成人發(fā)病型特應(yīng)性皮炎：一個(gè)值得關(guān)注的新概念

郝飛 張道軍 錢添

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院皮膚整形美容中心400040

特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）是臨床常見的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性疾病，多始于嬰兒或兒童，且國際多個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)把早年發(fā)病作為建立診斷的主要條件之一［1］。臨床上?？吹匠赡晷掳l(fā)的皮炎或濕疹，其遺傳學(xué)和臨床表現(xiàn)符合AD 的特征，經(jīng)病史、體檢和實(shí)驗(yàn)室檢查，特別經(jīng)斑貼試驗(yàn)排除接觸性皮炎的患者，如何合理地診斷成為難題［2?3］。2000 年由Bannister 和Freeman［3］首次提出，將年齡> 18 歲的新發(fā)AD 稱為成人發(fā)病型AD（adult?onset AD）。由于各種原因，特別是對成人發(fā)病型AD 的基礎(chǔ)和臨床研究不夠，造成這一診斷名稱存在爭議［4］。

一、成人AD并非少見

世界不同地區(qū)報(bào)道AD的患病率多呈顯著上升的趨勢。但絕大多數(shù)流行病學(xué)研究集中在嬰幼兒或兒童等特定年齡段［5］。研究發(fā)現(xiàn)，有50%的AD患者始于出生后第1 年，85%在5 歲內(nèi)發(fā)病。這種關(guān)注嬰幼兒或兒童而忽略對成人AD 流行病學(xué)調(diào)查，也就容易得出“AD多起源于嬰兒或兒童特別是5 歲前發(fā)病”的結(jié)論，被認(rèn)為是片面性的研究結(jié)果［6］。

事實(shí)上，成人AD患病率比預(yù)想的要高［5，7］。已報(bào)道的成人AD患病率2%～17%不等，可能與不同地區(qū)及調(diào)查的方法有關(guān)［1，7］。傳統(tǒng)認(rèn)為，AD隨年齡增長有顯著緩解的傾向。但美國調(diào)查顯示，AD 人群患病率從兒童的14%下降到青少年的8%，但進(jìn)入成人期后，其患病率維持在7%左右［1］。歐洲國家研究也有類似結(jié)果。如意大利6～7歲、13～14歲以及>18歲人群AD的發(fā)生率分別為10%、7.4%和6.6%，而西班牙相同年齡段人群分別為5.9%、4.2%和4.1%［7］。從世界范圍來看，嬰兒和兒童期AD 患病率最高，青少年期下降，但進(jìn)入成人期后并沒有顯著下降，而是保持一個(gè)相對穩(wěn)定的患病率［1，7］。

二、成人可以新發(fā)AD

成人AD包括3種類型即：慢性持續(xù)型、間歇型和成人發(fā)病型，前兩種類型均始于嬰兒或兒童，而明確診斷成人發(fā)病型AD的前提必須排除前兩個(gè)類型［7］。大約20%～30%嬰兒或兒童期發(fā)生的AD 患者病情反復(fù)遷移，持續(xù)到成人，這一類型患者通常病情較重，也最容易識(shí)別［8］。有12.2%嬰兒或兒童期發(fā)病的AD患者進(jìn)入青少年期后可在較長時(shí)間內(nèi)完全緩解，但在成人又發(fā)作，這一部分人群本質(zhì)上不屬于成人發(fā)病型AD［7］。對成人是否可以新發(fā)AD 最大的疑問是間歇型發(fā)作的患者由于早年發(fā)作，尤其是病情較輕而易被忽視的病史，到成人再次發(fā)作，這一現(xiàn)象完全有可能，即這一類成人AD并非是真正始于成人，而是屬于成人間歇型AD［1，7］。

成人可以新發(fā)AD。有較多的研究對成人發(fā)病型AD患者從出生到成人整個(gè)階段的健康狀況進(jìn)行詳細(xì)的調(diào)查，包括對各種就診記錄進(jìn)行調(diào)查，沒有發(fā)現(xiàn)早年發(fā)病的任何證據(jù)，明確成人可以發(fā)生AD［4］。Meta分析發(fā)現(xiàn)，成人發(fā)生的AD占全部成人的7.7%～59.7%。不同地區(qū)報(bào)道的比例差異較大，美國為53%，歐洲為24%，亞洲為21.4%，其他地區(qū)為21.4%［5］。我國張建中教授對全國42 個(gè)中心基于醫(yī)院就診的有對稱性濕疹或AD 的2 662 例患者進(jìn)行分析，其中12 歲以后發(fā)病的占77.5%，反映青少年及成人新發(fā)AD十分常見［9］。研究發(fā)現(xiàn)，26.1%成人AD 是新發(fā)的，也就是成人發(fā)病型AD 約占成人AD 患者四分之一［5］。更多的研究發(fā)現(xiàn)，隨年齡增加，成人新發(fā)AD的比例呈上升趨勢，特別老年人中更為常見［10］。可以肯定，AD 可始于人生中的任何年齡段。其實(shí)，有關(guān)成人新發(fā)哮喘得到廣泛認(rèn)可，所以與哮喘構(gòu)成的特應(yīng)性疾病譜中的AD 存在成人新發(fā)的問題并非難以理解［11］。

三、成人發(fā)病型AD 表型不一定符合兒童型特點(diǎn)

AD 的表現(xiàn)呈顯著的異質(zhì)性（heterogeneity），體現(xiàn)不同年齡患者在皮損分布、皮疹特征及合并個(gè)人及家族特應(yīng)性疾病史等多個(gè)方面，這是AD 臨床表現(xiàn)隨年齡變化而改變的重要特征［12］。成人發(fā)病型AD 與兒童AD 的臨床表現(xiàn)既有重疊，也有差異，但皮損分布無顯著差異。一項(xiàng)來自美國的602 例成人AD 調(diào)查顯示，最常發(fā)生的部位是腘窩、小腿、足背和肘窩［1］。也有報(bào)道皮損最常見于面部、頭皮、手和生殖器等，肢端皮損多為對稱性。也有不同的研究結(jié)論，如中國人群研究報(bào)道，成人發(fā)病型AD容易發(fā)生在足部，累及眼瞼、耳部、面部的比例較低［8］。韓國人群研究發(fā)現(xiàn)，成人發(fā)病型AD 更容易累及面頸部，但較少累及肢體的屈側(cè)［13］。意大利人群研究發(fā)現(xiàn)，成人發(fā)病型AD上肢屈側(cè)受累最常見，占47.8%，其他包括眼瞼、眼周、手部和頸部等［14］。從皮疹類型看，成人發(fā)病型AD 與兒童AD 也有差異，成人發(fā)病型AD 表現(xiàn)為紅皮病、Hertoghe 征、手部濕疹、丘疹性苔蘚樣疹、結(jié)節(jié)性癢疹、苔蘚化、指甲受累、乳頭濕疹、錢幣樣濕疹的比例是兒童AD的2 倍以上，但皮膚干燥、出汗后瘙癢和Dennie?Morgan皺褶征比例顯著低于兒童AD［1］。

特應(yīng)性疾病個(gè)人及家族史是診斷AD的重要線索。成人發(fā)病型AD個(gè)人及家族中特應(yīng)性疾病發(fā)生率低于兒童AD，但合并過敏性鼻炎的比例較高，而合并哮喘的發(fā)生率兩者無差異［1］。由于成人發(fā)病型AD 在皮疹分布、皮疹類型和合并特應(yīng)性疾病史上與兒童AD 有較大的差異，按照兒童AD 的特征去識(shí)別成人AD 特別是成人發(fā)病型AD 可能會(huì)造成誤診和漏診。

四、成人發(fā)病型AD有很多問題需要解決

成人發(fā)病型AD要得到廣泛認(rèn)可有很多問題必須解決。首先要建立成人發(fā)病型AD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。國際公認(rèn)的Hanifin 和Rajka 診斷標(biāo)準(zhǔn)及Williams診斷標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)早年發(fā)病或屈側(cè)受累等，用于成人發(fā)病型其敏感性和特異性顯著下降。有研究發(fā)現(xiàn)，大約四分之一的成人發(fā)病型AD不符合Williams診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。成人發(fā)病型AD 屈側(cè)受累發(fā)生率低，不典型皮疹如錢幣樣或癢疹樣皮損較突出，這在許多診斷標(biāo)準(zhǔn)中沒有體現(xiàn)［5］。因成人AD中特應(yīng)性個(gè)人及家族史發(fā)生率較低，而經(jīng)典的診斷標(biāo)準(zhǔn)中對遺傳過敏史的權(quán)重較高，是否適合于成人發(fā)病型AD 有待商榷。張建中教授提出的中國AD診斷標(biāo)準(zhǔn)用于成人發(fā)病型AD 診斷［15］，可在一定程度上彌補(bǔ)AD 診斷標(biāo)準(zhǔn)的不足，但還需要在更大范圍內(nèi)驗(yàn)證。

診斷成人發(fā)病型AD首先要意識(shí)到其存在及其臨床特征，并排除非AD 疾病。對表現(xiàn)為錢幣樣濕疹、結(jié)節(jié)性癢疹、苔蘚化等泛發(fā)性對稱性皮疹，甚至紅皮病，或局限于手部、乳頭、口唇、面頸部等皮炎濕疹，不能用其他原因解釋時(shí)需要考慮成人發(fā)病型AD的可能。病史詢問中除了個(gè)人及家族中特應(yīng)性疾病史外，還需關(guān)注職業(yè)、旅游、生活愛好、工作及生活環(huán)境、服藥等病史。鑒別診斷中兒童AD 應(yīng)重視與先天性遺傳疾病及免疫缺陷等鑒別，但在成人發(fā)病型AD需排除更多的疾病，包括接觸性皮炎（含系統(tǒng)性接觸性皮炎）、皮膚T 細(xì)胞淋巴瘤、銀屑病、錢幣樣濕疹、皮膚型紅斑狼瘡、濕疹樣藥疹、皮肌炎、免疫性皰病、脂溢性皮炎、各種皮膚感染（包括疥瘡、體癬等）、嗜酸性粒細(xì)胞增多癥等。輔助檢查中，除了開展特異性IgE 等檢測外，應(yīng)重視皮膚活檢和斑貼試驗(yàn)等檢測［2，16］。

AD的發(fā)生是遺傳與環(huán)境相關(guān)作用導(dǎo)致的免疫功能紊亂。成人發(fā)病型AD 有一定的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，但其易感基因可能與兒童AD 有一定的差別，其中在兒童AD發(fā)病中扮演重要作用的絲聚蛋白變異可能不是成人發(fā)病型AD 的重要遺傳基礎(chǔ)［12］，需探討其他影響皮膚屏障和免疫調(diào)控相關(guān)的遺傳因素。對成人發(fā)病型AD，后天因素可能起更重要的作用，有研究提示吸煙、飲酒、空氣污染、工作環(huán)境、緊張等因素比塵螨過敏更重要［7，11］。由于臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性及后天因素的作用，在發(fā)病機(jī)制上成人發(fā)病型AD也存在自身特點(diǎn)。與兒童AD相比，成人發(fā)病型AD 的胸腺基質(zhì)淋巴生成素、IgE 水平是相似的，但白細(xì)胞介素（IL）?31、IL?33以及T輔助細(xì)胞（Th）2和Th17 相關(guān)細(xì)胞因子在組織或血中表達(dá)水平較低［1］。成人發(fā)病型AD的發(fā)病機(jī)制需深入研究。

成人發(fā)病型AD 的管理模式需要探討，現(xiàn)行兒童AD管理策略不一定完全適用。由于成人發(fā)病型AD 中環(huán)境因素起更重要的作用，因此如何有效避免誘發(fā)或加重疾病的因素就顯得尤為重要［17］?；A(chǔ)的抗炎治療如外用糖皮質(zhì)激素或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑以及口服抗組胺藥、系統(tǒng)應(yīng)用免疫抑制劑等同樣是成人發(fā)病型AD 的治療手段，但鑒于發(fā)病機(jī)制及免疫表型的差異，新型靶向生物治療是否能獲得同樣的療效及安全性值得探討［15］。

無論如何，成人發(fā)病型AD確實(shí)存在，且并非少見。成人發(fā)病型AD 概念的提出，拓寬了對AD 臨床表型多樣性的認(rèn)識(shí)，避免了曾經(jīng)文獻(xiàn)記載的如特應(yīng)樣皮炎（atopiform dermatitis）、非變應(yīng)性AD（non?allergic atopic dermatitis）、內(nèi)源性AD（intrinsic atopic dermatitis）、非變應(yīng)性AD 綜合征（syndrome of non?allergic atopic dermatitis）等名稱上混淆［18］。如能接受成人發(fā)病型AD 這一概念，克服部分原因不明的皮炎或濕疹患者難以建立合理診斷的困惑，可提升對皮炎或濕疹類疾病的診斷水平。國內(nèi)同行對成人皮炎普遍使用“濕疹”作為診斷名稱，而國際上主張廢棄“濕疹”［19］，這一工作可以大力推進(jìn)國內(nèi)外對皮炎濕疹概念認(rèn)識(shí)上的統(tǒng)一。對原因不明的皮炎濕疹追求病因和分類診斷，也是建立合理治療和科學(xué)管理的重要基礎(chǔ)。因此，認(rèn)識(shí)并接受成人發(fā)病型AD概念，并在臨床工作加以實(shí)踐，無疑具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

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