皮膚T細(xì)胞淋巴瘤免疫微環(huán)境研究進(jìn)展

李凡 王琳

四川大學(xué)華西醫(yī)院皮膚性病科，成都610041

一、腫瘤微環(huán)境與皮膚T細(xì)胞淋巴瘤

皮膚T 細(xì)胞淋巴瘤（cutaneous T?cell lymphoma，CTCL）是一組來(lái)源于T 細(xì)胞的局限于皮膚的異質(zhì)性腫瘤，是第二常見的結(jié)外非霍奇金淋巴瘤。大多數(shù)CTCL 具有惰性生物學(xué)行為，預(yù)后良好；但當(dāng)宿主免疫系統(tǒng)受損時(shí)，其臨床過(guò)程可呈侵襲性。局部干預(yù)及單藥系統(tǒng)治療是大多數(shù)CTCL 的主要管理策略［1］，但CTCL 復(fù)發(fā)率仍較高。干擾素（IFN）作為CTCL 尤其是蕈樣肉芽腫（mycosis fungoides，MF）最重要的治療手段之一，已廣泛應(yīng)用于臨床，其主要是通過(guò)對(duì)抗宿主的免疫抑制狀態(tài)發(fā)揮療效［2］。免疫治療在CTCL 中具有廣闊前景。

腫瘤微環(huán)境是腫瘤細(xì)胞與多種宿主細(xì)胞之間形成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，主要包括腫瘤細(xì)胞和非腫瘤成分，后者包括造血源性細(xì)胞、間葉源性細(xì)胞以及非細(xì)胞結(jié)構(gòu)成分（表1）。但其組成并非一成不變，腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)分泌細(xì)胞因子和趨化因子等改變腫瘤周圍基質(zhì)組成［3］。相應(yīng)地，基質(zhì)中的非腫瘤成分，尤其是其中的免疫細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子，可以直接或間接影響腫瘤細(xì)胞的表型、侵襲、轉(zhuǎn)移及其對(duì)治療的反應(yīng)［1］。腫瘤微環(huán)境組成和功能對(duì)于腫瘤生存和免疫逃逸等都至關(guān)重要，是宿主免疫功能的重要體現(xiàn)。深入了解CTCL的免疫微環(huán)境組成及功能可以幫助人們尋找更有效的對(duì)抗腫瘤的治療手段，同時(shí)幫助臨床醫(yī)生更好地判斷疾病預(yù)后。

二、不同腫瘤微環(huán)境成分在CTCL發(fā)生發(fā)展中的作用

1.輔助性T 細(xì)胞（T helper cell，Th 細(xì)胞）及相關(guān)細(xì)胞因子：Th 細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，分為兩種主要亞型：Th1 和Th2。CTCL 被認(rèn)為是Th2 細(xì)胞占主導(dǎo)地位的疾病。人體內(nèi)還存在其他一些獨(dú)立亞型的Th細(xì)胞，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells，Treg）、Th17細(xì)胞、Th22細(xì)胞等。以這些細(xì)胞為靶向，阻斷相關(guān)細(xì)胞因子的生物學(xué)功能已被應(yīng)用于一些自身免疫性疾病的治療中。

CTCL的進(jìn)展與Th2型細(xì)胞因子表達(dá)升高及Th1型細(xì)胞因子的表達(dá)下降有關(guān)。早期MF 具有Th1 型細(xì)胞因子的表達(dá)模式，而腫瘤期CTCL 微環(huán)境以Th2 型為主［4］。這種向Th2偏移的模式被認(rèn)為是宿主細(xì)胞免疫和抗腫瘤效應(yīng)受到抑制的關(guān)鍵因素。Th2型細(xì)胞因子的表達(dá)還能促使紅皮病、免疫抑制和細(xì)菌感染的發(fā)生，是進(jìn)展期MF和Sézary綜合征患者預(yù)后不良的重要因素之一［5］。研究者還發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素（IL）?25（IL?17E）和IL?19 在CTCL 微環(huán)境中表達(dá)升高［6?7］，而IL?21在腫瘤期MF患者中表達(dá)顯著下降［8］。此外，由氧化應(yīng)激誘導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞因子如IL?6，在CD30+CTCL 和早期MF 患者中異常表達(dá)，也可作為預(yù)后不良的預(yù)測(cè)標(biāo)志［9］。

造血源性細(xì)胞淋巴細(xì)胞T淋巴細(xì)胞輔助性T細(xì)胞細(xì)胞毒性T細(xì)胞B淋巴細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞髓系細(xì)胞單核/巨噬細(xì)胞樹突細(xì)胞髓源性抑制細(xì)胞粒細(xì)胞循環(huán)造血干細(xì)胞間葉源性細(xì)胞成纖維細(xì)胞肌纖維母細(xì)胞脂肪細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞間充質(zhì)干細(xì)胞非細(xì)胞結(jié)構(gòu)成分細(xì)胞因子趨化因子黏附分子細(xì)胞外基質(zhì)

Th17 細(xì)胞以在IFN?γ 缺如的情況下產(chǎn)生前炎癥因子IL?17為特征，通過(guò)產(chǎn)生IL?17A、IL?17F、IL?6、IL?22和IL?23等細(xì)胞因子來(lái)維持自我更新。關(guān)于Th17細(xì)胞在CTCL中的地位一直備受爭(zhēng)議。Miyagaki 等［10］對(duì)CTCL 患者皮損進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)IL?22 對(duì)腫瘤微環(huán)境的形成具有更重要作用，而僅有少數(shù)患者皮損中的IL?17 mRNA 水平升高。雖然最初認(rèn)為IL?22 的產(chǎn)生與Th17 細(xì)胞表達(dá)IL?17A 相關(guān)，但后來(lái)證據(jù)表明，Th22細(xì)胞在IL?17A缺如的情況下也能產(chǎn)生IL?22。Miyagaki等［10］提出，IL?22通過(guò)促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)CC趨化因子配體20 來(lái)趨化其受體CCR6 表達(dá)陽(yáng)性的細(xì)胞，即通過(guò)趨化CCR6+不成熟樹突細(xì)胞（DC）和朗格漢斯細(xì)胞（Langerhans cells，LC）至CTCL 皮損中，發(fā)揮促腫瘤生長(zhǎng)的作用。反過(guò)來(lái)，LC也能誘導(dǎo)Th22細(xì)胞產(chǎn)生IL?22。

在多種實(shí)體腫瘤中Treg數(shù)量與疾病預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。但在淋巴瘤中卻不同，其功能及作用機(jī)制更為復(fù)雜。有學(xué)者將其總結(jié)歸納為4種類型：抑制性Treg、惡性Treg、直接殺傷腫瘤Treg和無(wú)能Treg［11］。該分類有助于預(yù)測(cè)淋巴瘤患者的預(yù)后及基于Treg 的免疫治療研究。CTCL 中既存在惡性Treg，又有直接殺傷腫瘤的Treg。Heid等［12］在對(duì)15例Sézary綜合征患者的研究中發(fā)現(xiàn)，8例患者皮損和血液中的Foxp3+細(xì)胞比例顯著下降，而另外6例明顯增加；在這6例患者中，這些Foxp3+細(xì)胞經(jīng)證實(shí)是單克隆CTCL細(xì)胞，它們能夠抑制T 細(xì)胞IL?2 mRNA 的表達(dá)。Shareef 等［13］研究發(fā)現(xiàn)，早期MF微環(huán)境中的Foxp3+細(xì)胞數(shù)量高于腫瘤期MF 和Sézary 綜合征，認(rèn)為Foxp3+Treg可以直接抑制MF腫瘤細(xì)胞活性。

阿侖單抗（alemtuzumab）是一種針對(duì)T或B淋巴細(xì)胞表面CD52 糖蛋白的單克隆抗體，除了能直接消減淋巴細(xì)胞外，多項(xiàng)臨床研究已顯示，它能增加Treg 的比例，減少前炎癥因子IFN?γ 和IL?17 的產(chǎn)生并上調(diào)抗炎癥細(xì)胞因子IL?4、IL?10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β水平，其中以對(duì)Treg的影響最為顯著［14］。隨后的體外試驗(yàn)證實(shí)，阿侖單抗能介導(dǎo)補(bǔ)體依賴的T細(xì)胞溶解，保留Treg［15］。研究顯示，皮下應(yīng)用低劑量阿侖單抗對(duì)白血病期CTCL 有效，臨床總緩解率達(dá)74%～86%，但對(duì)MF療效不理想，側(cè)面反映了二者來(lái)源于不同的T細(xì)胞亞群［16］。MF腫瘤細(xì)胞源于非遷移性皮膚定居記憶性T細(xì)胞，而白血病期CTCL細(xì)胞具有中樞性記憶T細(xì)胞的表型，能在皮膚、血液、淋巴結(jié)之間遷移再循環(huán)。阿侖單抗作用需要中性粒細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞的參與，因此其作用部位實(shí)際在血液而非皮膚［17］，所以對(duì)MF效果不佳。

2. 細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocytes，CTL）和NK細(xì)胞：在CTCL早期，皮損局部主要由少量腫瘤細(xì)胞和大量反應(yīng)性細(xì)胞組成，后者主要為活化的CTL 和表達(dá)細(xì)胞毒標(biāo)記的Th1細(xì)胞，說(shuō)明CTCL早期是以細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)為主，限制著腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散［4］。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，從CTCL 患者中分離出的活化CTL、反應(yīng)性Th細(xì)胞及NK細(xì)胞均能在體外對(duì)自身腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用，且外周血和局部微環(huán)境中的CTL數(shù)量與預(yù)后呈正相關(guān)［18］。

KIR3DL2 是殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（killer?cell immunoglobulin?like receptor，KIR）家族的成員之一，又稱CD158k，是NK 細(xì)胞表達(dá)的最主要MHCⅠ類分子受體，與MHCⅠ類分子結(jié)合后能抑制NK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，也表達(dá)于一些CTL中［19］。在CTCL微環(huán)境中，伴大細(xì)胞轉(zhuǎn)化的MF、Sézary 綜合征和原發(fā)性皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤（primary cutaneous anaplastic large?cell lymphoma，PCALCL）的腫瘤細(xì)胞均被檢測(cè)到有異常表達(dá)的KIR3DL2［20］，可能是由于基因重塑導(dǎo)致NK 細(xì)胞受體異位表達(dá)。KIR3DL2 并非通過(guò)直接對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)揮殺傷作用，而是激活NK 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，分別通過(guò)抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用和細(xì)胞吞噬作用來(lái)發(fā)揮效應(yīng)［20］，抗KIR3DL2單克隆抗體IPH4102治療CTCL的初步臨床研究正在進(jìn)行中。

CD226 是免疫球蛋白超家族成員之一，主要表達(dá)于CTL 和NK 細(xì)胞表面，其配體CD155 在多種腫瘤細(xì)胞中表達(dá)。Takahashi 等［21］研究了這兩者在CTCL 中的表達(dá)和功能，結(jié)果顯示，CTCL微環(huán)境中CD155 mRNA表達(dá)增加，而患者外周血中NK 細(xì)胞和CTL CD226 表達(dá)減少；體外試驗(yàn)顯示，重組CD226 能對(duì)CD155+腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，證實(shí)CD226可能作為治療CTCL的潛在手段。

在治療方面，Accart 等［22］在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中首次證實(shí)，將表達(dá)人IFN?γ的腺病毒載體注射至CTCL患者局部皮損，能誘導(dǎo)浸潤(rùn)的CD8＋TIA?1＋CTL數(shù)量的增加，且與臨床獲益相關(guān)。來(lái)那度胺是沙利度胺的衍生物，能增強(qiáng)NK細(xì)胞的功能，刺激T 細(xì)胞增殖和IL?2 的產(chǎn)生，從而促進(jìn)Th1 型免疫應(yīng)答并抑制IL?10的產(chǎn)生。在32例MF/Sézary綜合征患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，來(lái)那度胺單藥治療的完全有效率為28%［23］。

3. 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor?associated macrophage，TAM）：由于微環(huán)境缺氧及存在多種生長(zhǎng)因子、免疫抑制因子等，促使?fàn)I養(yǎng)型巨噬細(xì)胞向TAM轉(zhuǎn)變。目前已知至少有6 種TAM 亞型，以M1 型（TAM1）和M2 型（TAM2）最為重要［24］。TAM1由細(xì)菌產(chǎn)物或免疫刺激物如IFN?γ激活，具有抗腫瘤免疫活性，可產(chǎn)生低水平的IL?10和高水平的IL?12，主要存在于腫瘤的早期階段；而TAM2 主要由IL?10、IL?13和IL?14 等激活，可產(chǎn)生低水平IL?12 和高水平IL?10，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，在腫瘤晚期階段占優(yōu)勢(shì)。

Sugaya等［25］研究發(fā)現(xiàn)，MF患者皮損中的CD163+TAM數(shù)量比例與預(yù)后相關(guān)，而另一項(xiàng)納入30例MF/Sézary綜合征的研究也證實(shí)，患者皮損中的CD163+TAM 浸潤(rùn)密度明顯增加［26］，提示TAM2 在其發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色。有學(xué)者［27?28］證實(shí)，在皮膚CD30+淋巴增生性疾病中TAM2 的數(shù)量增多并緊密分布在腫瘤細(xì)胞周圍。

TAM 的具體作用機(jī)制尚不完全清楚。目前已知TAM2能通過(guò)分泌IL?4、IL?13、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β 等下調(diào)TAM1 和CTL 的數(shù)量，從而抑制免疫；還可產(chǎn)生相關(guān)趨化因子，通過(guò)募集抑制性免疫細(xì)胞來(lái)維持腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)展［29］。Wu 等［30］報(bào)道，在MF 患者皮損中，TAM 相關(guān)細(xì)胞因子的mRNA 表達(dá)上調(diào)，消減TAM2 能延緩腫瘤進(jìn)展；研究者還發(fā)現(xiàn)，TAM在腫瘤血管生成中也發(fā)揮作用［30］。

以上研究均表明，TAM 在CTCL 的發(fā)展中具有重要意義，調(diào)節(jié)TAM2的功能可能成為潛在的治療手段。Furudate等［31］證實(shí)，IFN?α和IFN?γ也能通過(guò)TAM2來(lái)發(fā)揮對(duì)MF的治療作用。此外，集落刺激因子1（colony?stimulating factor 1，CSF1）及其受體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)單核吞噬細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的存活及分化至關(guān)重要。研究證實(shí)，在多種腫瘤內(nèi)存在的CSF1R+TAM都與不良預(yù)后相關(guān)［32］。以CSF1/CSF1R為靶向的藥物正在多種實(shí)體腫瘤和淋巴造血組織腫瘤中進(jìn)行試驗(yàn)，但尚無(wú)關(guān)于皮膚淋巴瘤的研究。

4.樹突細(xì)胞（DC）：DC 是最主要的抗原呈遞細(xì)胞，而腫瘤來(lái)源的IL?10 可以抑制DC 成熟。有學(xué)者［33?34］發(fā)現(xiàn)，MF/Sézary 綜合征患者皮損中有明顯未成熟DC浸潤(rùn)，且數(shù)量隨著腫瘤進(jìn)展而增加，未見成熟DC，從而提出未成熟DC可能誘導(dǎo)機(jī)體對(duì)CTCL的免疫耐受。但I(xiàn)liadis等［18］研究顯示，MF微環(huán)境中CD1a＋細(xì)胞的減少又與治療抵抗相關(guān)。此外，Kakizaki等［28］在PCALCL和淋巴瘤樣丘疹?。↙yP）的微環(huán)境中也未檢測(cè)到成熟DC（CD83 和CD208）的表達(dá)，但發(fā)現(xiàn)PCALCL 中CD205＋DC 的數(shù)量明顯高于LyP，這些細(xì)胞可能是具有免疫原性的DC。Vieyra?Garcia等［35］報(bào)道，CTCL局部炎癥反應(yīng)由c?Kit+OX40L+CD40L+DC募集和激活良性T細(xì)胞引起，這種激活可能提供了致瘤信號(hào)；靶向c?Kit、OX40 和CD40信號(hào)通路可能成為新的MF治療途徑。

LC是局限于表皮的髓樣DC，對(duì)皮膚的局部免疫至關(guān)重要，它們能遷移至淋巴結(jié)中發(fā)揮抗原呈遞功能，但也能通過(guò)誘導(dǎo)耐受、介導(dǎo)炎癥等途徑發(fā)揮致病作用［36］。Pileri等［37］對(duì)不同分期MF 的微環(huán)境進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)ⅠA/B 至ⅡB 期患者皮損中LC 明顯下降，提出LC 的減少可能有助于腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。但到目前為止，LC在免疫應(yīng)答中的確切功能沒有被闡明，在CTCL中的地位也需要進(jìn)一步評(píng)估。

漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞（plasmacytoid dendritic cells，pDC）是一類特殊的DC亞群，能通過(guò)產(chǎn)生Ⅰ型IFN和其他前炎癥細(xì)胞因子來(lái)發(fā)揮抗病毒作用，并通過(guò)調(diào)控髓系DC、淋巴細(xì)胞及NK 細(xì)胞的功能來(lái)連接固有和適應(yīng)性免疫。它們?cè)谀[瘤微環(huán)境中的作用復(fù)雜，既有誘導(dǎo)抗腫瘤免疫的潛能，又可能有助于免疫耐受。但僅有少量研究顯示，MF/Sézary綜合征患者皮損中pDC 數(shù)量與正常皮膚相比有所增加［38］，但pDCs在CTCL中的具體功能或與其他免疫細(xì)胞之間的相互作用未被評(píng)估。

Brentuximab Vedotin（BV）是一種抗體?藥物偶聯(lián)物，它除了能直接作用于CD30陽(yáng)性的細(xì)胞外，其中的活性細(xì)胞毒制劑單甲基auristatin E 還能激活腫瘤微環(huán)境中的DC［39］，從而提高機(jī)體的抗腫瘤免疫能力。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，在進(jìn)展期MF/Sézary 綜合征患者中BV 治療前景良好，而藥物反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)持續(xù)時(shí)間、疾病無(wú)進(jìn)展生存期、無(wú)事件生存期均與CD30 表達(dá)無(wú)關(guān)［26］。另一項(xiàng)Ⅰ期非對(duì)照試驗(yàn)在12 例早期CTCL患者中評(píng)估了局部使用瑞喹莫特的安全性和有效性，結(jié)果顯示75%有效，該藥能誘導(dǎo)DC的活化［40］。

5. 髓源性抑制細(xì)胞（myeloid?derived suppressor cells，MDSC）：MDSC 是一組來(lái)源于髓系的不成熟細(xì)胞，病理情況下會(huì)聚集并活化，從而通過(guò)多種機(jī)制來(lái)抑制宿主的免疫應(yīng)答，在炎癥、感染及腫瘤中均存在［41］。在腫瘤中，已有大量的數(shù)據(jù)證實(shí)它能抑制T 細(xì)胞免疫反應(yīng)，其主要作用途徑包括：剝奪T細(xì)胞的必需氨基酸、激活氧化應(yīng)激、干擾T細(xì)胞的生存發(fā)育及運(yùn)輸，并能與其他免疫細(xì)胞相互作用，共同促進(jìn)腫瘤微環(huán)境免疫抑制狀態(tài)的形成［41］。此外，MDSC還能通過(guò)破壞細(xì)胞外基質(zhì)、促血管生成等非免疫途徑來(lái)促進(jìn)腫瘤的增殖與轉(zhuǎn)移。

Geskin等［42］首次對(duì)MF/Sézary綜合征患者外周血MDSC數(shù)量與疾病分期的關(guān)系進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，MDSC 數(shù)量在MF/Sézary 綜合征患者中沒有明顯升高；但在ⅠB 期及以上的MF 中，MDSC 能產(chǎn)生更多的活性氧類；此外，IFN 的治療作用可能與抑制MDSC 的功能有關(guān)。但在人體組織中，尚缺乏MDSC 的特異性細(xì)胞標(biāo)記，其識(shí)別主要依靠多種標(biāo)記的組合及其免疫抑制功能［43］。因此，到目前為止，關(guān)于MDSC在人類T細(xì)胞淋巴瘤微環(huán)境中的研究仍屈指可數(shù)。

吲哚胺2，3雙加氧酶1（indoleamine 2，3?deoxygenase 1，IDO1）是MDSC的重要功能標(biāo)志之一［44］，它能催化腫瘤微環(huán)境中色氨酸代謝，導(dǎo)致可溶性犬尿氨酸及其下游代謝產(chǎn)物釋放，誘導(dǎo)Treg及抗原呈遞細(xì)胞免疫耐受，從而導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸［45］。Maliniemi 等［46］研究90例CTCL，發(fā)現(xiàn)所有CTCL患者均有CD33+IDO1+MDSC 表達(dá)，而在部分LyP 病例中，其比例高達(dá)30%，證實(shí)IDO1/犬尿氨酸通路在CTCL 微環(huán)境中的重要作用。

總之，目前已有的基礎(chǔ)及臨床研究結(jié)果顯示，MDSC 作為一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)和可靠的預(yù)后標(biāo)志，具有極大的研究?jī)r(jià)值。

6.其他微環(huán)境成分：B 淋巴細(xì)胞除了在體液免疫中起重要作用以外，也有抗原呈遞作用，從而介導(dǎo)抗腫瘤效應(yīng)。B 細(xì)胞還能釋放促腫瘤生長(zhǎng)和化療耐藥等的細(xì)胞因子［47］。調(diào)節(jié)性B 細(xì)胞最初發(fā)現(xiàn)于自身免疫性疾病中，能抑制多種細(xì)胞如T 細(xì)胞的功能，還可通過(guò)分泌抗炎介質(zhì)IL?10 促進(jìn)T細(xì)胞向Treg 轉(zhuǎn)化，從而削弱宿主的免疫應(yīng)答［48］。但目前對(duì)B細(xì)胞在腫瘤中的作用研究結(jié)果比較矛盾，如Theurich等［49］研究發(fā)現(xiàn)，33 例CTCL 中18 例患者皮損的浸潤(rùn)B 細(xì)胞明顯增加，其數(shù)量與患者生存呈負(fù)相關(guān)；但I(xiàn)liadis 等［18］對(duì)16 例MF 的研究顯示，微環(huán)境中僅有少量B 細(xì)胞存在甚至缺如，且與臨床表現(xiàn)不相關(guān)。關(guān)于CTCL 微環(huán)境中B 細(xì)胞的作用及機(jī)制還需進(jìn)一步探索。

肥大細(xì)胞是固有免疫的重要組成部分之一，在良性炎性皮膚病和CTCL 中均發(fā)現(xiàn)了浸潤(rùn)的肥大細(xì)胞。Eder 等［50］對(duì)不同亞型和分期的CTCL進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在所有CTCL中，MF 微環(huán)境中的肥大細(xì)胞數(shù)量和密度最高，且ⅠA 和ⅠB 期的數(shù)量明顯高于ⅡA 和ⅡB 期。但關(guān)于肥大細(xì)胞與腫瘤臨床行為之間的關(guān)系還需要更大隊(duì)列的研究。

成纖維細(xì)胞能通過(guò)多種機(jī)制促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。Miyagaki等［51］報(bào)道，早期CTCL微環(huán)境中的成纖維細(xì)胞表達(dá)高水平CXCL9 和CXCL10，能募集Th1 細(xì)胞、CTL 和NK 細(xì)胞。CTCL 進(jìn)展時(shí)，CXCL9 和CXCL10 表達(dá)下調(diào)，促使微環(huán)境向Th2 模式發(fā)展。研究顯示，與健康對(duì)照相比，CTCL 患者微環(huán)境中存在更高水平的骨膜素［52］。骨膜素是一種成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，IL?4 或IL?13 能刺激其產(chǎn)生。骨膜素除能誘導(dǎo)形成Th2 模式為主的腫瘤微環(huán)境外，還能通過(guò)刺激胸腺基質(zhì)蛋白的產(chǎn)生誘導(dǎo)慢性炎癥反應(yīng)，從而直接刺激CTCL生長(zhǎng)。

三、結(jié)語(yǔ)

由于CTCL的低發(fā)病率和高度異質(zhì)性，目前尚沒有可靠的預(yù)后標(biāo)志；同時(shí)，復(fù)發(fā)難治性CTCL 患者也亟待新的治療策略的出現(xiàn)。近年來(lái)，學(xué)者們不斷強(qiáng)調(diào)腫瘤免疫逃逸和微環(huán)境免疫監(jiān)視的相關(guān)性，人們對(duì)CTCL的研究也細(xì)化到腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞、體液因子和基質(zhì)，并由此衍生出潛在的新治療手段。但許多關(guān)于CTCL的疑問仍有待解答，對(duì)腫瘤微環(huán)境的組成及功能也需要更加深入的探討，以期更完善地闡釋CTCL 的病理生理機(jī)制，對(duì)臨床診療實(shí)踐提供幫助。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突