年輕人群胃癌的研究進展*

任軍芳 李帥 吳晨 綜述 侯新芳 審校

胃癌（gastric cancer，GC）是威脅人類健康的疾病，且對青年人的威脅日益增加；由于年輕GC患者作為異質(zhì)性極強的惡性腫瘤，臨床表現(xiàn)缺乏特異性且具有較強的忍耐力，易延誤就診，發(fā)現(xiàn)時多處于晚期；國內(nèi)外年輕GC患者的相關(guān)研究較為局限，臨床治療面臨諸多問題，現(xiàn)就年輕GC患者的相關(guān)研究進行綜述。

1 流行病學(xué)

GC是世界上最為常見的惡性腫瘤之一。GLOBOCAN2018癌癥統(tǒng)計報道，2018年有超過100萬例GC新發(fā)病例，78萬例死亡，發(fā)病率和死亡率在全球分別位列第5位和第3位，東亞國家的發(fā)病率明顯較高（如日本、中國）［1］。近幾十年來GC的發(fā)病率逐漸下降，但年輕GC患者的發(fā)病率和死亡率均在增加［2-3］。多項研究報道年輕GC患者在GC中構(gòu)成比為5.2%～19.8%。目前，各項研究［4-6］對年輕GC患者的年齡定義和納入標準不同，年輕GC 患者通常被定義為年齡＜40 歲或＜45歲［4-5］。Bergquist等［3］基于大規(guī)模人群癌癥登記的40年趨勢分析中，比較從1973年至2015年20～59歲的GC病例。該研究指出，無論用何種年齡界限，年輕GC患者在GC病例中的比例穩(wěn)步上升；以60歲為界限，1973年至1995年年輕GC患者發(fā)病率年均下降1.9%，1995年至2013年年均增長1.5%（P＜0.05）。相比之下，老年GC患者的發(fā)病率在研究期間以每年1.8%的速度穩(wěn)步下降（P＜0.05）。年輕GC患者病例的比例從1990年的最低點18.4%迅速上升至2012年以來的每年＞30.0%（P＜0.05）。以50歲為截止年齡，發(fā)病率從1973年的7.6%略降至1982年的6%，在2015年增長至12.5%。以40歲為年齡界限，發(fā)病率從1973年1.7%的最低點增加至2015年的3.5%。

2 病因?qū)W

GC的發(fā)生、發(fā)展是一個多要素、多步驟參與的過程，是環(huán)境和遺傳因素相互作用的結(jié)果。在年輕GC患者中，基因的作用可能比老年GC患者更大，環(huán)境致癌物的影響較?。?］。年輕人群發(fā)病率增加的機制尚未明確，相關(guān)分析提出證據(jù)表明年輕GC 患者具有與老年GC患者不同的分子遺傳學(xué)表型［7］。在過去的十幾年里，測序技術(shù)和高通量分析的進步為遺傳的異質(zhì)性提供新見解，這些異質(zhì)性為GC不同分子亞型的基礎(chǔ)。區(qū)分GC在年輕患者與老年患者之間發(fā)病機制的差異以及如何預(yù)防其發(fā)生至關(guān)重要。

2.1 幽門螺桿菌感染

幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）感染是已知的最強烈的GC 危險因素。研究表明［8］感染Hp使發(fā)生非賁門型胃腺癌的風(fēng)險增加了6倍以上，在受感染的患者中，約10%發(fā)展為消化性潰瘍，1%～3%發(fā)展為胃腺癌。Hp感染主要發(fā)生在年齡較大的人群中，與性別無明顯關(guān)聯(lián)。1994年世界衛(wèi)生組織（WHO）把Hp列為Ⅰ類致癌物；后來被認為是感染相關(guān)癌癥的最常見病原體，占全球癌癥負擔(dān)的5.5%。Hp感染可產(chǎn)生氧自由基導(dǎo)致DNA 氧化以及突變，進一步導(dǎo)致腫瘤的抑癌基因沉默，誘發(fā)腫瘤；部分Hp可產(chǎn)生細胞毒素相關(guān)蛋白（CagA蛋白或VacA蛋白），使患者發(fā)生嚴重胃炎及遠端胃的癌前病變和惡性病變的風(fēng)險更高［9］。此外，Hp感染會損害胃組織微環(huán)境，促進上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化和進一步的GC 進展［10］；根除Hp可降低GC 發(fā)生的風(fēng)險，在胃黏膜仍處在非萎縮期最有效，其有效程度取決于根除治療時胃黏膜病變進展的程度和范圍［11］。

流行病學(xué)調(diào)查顯示，Hp感染與年輕GC患者的發(fā)病有關(guān)。有研究表明［12］，Hp感染與腸型和彌漫型胃癌（diffuse gastric cancer，DGC）有關(guān)，Hp啟動了Shh表達的下調(diào)，Shh是一種在胃黏膜細胞分化中起作用的蛋白質(zhì)。Shh 的表達下調(diào)通過上調(diào)腸道相關(guān)基因Cdx2、MUC2 和Villin 來促進腸道表型。DGC 主要存在于胃潰瘍患者中，其中大多數(shù)發(fā)病年齡相對年輕。Chang等［9］的研究中，CagA陽性菌株的基因型與Hp感染之間的相關(guān)性被認為是年輕人群中GC 發(fā)生的重要因素。

2.2 環(huán)境和生活方式

有研究表明，環(huán)境和生活方式在GC 的發(fā)生中發(fā)揮重要作用［13-14］。與老年人相比，年輕人有更多的不良生活習(xí)慣，主要表現(xiàn)為：1）年輕人喜食腌制及燒烤油炸食品等不良生活方式導(dǎo)致某些致癌物質(zhì)進入體內(nèi)，最重要的是N-亞硝基化合物的前體物，如亞硝胺、亞硝酸鹽等；2）食物保存不佳，高鹽攝入飲食；3）抗氧化劑/維生素缺乏；4）長期飲酒、吸煙、生活不規(guī)律、熬夜等；5）胃食管反流性疾病和肥胖與胃食管交界部腺癌明顯相關(guān)；6）年輕人壓力大、精神緊張、情緒易崩潰，易罹患GC。上述因素長期以來的累積效應(yīng)參與GC的發(fā)生及發(fā)展。

2.3 GC相關(guān)基因及分子

GC家族史是公認危險因素，且年輕GC患者受遺傳性因素的影響相對更大［15］。據(jù)報道，有5%～10%患者受家族因素影響，有家族史者患GC的風(fēng)險比對照組增加1.5～3.0倍，真正的遺傳病例占GC的1%～3%，包括遺傳性彌漫性胃癌（hereditary DGC，HDGC）、胃腺癌和胃近端息肉病、家族性腸型GC［16］。HDGC 為最常見的遺傳學(xué)GC，是一種常染色體顯性遺傳綜合征，往往以彌散性GC 為主、在年輕患者較常見、轉(zhuǎn)移率高和預(yù)后不良為特點［17］。30%～40% HDGC 家族中存在CDH1 種系突變，在不同國家、種族之間的差異較大。1998年，Guilford 等［18］的研究首次確定CDH1 種系變異在HDGC 中的致病作用。之后，有相關(guān)研究表明，遺傳性胃癌（hereditary gastric cancer，HGC）的發(fā)病常由CDH1 基因突變導(dǎo)致，其編碼一個異常的E-鈣黏蛋白形式，導(dǎo)致GC 侵襲擴散［19］。因此，CDH1 胚系基因的改變被認為是HGC 的致病機制［16］。另有學(xué)者研究E-鈣黏附素、雌激素受體（estrogen receptor，ER）和p53 在年輕GC 患者中的表達，指出E-鈣黏著蛋白可能在年輕患者中發(fā)揮作用，ERβ和p53陽性表達可能部分解釋了年輕GC患者的發(fā)病和腫瘤進展。［20］。

GC發(fā)展所涉及的遺傳機制包括各種抑癌基因的突變或失活。癌癥基因組圖譜（TCGA）［21］對GC進行全面的基因組和轉(zhuǎn)錄分析，將GC分為4種亞型：1）微衛(wèi)星不穩(wěn)定性腫瘤（microsatellite instability，MSI）；2）EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）陽性腫瘤；3）染色體不穩(wěn)定（chromosome instability，CIN）腫瘤；4）基因組穩(wěn)定（genomic stability，GS）腫瘤。上述亞型及其相關(guān)的分子特征為GC分層和靶向治療的發(fā)展提供了基礎(chǔ)。

2.3.1 MSI基因組改變 GC的發(fā)生有2條主要的基因途徑：以DNA變化為特征的染色體不穩(wěn)定途徑和DNA錯配修復(fù)基因缺陷有關(guān)的MSI。基因組不穩(wěn)定性被認為在腫瘤的多階段進展過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。既往研究表明，散發(fā)性GC伴MSI患者多發(fā)生在高齡人群，病理特征多表現(xiàn)為胃竇型和腸型，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低，且預(yù)后良好，可能是高水平的MSI間接引起宿主的非特異性免疫反應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤細胞被清除［12，22-23］。一項年齡≤40歲GC患者的研究中，報道染色體位點的MSI和雜合性缺失（loss of heterozygosity，LOH）在青年和老年患者中的分布差異，提示年輕GC患者的早期發(fā)病可能與染色體位點D11S904區(qū)域或其附近的基因改變相關(guān)，基因組的改變增加MSI或LOH的遺傳易感性可能涉及一種獨特的機制，尤其是對年輕患者的食管胃交界腫瘤［24］。TCGA［21］的全面分子表征表明，老年GC患者具有更常見的微衛(wèi)星不穩(wěn)定GC亞型，而年輕GC患者更可能是GS亞型。有研究表明［25］與晚期DGC相比，早發(fā)DGC中CDH1或TGFBR1的體細胞突變比例更高，而早期DGC中RHOA 體細胞突變比例較小，且CDH1 改變（而非RHOA突變）與患者較短的生存時間相關(guān)，這可能是年輕GC患者侵襲性臨床過程的原因。年輕GC患者中女性占主導(dǎo)地位可能與該人群中體細胞CDH1和TGFBR1突變的發(fā)生率較高有關(guān)。不同年齡段MSI表型的差異，提示年輕GC患者的臨床生物學(xué)特征異于老年GC［26］。

2.3.2 EB 病毒 EBV 陽性GC 占所有GC病例的8%～10%［27］。EBV 陽性GC 是胃腺癌的一個獨特亞型。與EBV陰性GC相比，主要表現(xiàn)為淋巴上皮瘤樣癌，更多見于男性，位于胃的近端和殘胃，通常是邊界清楚的潰瘍型腫瘤。有研究［3］表明EBV 陽性的基因組亞型在年輕GC 患者隊列中顯著富集，并與PIK3-AKT-mTOR 途徑中高水平（80%）的突變有關(guān)，激活該通路可以通過促進轉(zhuǎn)錄活性和減少凋亡來促進細胞增殖。PIK3-AKT-mTOR 途徑抑制劑仍然是EBV 陽性基因組亞型的一種有前途的靶向治療，這可能在年輕GC 患者中具有重要的基因檢測和治療意義。EBV 陽性的基因組亞型還與編碼免疫檢查點配體（PD-1 ligand 1，PD-L1）和（PD-1 ligand 2，PDL2）的基因的高水平擴增有關(guān)，表明這些腫瘤可能特別容易受到免疫檢查點阻斷的影響［3］。

2.3.3 染色體不穩(wěn)定及基因穩(wěn)定的腫瘤 癌基因K-ras和B-raf的激活以及抑癌基因p53的失活等基因改變在GC的發(fā)生發(fā)展發(fā)揮重要作用。據(jù)報道，2.8%～20.0%GC中存在K-ras突變［28］，K-ras突變在腸型GC中較為常見，而RHOA和CDH1的體細胞突變高度特異于DGC。年輕GC患者在腫瘤抑制基因APC方面，家族性腺瘤性息肉?。╢amilial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP）相關(guān)的遺傳性胃腫瘤經(jīng)常表現(xiàn)出核β-catenin的表達，APC的腫瘤抑制功能依賴于其在調(diào)節(jié)β-catenin中的作用［29］。一項年輕GC患者和老年患者GC臨床病理和遺傳差異研究表明，K-ras和B-raf突變頻率在兩組之間無顯著性差異，而年輕患者腫瘤hMLH3突變的發(fā)生率明顯高于老年患者，提示hMLH3突變可能是年輕GC患者發(fā)生發(fā)展過程中的關(guān)鍵的基因改變［30］。

3 臨床病理特征

年輕GC 患者具有特殊的生物學(xué)行為和臨床病理特征。

3.1 性別比例

根據(jù)流行病學(xué)研究，GC 的發(fā)病率因性別不同而有明顯差異［31］。通常GC以男性為主，男女比例隨年齡增加而呈升高趨勢。而對于年輕GC患者中，女性比例顯著升高，原因尚未明確，可能與女性激素及其受體有關(guān)［15，32］。Zhao等［33］研究雌激素在GC發(fā)生中的作用，發(fā)現(xiàn)在女性GC患者體內(nèi)雌激素有較高的表達水平并且分化程度低，印戒細胞癌、Borrmann Ⅳ型的GC 細胞較其他類型GC 細胞中雌激素受體陽性表達率更高。

3.2 發(fā)病部位

GC的發(fā)病部位在年輕患者人群中與老年患者人群中存在一定的差異。研究表明隨著年齡的增加，近端GC的比例呈上升趨勢［34］。其原因可能為：1）胃黏膜退行性變以及腸上皮化生有隨年齡增長而自胃遠端向胃底及賁門方向發(fā)展的趨勢，但具體機制目前尚未明確；2）隨著年齡的增長，食管平滑肌退行性變及胃底腺區(qū)萎縮，胃黏膜屏障防御功能減退，致胃食管反流病及近端潰瘍的發(fā)生，反復(fù)作用引起胃底賁門區(qū)炎癥病變、增生，易形成癌變；3）老年人吸煙飲酒史較長，煙酒的長期作用，易致胃底賁門部出現(xiàn)病變。此外，年輕GC患者的發(fā)病位置也存在區(qū)域性差異。一項基于中美兩國336例年輕GC患者的研究分析表明，中國患者的遠端病變較多，而美國患者病變主要集中在近端，美國年輕患者中賁門癌的高發(fā)病率可能與多發(fā)胃食管反流病和肥胖相關(guān)［35］。

3.3 組織病理學(xué)特點

有多項研究報道［3，15，36］，年輕GC患者形態(tài)學(xué)分型中：胃鏡下Borrmann 分型以BorrmannⅢ型和Ⅳ型常見，Ⅳ型所占比例顯著高于老年患者；Lauren 分型以DGC 常見；病理組織分型中：以低分化腺癌、印戒細胞癌為主；生物學(xué)行為更具有侵襲性，擴散快，易轉(zhuǎn)移，預(yù)后不良的特點。

3.4 臨床癥狀

年輕GC 患者初期臨床癥狀不明顯，與老年患者相比無顯著特異性，均以上腹部疼痛、腹脹表現(xiàn)為主。但也有相關(guān)研究報道，年輕GC患者較老年患者出現(xiàn)吞咽困難癥狀更少見，如前所述，老年患者中，高位GC 所占比例相對較高，相對解釋了這一特點。由于年輕GC 患者的臨床表現(xiàn)缺乏特異性且年輕人具有較強的忍耐力，易與胃部良性病變?nèi)缥秆?、胃潰瘍等相混淆，延誤就診，確診時已發(fā)展至晚期，疾病進展迅速，淋巴轉(zhuǎn)結(jié)移早，腹膜轉(zhuǎn)移率高，無手術(shù)機會，影響預(yù)后［6，15，37］。

4 治療

目前，尚無針對年輕患者的臨床指南，建議對年輕GC患者采用標準的治療方法。

4.1 手術(shù)治療

年輕患者早期GC 術(shù)后5年生存率超過90%，但是晚期GC 術(shù)后5年生存率不足20%。因此，除有明顯手術(shù)禁忌證，均應(yīng)盡早手術(shù)。對于有家族史伴致病種系CDH1突變的年輕人，預(yù)防性全胃切除術(shù)是消除GC遺傳風(fēng)險的最佳選擇［19］。

4.2 圍手術(shù)期治療

雖然手術(shù)切除為目前唯一可能根治GC 的手段，但單純的手術(shù)不足以在局部晚期胃癌（locally advanced gastric cancer，LAGC）獲得滿意的預(yù)后，以手術(shù)為主的綜合治療已成為LAGC的主要治療模式。

4.2.1 新輔助治療 一項德國的FLOT 研究［38］納入716 例LAGC 可切除的胃及胃食管結(jié)合部腺癌（gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma，G/GEJ）患者，與圍手術(shù)期ECF/ECX方案（表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶/卡培他濱）相比，F(xiàn)LOT 方案（氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑+多西紫杉醇）可顯著提高3年無病生存期（disease-free survival，DFS）及總生存期（overall survival，OS），此外FLOT方案顯著改善R0切除，此研究是新輔助治療的一項突破，F(xiàn)LOT 方案因此被推薦進入指南。2019年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）兩項有關(guān)局部進展期G/GEJ的新輔助化療Ⅲ期臨床研究：韓 國 的PRODIGY研究［39］和中國的RESOLVE研究［40］；前者行術(shù)前DOS方案［多西他賽+奧沙利鉑+替吉奧（S-1）］+手術(shù)+術(shù)后S-1輔助化療vs.術(shù)后S-1輔助化療，后者對比SOX（S-1+奧沙利鉑）圍手術(shù)期化療與SOX 或XELOX（卡培他濱+奧沙利鉑）輔助化療的效果。兩項研究結(jié)果均提示新輔助治療組3年無進展生存期具有顯著優(yōu)勢；且RESOLVE 研究提示圍手術(shù)期SOX 方案優(yōu)于XELOX 方案。雖然現(xiàn)有較多Ⅱ期及Ⅲ期臨床研究正在進行，以證明GC新輔助化療的可靠性，但高質(zhì)量的Ⅲ期臨床研究仍然缺乏，對于新輔助化療的治療方案及周期仍有爭議。

4.2.2 輔助治療 有關(guān)薈萃分析表明［41］，LAGC術(shù)后輔助化療對GC患者的生存具有顯著優(yōu)勢。Chang等［42］對年齡≥65歲和年齡＜65歲GC患者輔助化療效果進行的一項Meta分析顯示，與單獨根治性手術(shù)相比，輔助化療顯著提高非老年GC患者的OS（P＜0.001）。ACTS-GC［43］和CLASSIC［44］研究結(jié)果顯示，與單純手術(shù)相比，D2根治術(shù)后S-1單藥口服或XELOX輔助化療均可顯著提高LAGC患者的3年DFS和OS。RESOLVE［40］研究結(jié)果提示D2胃切除術(shù)后輔助治療中的SOX方案療效并不劣于XELOX方案。基于上述研究，D2根治術(shù)后的LAGC行輔助化療已是標準模式。

4.3 靶向治療

目前，GC 靶向治療的藥物包括針對人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）曲妥珠單抗，血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）雷莫蘆單抗、貝伐珠單抗、阿帕替尼等。曲妥珠單抗聯(lián)合順鉑及S-1 已成為HER-2 陽性晚期GC 的標準方案。2019年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇可作為GC 二線首選治療方案。阿帕替尼可用于晚期GC 的三線治療。但靶向治療的受益人群有限且無明確的方法預(yù)測靶向治療的療效。因此，新的靶向藥物的研究及檢測標志物的發(fā)現(xiàn)是靶向治療的研究方向。

4.4 免疫治療

近年來程序性死亡受體-1（programmed cell death protein-1，PD-1）及PD-L1 在腫瘤免疫治療中備受關(guān)注。目前，日本批準nivolumab 用于治療轉(zhuǎn)移性G/GEJ三線及以上治療。在Ⅰb期多中心臨床研究KEYNOTE-012［45］和Ⅱ期KEYNOTE-059 研究隊列1［46］中，pembrolizumab單藥在先前治療過的PD-L1陽性的轉(zhuǎn)移性G/GEJ 患者中顯示出良好的抗腫瘤活性和可控的安全性。因此，2017年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準pembrolizumab用于PD-L1聯(lián)合陽性評分（CPS）≥1 分的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性G/GEJ 三線及以上治療失敗的晚期G/GEJ 患者。KEYNOTE-061 研究［47］顯示，pembrolizumab 對比紫杉醇二線治療PDL1 CPS≥1 分的晚期G/GEJ 患者，并未顯著改善患者的OS，但對于PD-L1（CPS≥10 分）、MSI-H、體力狀況ECOG 評分為0 的患者，pembrolizumab 在改善OS 方面有更好的治療效果且安全性更好。因此，PD-1 單抗用于晚期G/GEJ二線治療的地位尚未確立。KEYNOTE-059 隊列2 和隊列3 評估pembrolizumab±化療藥物在晚期G/GEJ 腺癌的一線治療研究中顯示出良好結(jié)果［48］，基于此開展的KEYNOTE-062 Ⅲ期臨床研究顯示在晚期GC PD-L1 CPS≥1 分的患者一線治療中，PD-1 單抗單藥一線治療不劣于化療，但是pembrolizumab 聯(lián)合化療并未明顯獲益，但由于客觀緩解率（objective response rate，ORR）稍有獲益，其在轉(zhuǎn)化治療中的作用，仍需臨床研究證實。對于CPS≥10 分的患者，聯(lián)合化療組顯示出有臨床獲益的趨勢。PD-1/PD-L1抑制劑對年輕GC患者療效尚未明確。研究報道，PD-L1 在年輕GC 患者腫瘤組織中的表達顯著高于老年GC 患者，提示年輕GC 患者可能對PD-1/PD-L1 抑制劑治療更為有效［49］。未來亟待進一步探索如何通過生物標志物等篩選免疫治療獲益的人群以及免疫治療與何種化療藥物聯(lián)用效果更好，進行個體化精準治療，讓GC患者從免疫治療中長期獲益。

5 結(jié)語

關(guān)于年輕GC 患者的預(yù)后尚存爭議，行手術(shù)治療的患者預(yù)后是否受年齡的影響尚未明確。年輕GC患者預(yù)后相對較好，可能因其身體狀況較好，對手術(shù)或化療耐受性較好，合并癥和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低于中老年組，這可能會給年輕GC 患者帶來生存優(yōu)勢［32］。Wang等［50］對3 930例根治性GC切除術(shù)后患者進行回顧性分析，包括手術(shù)時年齡≤40 歲的患者342例（8.7%），提示盡管年輕GC 患者腫瘤侵襲性更強，復(fù)發(fā)率更高，但年輕GC 患者的5年OS 比老年患者長。另有研究表明年齡并非獨立的不良預(yù)后因素，年輕GC患者與年老GC患者的OS相似［36］。但也有研究表明［6］，年輕GC患者預(yù)后不如老年患者，并將其預(yù)后不良歸因于延遲診斷和固有的侵襲性、擴散快、易轉(zhuǎn)移等腫瘤生物學(xué)特性。

綜上所述，相比老年GC患者，年輕GC患者接觸致癌物的機會更少，且有其特殊的基因?qū)W改變和臨床病理特征。因此，研究兩者之間的差異，更多地從基因?qū)W改變探索生物標志物，進而篩選免疫治療的獲益人群，為進行個體化精準治療提供指導(dǎo)。