(xì)胞稱為天然調(diào)節(jié)性B細(xì)胞,通過TLR信號活化產(chǎn)生IL-10,從而在自身免疫疾病、炎癥、感染性疾病中發(fā)揮作用,由濾泡B細(xì)胞或T2 型邊緣帶前體B 細(xì)胞(T2-MZPB)分化來的稱為適應(yīng)性調(diào)節(jié)性B細(xì)胞,通過CD40激活后產(chǎn)生IL-10發(fā)揮作用[11]。

    3 調(diào)節(jié)性B細(xì)胞的分型

    關(guān)于人體Bregs表型的研究雖然迄今尚未完全明確,但也取得了一定的進(jìn)展。有研究者在小鼠中發(fā)現(xiàn)了一種可以分泌IL-10的CD1dhiCD5+B細(xì)胞[12]。近來也發(fā)現(xiàn)Bregs 表面存在CD40[13]、CD21、CD23、CD24、CD43、CD80、CD86、CD154[14]等多種特異性表面分子。此外,Bregs 還存在其他許多不同類型的表面分子,例 如CD19+CD24hiCD38hi 的B 細(xì) 胞[15],CD19+CD27B 細(xì) 胞[16],CD19+CD25B 細(xì) 胞[17],CD19+CD5+Foxp3B 細(xì)胞[18]及CD25+CD71+CD73B 細(xì) 胞[19]。因此,不同類型的Bregs亞群發(fā)揮著不同的作用。

    4 調(diào)節(jié)性B細(xì)胞的作用

    之前的研究已經(jīng)證實(shí),B 淋巴細(xì)胞主要通過呈遞抗原、產(chǎn)生抗體及細(xì)胞因子等途徑在特異性免疫中發(fā)揮作用。Breg則主要通過分泌抑制細(xì)胞因子IL-10發(fā)揮免疫抑制作用。FLORES-BORJA 等[20]發(fā)現(xiàn)分泌IL-10 的Breg 能抑制CD4T 細(xì)胞增生,促使其轉(zhuǎn)化為Treg,同時抑制CD4T細(xì)胞IFN-γ及TFN-α的分泌,還能抑制T細(xì)胞向Th1和Th17轉(zhuǎn)化,CD19CD24hiCD38hiB細(xì)胞亞群也可抑制CD4T細(xì)胞增生、細(xì)胞因子產(chǎn)生、Th1/TH17 分化、HIV-1 特異性CD8 T 細(xì)胞免疫應(yīng)答及幼CD40T 細(xì)胞向Foxp3Treg 及分泌IL-10Treg 分化。另外,Breg還可通過細(xì)胞-細(xì)胞的相互作用調(diào)控T細(xì)胞。如,Breg與T細(xì)胞通過CD40-CD40L表面分子結(jié)合,分泌IL-10抑制效應(yīng)性T細(xì)胞增生,從而抑制炎癥性腸病的發(fā)生[21]。在實(shí)驗(yàn)性變態(tài)性腦炎疾病模型(experiment allergic encephalomyelifis,EAE)小鼠中,Breg 通過與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的表面分子CD28作用,從而活化該細(xì)胞[22]。CD40缺陷小鼠會促成更嚴(yán)重EAE,體內(nèi)IL-10數(shù)量也降低,TH1 和Th17 數(shù)量則增多。最近研究也提示,IL-35 是一種具有免疫抑制功能的細(xì)胞因子,也可由Breg分泌。若EAE小鼠中缺乏IL-35,則病情不能得到有效控制[23]。另外,研究人員在感染曼氏血吸蟲小鼠中發(fā)現(xiàn)Breg 可通過Fas-FasL 途徑誘導(dǎo)CD40T 細(xì)胞凋亡[21]。Breg分泌的IL-10能影響Th1/Th2動態(tài)比例,當(dāng)平衡向Th1移動時,在EAE小鼠中起保護(hù)作用。IL-10在慢性炎癥環(huán)境中抑制IL-1β的生成及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transductiong and activator of transcription-3,STAT3)的活化,下調(diào)炎性級聯(lián)反應(yīng)[21-22]。此外,有研究發(fā)現(xiàn),還存在一種可分泌TGF-β的Breg,在免疫反應(yīng)中發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用[22]。OLKHANUD等[24]發(fā)現(xiàn)Breg 通過與腫瘤之間的CD40、CD154 的信號通路分泌TGF-β發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用,而該細(xì)胞被稱為腫瘤誘生細(xì)胞(tBreg)。TGF-β通過抑制NK 細(xì)胞、CD4、CD8T細(xì)胞,促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞生成,減少免疫效應(yīng)細(xì)胞增殖及IFN-γ和TNF-α分泌,從而抑制腫瘤免疫[25-26]。有研究指出TGF-β還可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移,主要通過特異激活STAT3 及PMEPA1 (上調(diào)前列腺跨膜蛋白)的腫瘤基因和血管生成基因及誘導(dǎo)CD4T細(xì)胞分化分泌FoxP3+的Treg實(shí)現(xiàn)的[27-29]。

    5 調(diào)節(jié)性B細(xì)胞的調(diào)控機(jī)制

    Toll 樣受體(Toll like receptor,TLR)是一種模式識別受體,對于機(jī)體識別外源危險(xiǎn)信號、激活天然免疫反應(yīng)非常重要。TLR不僅能傳遞促進(jìn)炎癥反應(yīng)和自身免疫反應(yīng)的信號,同時TLR還能傳遞一種保護(hù)信號[30]。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),用TLR2和TLR4激動劑刺激MZ-B細(xì)胞能導(dǎo)致細(xì)胞分泌IL-10的上升[31],而且,在此過程中如有CD40的參與,會進(jìn)一步促進(jìn)IL-10的釋放。以上研究表明,經(jīng)TLR活化的B細(xì)胞通過表面的CD40與CD4+T細(xì)胞表面CD40L 的作用,促進(jìn)IL-10 的產(chǎn)生[30]。在體外,用脂多糖與離子霉素刺激能誘導(dǎo)B細(xì)胞分化產(chǎn)生IL-10。當(dāng)過繼輸注CD1dhiCD5+B10 細(xì)胞后,能減輕在CD19缺陷小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)的超敏反應(yīng)[30]。此外,B細(xì)胞、TLR2、TLR4 及MyD88 的缺陷小鼠會發(fā)展成慢性EAE[31]。TLR2 和TLR4 在HBV 感染中亦發(fā)揮重要作用。多數(shù)研究認(rèn)為,TLR2和TLR4的激活可以促進(jìn)肝臟細(xì)胞中IFN-γ的分泌以達(dá)到抗病毒的目的。然而,TLR2 和TLR4 對調(diào)節(jié)性B 細(xì)胞的作用卻可能導(dǎo)致HBV 感 染 的 進(jìn) 展。 而TLR2 和TLR4 對 于CD19+CD24hiCD38hi B細(xì)胞是否具有調(diào)節(jié)作用尚不清楚。

    6 調(diào)節(jié)性B細(xì)胞與腫瘤免疫

    腫瘤免疫一般包括免疫清除、免疫平衡、免疫逃逸等三個過程[32]。有研究認(rèn)為Breg 通過分泌多種細(xì)胞因子發(fā)揮負(fù)性調(diào)控作用,從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[33-34],也有研究認(rèn)為B 細(xì)胞通過分泌特異性抗體誘導(dǎo)CD40T細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用[35]。有研究指出,分泌IL-10的Breg也稱B10細(xì)胞,在宮頸癌、食管癌患者外周血中B10 細(xì)胞及IL-10 含量越高,癌癥分化程度越低,且與癌癥浸潤程度成正相關(guān)[36-37]。INOUE 等[38]發(fā)現(xiàn)去除B 細(xì)胞后的小鼠抗腫瘤免疫反應(yīng)有所增強(qiáng)。OLKHANUAD 等[24]發(fā) 現(xiàn)tbreg 具 有Sata3 特 征,分泌TGF-β誘導(dǎo)Fox3Ptreg 促進(jìn)轉(zhuǎn)移。INOUE 等[38]指出,Breg 通過CD40-CD40L 途徑誘 導(dǎo)Breg 分泌IL-10,IL-10可減少M(fèi)HC Ⅱ類分子、TNF-α、顆粒酶、穿孔素等生成,抑制免疫效應(yīng)。IL-10 還可直接抑制DC 活性,促使CD4T 細(xì)胞分化為Treg,使腫瘤中Treg 增加,而Treg 分泌IL-10 再促進(jìn)腫瘤發(fā)生[39]。IL-10 增加骨髓來源的抑制性細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSC)數(shù)量、激活血管生成基因進(jìn)一步抑制T細(xì)胞、DC及NK細(xì)胞活性,促使腫瘤轉(zhuǎn)移[40]。

    7 展望

    已經(jīng)有研究證明,調(diào)節(jié)性B 細(xì)胞在自身免疫疾病中扮演重要角色,如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性疾腸病,在寄生蟲感染及血液系統(tǒng)相關(guān)疾病及腫瘤免疫中也發(fā)揮著重要作用。但目前Breg 與腫瘤免疫的相關(guān)關(guān)系還存在許多問題,如關(guān)于Breg 的分型仍不夠明確,不同的B淋巴細(xì)胞亞群在不同腫瘤發(fā)揮的作用是否有區(qū)別,調(diào)節(jié)性B細(xì)胞發(fā)揮調(diào)控作用的途徑復(fù)雜多樣等等。Breg與腫瘤相關(guān)關(guān)系的研究尚處于起始階段,相信隨著研究的不斷深入,以Breg為靶點(diǎn)的腫瘤免疫治療手段將會越來越多,越來越精細(xì)化。

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