單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族介導(dǎo)乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用*

汪婷婷 何永文

腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生和生存的內(nèi)環(huán)境，稱(chēng)為腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME），其對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展以及治療存在深遠(yuǎn)影響。TME不僅包括腫瘤細(xì)胞本身，還有其周?chē)某衫w維細(xì)胞、免疫細(xì)胞等各種細(xì)胞，也包括附近區(qū)域內(nèi)的細(xì)胞間質(zhì)、微血管以及浸潤(rùn)在其中的生物分子等[1]。TME在生化和生理特征方面具有自身特點(diǎn)，比較典型的為缺氧和酸中毒[1-2]。腫瘤細(xì)胞為了在貧乏及不斷變化的營(yíng)養(yǎng)環(huán)境中滿足快速增殖的生物合成與能量需求，改變代謝模式，進(jìn)行代謝重編程，即使在有氧條件下也優(yōu)先利用糖酵解來(lái)獲取大部分能量，有氧糖酵解被稱(chēng)為“Warburg 效應(yīng)”[3]。缺氧可進(jìn)一步增強(qiáng)TME 中腫瘤細(xì)胞的糖酵解過(guò)程，導(dǎo)致大量乳酸產(chǎn)生[4]。單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（monocarboxylate transporters，MCTs）為溶質(zhì)運(yùn)載蛋白16（solute carrier 16，SLC16）家族的一部分，主要功能為介導(dǎo)質(zhì)子耦連的乳酸等單羧酸類(lèi)物質(zhì)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。MCTs可將細(xì)胞內(nèi)的乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)到胞外，防止由于乳酸在胞內(nèi)蓄積引起的糖酵解抑制，從而維持腫瘤細(xì)胞的高糖酵解表型，同時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)到胞外的乳酸降低TME的pH值，維持TME的酸性狀態(tài)；另一方面，其可將TME 中的乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)到胞內(nèi)，用作氧化型癌細(xì)胞的代謝原料以及腫瘤血管生成的信號(hào)傳導(dǎo)物質(zhì)[5]。因此，作為轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的MCTs 與腫瘤之間存在密切關(guān)系，其不僅參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞能量代謝和TME 酸化，還通過(guò)介導(dǎo)乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)促進(jìn)血管生成和誘導(dǎo)免疫耐受，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

1 MCTs概述

MCTs為SLC16基因家族編碼的一類(lèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，由具有細(xì)胞內(nèi)N-端及C-端的12個(gè)跨膜螺旋結(jié)構(gòu)和第6及第7螺旋結(jié)構(gòu)之間的大胞質(zhì)環(huán)組成[6]，其包含14個(gè)成員，主要定位在細(xì)胞膜上，在細(xì)胞器膜中也有表達(dá)，亞型之間的主要區(qū)別在于表達(dá)調(diào)控、組織分布、細(xì)胞內(nèi)定位以及對(duì)應(yīng)底物和抑制劑的親和性。MCTs家族成員本身未糖基化，但MCT1-4需要與糖基化的輔助性蛋白（basigin/CD147或embigin）結(jié)合，才能維持其活性。MCT1（SLC16A1）、MCT3（SLC16A8）、MCT4（SLC16A3）優(yōu)先與basigin/CD147結(jié)合，MCT2（SLC16A7）優(yōu)先與embigin結(jié)合。MCTs家族的14個(gè)成員中，MCT1-4表現(xiàn)出質(zhì)子耦連的單羧酸類(lèi)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)，包括丙酮酸、乳酸、酮體以及短鏈脂肪酸（丙酸和丁酸），轉(zhuǎn)運(yùn)方向完全由質(zhì)子和一元羧酸鹽在胞膜兩側(cè)的濃度梯度決定[7]；MCT8（SLC16A2）為甲狀腺激素轉(zhuǎn)運(yùn)體；MCT10（SLC16A10）是芳香族氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體；MCT6（SLC16A5）參與了包括布美他尼（bumetanide）在內(nèi)的一些藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)，但其天然底物尚未明確；MCT7（SLC16A6）參與禁食時(shí)肝細(xì)胞對(duì)酮體的向外轉(zhuǎn)運(yùn)；MCT9（SLC16A9）是肉毒堿（carnitine）的向外轉(zhuǎn)運(yùn)體；MCT12（SLC16A12）為肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)體；其余成員的功能尚未明確[6，8]。每個(gè)組織中不同MCT亞型的表達(dá)模式與其在該組織中的代謝作用相匹配。幾乎所有組織中均有MCTs，使得一種組織中產(chǎn)生的乳酸、丙酮酸和酮體可用于另一種組織。如肝臟脂肪酸進(jìn)行氧化代謝時(shí)產(chǎn)生的酮體，經(jīng)MCT1或MCT2進(jìn)入血液，被神經(jīng)元、骨骼肌和心肌再經(jīng)MCT1或MCT2吸收，用作代謝燃料[9]。另外，不同的MCT亞型在糖酵解型細(xì)胞和氧化型細(xì)胞之間協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)運(yùn)乳酸，以滿足代謝的需求。在骨骼肌中，表達(dá)MCT4的糖酵解型白色肌纖維為表達(dá)MCT1的氧化型紅色肌纖維提供乳酸；在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，表達(dá)MCT1和MCT4的糖酵解星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞為表達(dá)MCT2的氧化神經(jīng)元提供乳酸[7]。此外，MCT1還可以介導(dǎo)某些藥物通過(guò)腸、腎的上皮細(xì)胞膜以及血腦屏障[9]。因此，在生理狀態(tài)下，MCTs在維持組織穩(wěn)態(tài)及細(xì)胞代謝等方面發(fā)揮重要作用。

2 MCTs在腫瘤中的表達(dá)

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，MCT1、MCT2和MCT4在多種類(lèi)型的腫瘤中異常表達(dá)，并參與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展。研究證實(shí)MCT1在惡性膠質(zhì)瘤、乳腺癌、宮頸癌、胃癌、口腔癌、非小細(xì)胞肺癌、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和Burkitt 淋巴瘤、皮膚鱗癌、軟組織肉瘤、膽管癌中表達(dá)上調(diào)[10-19]，在前列腺癌中表達(dá)下調(diào)[20]。MCT4在乳腺癌、食管癌、口腔癌、非小細(xì)胞肺癌、皮膚鱗癌、肝細(xì)胞癌、宮頸癌、惡性睪丸生殖細(xì)胞腫瘤、軟組織肉瘤和膽管癌中表達(dá)上調(diào)[10，12，14-16，18-19，21-26]，在彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤和Burkitt 淋巴瘤中表達(dá)下調(diào)[13]。MCT2在乳腺癌、肺癌、前列腺癌中表達(dá)上調(diào)[12，20]，在肝細(xì)胞癌中表達(dá)下調(diào)[27]。MCTs在腫瘤中的異常表達(dá)與腫瘤的增殖、遷移等惡性生物學(xué)行為和腫瘤的分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等臨床病理特征密切相關(guān)，可成為評(píng)估惡性腫瘤預(yù)后的指標(biāo)。Huhta等[22]在對(duì)食管腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，MCT1、MCT4在正常上皮、Barrett 黏膜、非典型性增生及癌組織中的表達(dá)呈線性增加；MCT1的低表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移陽(yáng)性、高腫瘤分期相關(guān)，MCT4的高表達(dá)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移陽(yáng)性相關(guān)。Liu 等[21]應(yīng)用免疫組織化學(xué)和Western blot檢測(cè)骨肉瘤組織，發(fā)現(xiàn)MCT4的表達(dá)明顯高于癌旁組織，其高表達(dá)與骨肉瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)呈正相關(guān)，MCT4低表達(dá)的患者總生存期明顯高于高表達(dá)組。Zhu等[23]通過(guò)免疫組織化學(xué)法檢測(cè)到MCT4在口腔鱗狀細(xì)胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）中表達(dá)升高，其高表達(dá)與腫瘤大小、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腫瘤復(fù)發(fā)密切相關(guān)；使用siRNA敲低OSCC 細(xì)胞系中MCT4的表達(dá)量后，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲行為均受到抑制，其增殖的抑制與p-AKT和p-ERK1/2的下調(diào)相關(guān)，細(xì)胞遷移和侵襲的減少可能是整合素β4-SRC-FAK和MEK-ERK信號(hào)的下調(diào)導(dǎo)致。深入了解MCTs 家族在腫瘤組織中異常表達(dá)的作用和機(jī)制，能為惡性腫瘤的治療提供新思路。

3 MCTs介導(dǎo)乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)腫瘤的影響

腫瘤組織中，糖酵解細(xì)胞的主要代謝產(chǎn)物為乳酸，其是氧化癌細(xì)胞的主要代謝原料，也是重要的信號(hào)傳導(dǎo)物質(zhì)，與腫瘤組織的血管生成和免疫耐受相關(guān)。目前研究表明，MCTs介導(dǎo)乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)可通過(guò)參與腫瘤組織中細(xì)胞之間的糖代謝共生、促進(jìn)血管生成及誘導(dǎo)免疫耐受等方面調(diào)節(jié)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

3.1 MCTs介導(dǎo)乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)腫瘤組織細(xì)胞糖酵解與代謝共生

有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中表達(dá)MCT1的氧化型癌細(xì)胞能吸收表達(dá)MCT4的糖酵解型癌細(xì)胞分泌的乳酸鹽[28]，隨后的多項(xiàng)研究也證實(shí)了該現(xiàn)象[29-31]。與葡萄糖相比，氧化型癌細(xì)胞傾向于使用乳酸作為氧化原料，這樣使得葡萄糖更易被糖酵解型癌細(xì)胞利用。因此，糖酵解型和氧化型癌細(xì)胞存在共生關(guān)系，之間相互調(diào)節(jié)對(duì)能量代謝物的獲取，腫瘤組織中的這種合作關(guān)系稱(chēng)為“代謝共生”[28]。近期研究證明，腫瘤組織的代謝協(xié)同作用還涉及基質(zhì)細(xì)胞：癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer associated fibroblasts，CAFs）進(jìn)行糖酵解，為癌細(xì)胞的氧化代謝提供原料[32]。Martinez-Outschoorn等[33]研究發(fā)現(xiàn)，在基質(zhì)小窩蛋白-1下調(diào)的腫瘤中，癌細(xì)胞誘導(dǎo)鄰近的CAFs代謝重編程，使CAFs進(jìn)行有氧糖酵解，產(chǎn)生大量的乳酸和（或）丙酮酸。這些代謝物被轉(zhuǎn)運(yùn)到鄰近的癌細(xì)胞中進(jìn)入三羧酸循環(huán)，增強(qiáng)氧化磷酸化，進(jìn)而產(chǎn)生更多的ATP。乳酸或丙酮酸的分泌和再攝取是由MCT1/4介導(dǎo)的。Whitaker-Menezes等[34]把MCF7乳腺癌細(xì)胞和正常成纖維細(xì)胞進(jìn)行共培養(yǎng)，觀察到MCF7細(xì)胞促進(jìn)正常成纖維細(xì)胞向CAFs轉(zhuǎn)化；并且發(fā)現(xiàn)單獨(dú)培養(yǎng)時(shí)，MCF7細(xì)胞和成纖維細(xì)胞均不表達(dá)MCT4，共培養(yǎng)時(shí)癌細(xì)胞可特異性誘導(dǎo)CAFs中MCT4的表達(dá)。此外共培養(yǎng)時(shí)MCF7細(xì)胞中MCT1被特異性上調(diào)；在原發(fā)性人類(lèi)乳腺癌樣本中也獲得相似的結(jié)果。癌細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞之間的這種共生關(guān)系稱(chēng)為“逆Warburg效應(yīng)”[32]。上述研究表明，MCTs介導(dǎo)乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)在腫瘤組織細(xì)胞的糖酵解與代謝共生中發(fā)揮重要作用。

3.2 MCTs介導(dǎo)乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)腫瘤血管生成

在氧化型癌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中，乳酸通過(guò)MCT1流入，被乳酸脫氫酶1氧化生成丙酮酸，成為促血管生成的胞質(zhì)信號(hào)。丙酮酸通過(guò)抑制脯氨酰羥化酶（prolyl hydroxylases，PHDs）發(fā)揮促血管生成作用。PHDs為一類(lèi)依賴(lài)氧、α-酮戊二酸和Fe2+催化的非血紅素、鐵依賴(lài)性雙加氧酶[35]，能將2個(gè)羥基轉(zhuǎn)移到缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）氧依賴(lài)域的402和564位脯氨酸殘基上，使HIF-1α羥基化，羥基化的HIF-1α?xí)环核?蛋白酶水解復(fù)合體降解[36]。在此分子背景下，丙酮酸與α-酮戊二酸競(jìng)爭(zhēng)，抑制PHDs的活性。在癌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中，PHDs被抑制后，解除對(duì)HIF-1α的羥基化，避免HIF-1α因羥基化而被降解，使HIF-1α得以積累并與HIF-1β結(jié)合形成二聚體，激活腫瘤細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-A（vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A）和內(nèi)皮細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）的轉(zhuǎn)錄[36-39]，VEGF-A和bFGF均為促血管生成因子，與內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá)的受體特異性結(jié)合，可刺激內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，促進(jìn)新生血管的形成[40]。在內(nèi)皮細(xì)胞中，PHDs可負(fù)向調(diào)控核轉(zhuǎn)錄因子κB抑制蛋白激酶（inhibitor of κB kinase，IKK）的表達(dá)和活性。IKK磷酸化核轉(zhuǎn)錄因子κB抑制蛋白（inhibitor of κB，IκB），導(dǎo)致其隨后被泛素化并通過(guò)蛋白酶體途徑降解。在靜息狀態(tài)下，核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通過(guò)與IκB緊密結(jié)合而被隔離在細(xì)胞質(zhì)中，PHDs被抑制后，IKK的表達(dá)和活性上調(diào)，使IκB蛋白磷酸化隨后被降解，解除對(duì)NF-κB的抑制，釋放的NF-κB轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，調(diào)控多個(gè)靶基因的表達(dá)[41]，引起包括促血管生成因子白介素-8（interleukin-8，IL-8）的轉(zhuǎn)錄[37，42]。在腫瘤中乳酸經(jīng)MCT1轉(zhuǎn)運(yùn)至氧化型癌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，通過(guò)抑制PHDs激活轉(zhuǎn)錄因子HIF-1、NF-κB，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞VEGF-A和內(nèi)皮細(xì)胞VEGFR2、bFGF和IL-8的表達(dá)，促進(jìn)血管生成。

有研究發(fā)現(xiàn)，在常氧條件下，氧化型腫瘤細(xì)胞中的乳酸激活HIF-1，但在Warburg型腫瘤細(xì)胞中不激活；MCT1的抑制阻斷了乳酸誘導(dǎo)的氧化型腫瘤細(xì)胞中HIF-1的活化[39]。研究者使用具有氧化代謝活性的人子宮頸鱗癌細(xì)胞系SiHa和進(jìn)行有氧糖酵解的人結(jié)直腸腺癌細(xì)胞系WiDr，發(fā)現(xiàn)SiHa細(xì)胞比WiDr細(xì)胞表達(dá)更高水平的MCT1；此外MCT抑制劑α-氰基-4-羥基肉桂酸（αcyano-4-hydroxycinnamate，CHC）可完全阻斷SiHa細(xì)胞中乳酸誘導(dǎo)的HIF-1α蛋白的表達(dá)；RNA干擾導(dǎo)致的MCT1沉默也可抑制乳酸誘導(dǎo)的HIF-1的活化。因此在氧化型腫瘤細(xì)胞中，乳酸攝取為觸發(fā)HIF-1信號(hào)通路的上游事件，MCT1在此過(guò)程中發(fā)揮重要作用。Vegran等[37]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞經(jīng)MCT4釋放的乳酸可能被內(nèi)皮細(xì)胞經(jīng)MCT1吸收，并通過(guò)NF-κB/IL-8信號(hào)通路刺激血管生成。研究證實(shí)內(nèi)皮細(xì)胞經(jīng)過(guò)MCT1攝取的乳酸可誘導(dǎo)IL-8的表達(dá)；乳酸誘導(dǎo)IL-8依賴(lài)于NF-κB途徑；腫瘤細(xì)胞經(jīng)過(guò)MCT4釋放乳酸可刺激IL-8的產(chǎn)生，同時(shí)促進(jìn)腫瘤血管生成和灌注；使用MCT1和（或）MCT4抑制劑可能干擾腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間乳酸的微妙交換，間接減弱IL-8對(duì)腫瘤血管發(fā)育的影響。上述研究表明糖酵解型癌細(xì)胞產(chǎn)生的乳酸可激活促血管生成轉(zhuǎn)錄程序，誘導(dǎo)腫瘤內(nèi)新生血管的形成，MCTs在其中發(fā)揮重要作用。

3.3 MCTs介導(dǎo)乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)誘導(dǎo)腫瘤免疫耐受

在腫瘤中，乳酸通過(guò)抑制T細(xì)胞增殖、樹(shù)突狀細(xì)胞成熟和NK細(xì)胞活性來(lái)抑制抗癌免疫。Fischer等[43]研究發(fā)現(xiàn)，活化的T細(xì)胞增殖時(shí)進(jìn)行糖酵解，并通過(guò)MCT1輸出乳酸；由于乳酸的轉(zhuǎn)運(yùn)方向是由細(xì)胞膜兩側(cè)的濃度梯度決定，因此腫瘤微環(huán)境中積累的乳酸會(huì)阻礙這些細(xì)胞的乳酸外排，從而干擾T細(xì)胞的代謝和功能。Puig-Kr?ger等[44]報(bào)道了乳酸抑制單核細(xì)胞來(lái)源的樹(shù)突狀細(xì)胞（monocyte-derived dendritic cell，MDDC）的表型和功能，其機(jī)制與乳酸鈉抑制NF-κB的活化進(jìn)而削弱脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)的MDDC表型和功能的成熟相關(guān)。Brand等[45]研究發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞中乳酸脫氫酶A引起的乳酸增加可抑制腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞和NK細(xì)胞中細(xì)胞因子的產(chǎn)生，特別是γ干擾素；還能抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞的功能，誘導(dǎo)T細(xì)胞和NK細(xì)胞凋亡。

4 MCTs抑制劑在腫瘤治療中的潛在應(yīng)用

隨著MCTs在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移中的作用得到越來(lái)越多的關(guān)注，MCTs抑制劑也成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)。其中CHC被用來(lái)進(jìn)行了大量的體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，對(duì)MCT1、MCT2和MCT4均有抑制作用，其作用的敏感性MCT2＞MCT1＞MCT4[7，46]；然而，CHC除了可以抑制MCTs外，還可以抑制線粒體丙酮酸載體和陰離子交換蛋白1[6]。其他已知的MCTs抑制劑中，4，4′-二異硫氰基芪-2，2′-二磺酸（4，4′-diisothiocyanatostilbene-2，2′disulfonicacid，DIDS）不可逆地與MCT1和MCT2上的賴(lài)氨酸殘基結(jié)合，使轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白失活，但不作用于MCT4。有機(jī)汞化合物，如對(duì)氯汞苯磺酸通過(guò)干擾MCT1、MCT3、MCT4與輔助蛋白CD147的相互作用來(lái)抑制其表達(dá)和活性，但不影響MCT2[7]。AR-C155858和AZD3965為MCT1和MCT2的有效抑制劑，但不作用于MCT4[47-48]。化合物AZD3965，目前作為一種抗癌藥物，正在進(jìn)行前列腺癌、胃癌和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的Ⅰ期臨床試驗(yàn)[6]。目前尚無(wú)MCT4選擇性抑制劑的相關(guān)報(bào)道。

如前所述，糖酵解型和氧化型腫瘤細(xì)胞存在共生關(guān)系，其相互調(diào)節(jié)對(duì)能量代謝物的獲取。糖酵解型癌細(xì)胞產(chǎn)生的乳酸為氧化型癌細(xì)胞的代謝底物，當(dāng)MCT1 控制氧化癌細(xì)胞對(duì)乳酸的攝取時(shí)，靶向MCT1可導(dǎo)致乳酸內(nèi)流受損，氧化型癌細(xì)胞中代謝從以乳酸為底物的氧化磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)橐云咸烟菫榈孜锏挠醒跆墙徒?，從而?dǎo)致缺氧癌細(xì)胞因持續(xù)性的葡萄糖剝奪而死亡[28]。其選擇性是由于同一腫瘤中氧化型和糖酵解型癌細(xì)胞的代謝相互依賴(lài)性：氧化型癌細(xì)胞通過(guò)改變底物來(lái)適應(yīng)MCT1的抑制，依靠代謝共生的糖酵解型癌細(xì)胞則不能。Sonveaux 等[28]使用Lewis 肺癌細(xì)胞（LLc，其在細(xì)胞膜上表達(dá)MCT1）建立小鼠肺癌模型，在此模型中應(yīng)用MCTs抑制劑CHC可導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)遲緩，以及廣泛的腫瘤中央?yún)^(qū)壞死；在WiDr細(xì)胞（進(jìn)行有氧糖酵解的人結(jié)直腸腺癌細(xì)胞系）中也可觀察到類(lèi)似情況。此外Sonveaux 等[28]還發(fā)現(xiàn)抑制MCT1可使腫瘤對(duì)放療更敏感，采用MCT1 抑制或（和）6-Gy 照射處理LLc 小鼠肺癌模型，單獨(dú)治療時(shí)，對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的影響相似；聯(lián)合治療時(shí)，對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制顯著提高，超過(guò)單獨(dú)治療時(shí)兩者效益的疊加。MCTs介導(dǎo)糖酵解型癌細(xì)胞的乳酸向外轉(zhuǎn)運(yùn)，是重要的pH調(diào)節(jié)因子。抑制MCTs 功能可以酸化糖酵解型癌細(xì)胞的胞質(zhì)，誘導(dǎo)死亡。Hanson 等[49]研究發(fā)現(xiàn)，用CHC 或MCT1和MCT2 抑制劑AR-C155858 結(jié)合MCT4 敲低阻斷所有3個(gè)MCT分子（MCT1、MCT2、MCT4），可顯著抑制乳酸的外排，降低多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞內(nèi)pH值，從而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。

5 結(jié)語(yǔ)

MCTs為細(xì)胞向內(nèi)和向外轉(zhuǎn)運(yùn)單羧酸類(lèi)物質(zhì)的主要通道，是細(xì)胞內(nèi)外pH調(diào)節(jié)的關(guān)鍵因子及維持腫瘤細(xì)胞高糖酵解表型和酸抵抗表型的重要參與者，在TME的代謝穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，但其在不同腫瘤類(lèi)型中表達(dá)高低的差別、在腫瘤間質(zhì)中的表達(dá)及作用、在腫瘤免疫耐受中的相關(guān)機(jī)制等方面亟需進(jìn)一步的研究。目前，MCTs在腫瘤發(fā)生發(fā)展中作用機(jī)制的研究主要集中在乳酸的轉(zhuǎn)運(yùn)上，對(duì)其他單羧酸類(lèi)物質(zhì)（如丙酮酸、酮體等）轉(zhuǎn)運(yùn)的研究尚少。此外在MCTs抑制劑方面，MCT亞型選擇性抑制劑尚未明確。

綜上所述，MCTs為維持TME穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵因子之一，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。深入研究其作用的相關(guān)機(jī)制，有助于開(kāi)展針對(duì)MCTs的靶向治療，為腫瘤治療提供新思路。