直接口服抗凝藥物在VTE治療及預(yù)防領(lǐng)域的進展

楊媛華

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 北京呼吸疾病研究所100020

長期以來,靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)的治療一直沿用普通肝素或低分子肝素橋接華法林的方案,我們稱其為標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療方案,隨著直接口服抗凝藥物(direct oral anticoagulants,DOACs)的研發(fā)和上市,其在VTE治療領(lǐng)域的證據(jù)不斷增加,目前各指南均推薦DOACs作為非腫瘤合并VTE患者的抗凝治療方案。

自從DOACs在2008年問世以來,在VTE治療和預(yù)防領(lǐng)域的證據(jù)不斷豐富。DOACs克服了傳統(tǒng)抗凝藥物的諸多不足,以使用方便、固定劑量、無需常規(guī)監(jiān)測、與藥物的相互作用少而越來越廣泛地應(yīng)用于臨床。隨著研究的不斷深入,DOACs在VTE中應(yīng)用的領(lǐng)域仍在不斷拓展。

一、DOACs在腫瘤相關(guān)VTE中的應(yīng)用

在2016年美國胸科醫(yī)師學(xué)院抗栓指南[1]以及國內(nèi) 《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》[2]中,對于腫瘤相關(guān)VTE的患者推薦使用低分子肝素抗凝治療3～6個月,然后轉(zhuǎn)換為口服藥物抗凝治療。但在2018年先后發(fā)表了2項隨機對照研究(randomized controlled trial,RCT),針對腫瘤相關(guān)VTE的人群,使用DOACs與低分子肝素進行對照,觀察DOACs對于腫瘤相關(guān)VTE的療效和安全性。使用Ⅹa因子抑制劑依度沙班與低分子肝素(達肝素)進行的RCT中,入選了1 046例腫瘤相關(guān)VTE的患者,抗凝治療至少6個月,主要研究終點為VTE復(fù)發(fā)和/或大出血的發(fā)生[3]。依度沙班組有12.8%的患者發(fā)生了終點事件,低分子肝素組有13.5%的患者發(fā)生了終點事件(HR=0.97,95%CI：0.70～1.36),非劣效性統(tǒng)計P=0.006,但未得到優(yōu)效性結(jié)果(P=0.87)。大出血發(fā)生率在依度沙班組高于低分子肝素組(6.9%比4.0%,P=0.04)。在另一項RCT研究中,使用Ⅹa因子抑制劑利伐沙班與低分子肝素(達肝素)進行對照,入選了406例腫瘤合并VTE的患者,抗凝治療6個月,主要研究終點為VTE的復(fù)發(fā)[4]。利伐沙班組有4%的患者發(fā)生了VTE復(fù)發(fā),而低分子肝素組有11%的患者復(fù)發(fā)(HR=0.43,95%CI：0.19～0.99)。大出血的發(fā)生率利伐沙班組略高于低分子肝素組(6%比4%)。進一步分析這兩項研究的大出血情況發(fā)現(xiàn),胃腸道腫瘤患者發(fā)生大出血的比率明顯升高,而大出血主要的發(fā)生部位就是胃腸道。

基于上述循證醫(yī)學(xué)證據(jù),歐洲心臟協(xié)會在2019年發(fā)表的肺栓塞診治指南[5]中,對于(非腸道)腫瘤合并肺栓塞的患者,推薦可以使用依度沙班或利伐沙班進行抗凝治療。

二、DOACs在內(nèi)科患者預(yù)防領(lǐng)域的應(yīng)用

無論是利伐沙班還是阿派沙班,在內(nèi)科住院患者VTE預(yù)防的研究中,得出的結(jié)論基本相似,即這兩種DOACs對內(nèi)科住院患者VTE的預(yù)防效果上與低分子肝素相似,但出血的發(fā)生率明顯增加[6-7]。因而,當(dāng)前各指南對于內(nèi)科住院VTE高風(fēng)險患者,不推薦DOACs作為VTE預(yù)防的藥物。

對于能夠活動、僅住院或門診進行化療或放療的腫瘤患者,既往的指南不推薦進行VTE預(yù)防。近期在 《新英格蘭雜志》發(fā)表了兩項隨機、雙盲、安慰劑對照的RCT研究[8-9],其研究對象選擇了可活動的進行化療的腫瘤患者作為研究對象,使用Khorana評分對患者進行VTE風(fēng)險評估(表1),當(dāng)Khorana評分≥2時,判斷為VTE高風(fēng)險而入組。評價阿派沙班(2.5 mg,每日2次)和利伐沙班(10 mg,每日1次)預(yù)防180 d,對VTE預(yù)防的有效性和安全性。在阿哌沙班的研究(AVERT study)[8]中,阿哌沙班組患者VTE的發(fā)生率為4.2%,而安慰劑組為10.2%(HR=0.41,95%CI：0.26～0.65);大出血的發(fā)生率在阿哌沙班組為3.5%,而安慰劑組為1.8%(HR=2.0,95%CI：1.01～3.95);在治療期內(nèi)大出血的發(fā)生率在阿哌沙班組為2.1%,安慰劑組為1.1%(HR=1.89,95%CI：0.39～9.24)。由此可見,對于VTE高風(fēng)險的可活動腫瘤患者,采用阿哌沙班預(yù)防,可以明顯降低VTE的發(fā)生率,而大出血的發(fā)生率也較高。利伐沙班的研究(CASSINI study)[9]采用了發(fā)生VTE及因VTE導(dǎo)致死亡的復(fù)合終點,研究發(fā)現(xiàn)利伐沙班組較安慰劑組并未降低VTE和因VTE導(dǎo)致死亡的發(fā)生率(6.0%比8.8%,HR=0.66,95%CI：0.40～1.09),而在干預(yù)期內(nèi),則顯示出利伐沙班可明顯降低VTE及其死亡的發(fā)生率(2.0%比6.6%,HR=0.40,95%CI：0.20～0.80),大出血的發(fā)生率2組之間未見顯著差異(2.0%比1.0%,HR=1.96,95%CI：0.59～6.49)。由此可見,對于單純化療或糖皮質(zhì)激素治療的可活動的腫瘤患者,進行VTE的風(fēng)險評估,對于高VTE風(fēng)險的患者進行VTE的預(yù)防是獲益的。

表1 應(yīng)用于腫瘤患者靜脈血栓栓塞癥風(fēng)險評估的Khorana評分

惡性腫瘤患者一旦發(fā)生VTE,則病死率明顯升高,壽命明顯縮短。而這兩項臨床研究的發(fā)表,也提示我們,對于高?；颊哌M行VTE的預(yù)防有可能會改善腫瘤患者的預(yù)后。因而,在2019年國際血栓與止血協(xié)會血栓標(biāo)準(zhǔn)化委員會發(fā)布的指南[10]中,推薦對于Khorana評分≥2,且無藥物之間相互作用和高出血風(fēng)險的腫瘤患者,可使用DOACs進行VTE的預(yù)防;如果使用DOACs用于腫瘤患者VTE的預(yù)防,推薦至少使用6個月,建議抗凝期間監(jiān)測血小板計數(shù)和出血的風(fēng)險。

三、DOACs在兒童VTE中的應(yīng)用

長期以來,沒有DOACs在兒科領(lǐng)域中應(yīng)用的證據(jù)。在2019年國際血栓與止血協(xié)會年會上,先后公布了Ⅹa因子抑制劑利伐沙班及Ⅱa因子抑制劑達比加群在兒科應(yīng)用的多中心臨床研究的結(jié)果,但這兩項研究結(jié)果尚未在雜志上發(fā)表。

EINSTEIN-Jr研究比較了利伐沙班和標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療方案用于兒童VTE患者抗凝治療的療效和安全性。其Ⅰ期研究結(jié)果證實,利伐沙班用于0～18歲兒童VTE患者,藥代動力學(xué)/藥效學(xué)和藥物劑量之間存在直線相關(guān),因而藥物量效關(guān)系是可預(yù)測的[11-12]。EINSTEIN-JrⅢ期研究[11]是一項多中心、隨機、開放標(biāo)簽的研究,共納入500例0～17歲已開始接受肝素治療的兒童急性VTE患者。按2∶1的比例隨機分配到利伐沙班組(利伐沙班的劑量為根據(jù)體質(zhì)量調(diào)整的相當(dāng)于成人20 mg日劑量方案,使用劑量為5、10、15、20 mg的片劑或口服混懸液)及標(biāo)準(zhǔn)治療組(肝素或磺達肝癸鈉聯(lián)合/不聯(lián)合維生素K拮抗劑)。療程為3個月,2歲以下的導(dǎo)管相關(guān)VTE患者治療期為1個月,研究終點為VTE復(fù)發(fā)及大出血發(fā)生的復(fù)合終點。研究表明,利伐沙班組患兒的VTE復(fù)發(fā)率為1.2%(4/335),標(biāo)準(zhǔn)治療組患兒VTE復(fù)發(fā)率為3.0(5/165),與標(biāo)準(zhǔn)治療相比,利伐沙班具有降低VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險的趨勢(HR=0.40,95%CI：0.11～1.41)[4]。利伐沙班較標(biāo)準(zhǔn)治療可使兒童患者VTE復(fù)發(fā)或大出血復(fù)合終點事件發(fā)生風(fēng)險顯著降低70%(HR=0.30,95%CI：0.08～0.93)。EINSTEIN-Jr研究結(jié)果表明,利伐沙班用于兒童VTE患者具有良好的有效性和安全性。DIVERSITY研究是評價達比加群治療兒童VTE的療效與安全性的Ⅱb/Ⅲ期臨床研究,與標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療進行對照,研究設(shè)計與EINSTEIN-Jr相似。達比加群的劑量按照年齡和體質(zhì)量進行調(diào)節(jié)。該研究發(fā)現(xiàn),達比加群對兒童VTE的治療效果不劣于標(biāo)準(zhǔn)治療,大出血的發(fā)生率與標(biāo)準(zhǔn)治療相似。達比加群在兒童中的血漿濃度與稀釋凝血酶時間和蛇靜脈酶凝結(jié)時間呈線性關(guān)系,而與激活的凝血激酶時間無線性關(guān)系,此與在成年人中的研究相似。

從上述兩項研究看,利伐沙班和達比加群用于兒童VTE療效肯定,安全性好。這兩項研究的完成,對兒童VTE患者使用DOACs治療具有較好的指導(dǎo)作用。

四、使用DOACs時的注意事項

DOCAs在VTE的預(yù)防和治療的應(yīng)用領(lǐng)域越來越廣泛,在臨床應(yīng)用DOACs時也需要注意一些細節(jié)問題,才能夠發(fā)揮藥物的最大作用,而盡量將其不良反應(yīng)降到最低。

(一)藥物之間的相互作用

雖然DOACs克服了華法林的許多缺點,如與藥物、食物之間的相互作用少,患者無需限制某些食物的攝入,無需監(jiān)測。但是,在臨床上,某些藥物仍然會干擾DOACs的代謝,造成血藥濃度不穩(wěn)定,因而需要了解哪些藥物與DOACs存在相互作用。

DOACs的代謝主要是通過細胞色素P450酶的CYP3A4途徑以及P糖蛋白途徑進行。因而,任何與其具有相同代謝通路的藥物都有可能干擾DOACs的藥物濃度。

達比加群主要經(jīng)腎臟代謝,P糖蛋白的強抑制劑或誘導(dǎo)劑可能會對達比加群的代謝產(chǎn)生影響。P糖蛋白的強抑制劑可使達比加群的藥物濃度升高,會導(dǎo)致出血,如唑類抗真菌藥(酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等)、環(huán)孢素、他克莫司等。在使用這些藥物時,應(yīng)避免使用達比加群。另外,如果使用胺碘酮、維拉帕米、奎尼丁時,應(yīng)該減少達比加群的劑量或使用有效的方法對達比加群進行監(jiān)測。P糖蛋白的誘導(dǎo)劑可使達比加群的藥物濃度降低,從而達不到抗凝的療效,導(dǎo)致血栓的復(fù)發(fā),如利福平、卡馬西平、苯妥英等藥物應(yīng)避免和達比加群同時服用。

CYP3A4在利伐沙班的氧化代謝中起主要的作用。CYP3A4和P糖蛋白的強抑制劑均可使利伐沙班的血藥濃度升高,導(dǎo)致出血的發(fā)生率增加。除前述的唑類抗真菌藥物外,還包括治療人類免疫缺陷病毒的蛋白酶抑制劑,這些藥物應(yīng)列為使用利伐沙班的禁忌。由于利伐沙班部分從肝代謝,部分從腎代謝,因而單純的CYP3A4抑制劑和P糖蛋白的抑制劑本身對其血藥濃度的影響相對較小。而其強誘導(dǎo)劑如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥等藥物,應(yīng)避免與利伐沙班合用,以防降低利伐沙班的治療效果。

(二)復(fù)發(fā)和出血問題

雖然RCT的結(jié)果表明,DOACs在VTE的治療領(lǐng)域,其療效和安全性與華法林相當(dāng),但在臨床應(yīng)用中也需要注意觀察,以便及時發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)的不良反應(yīng),及時處理。

在VTE復(fù)發(fā)方面,需要注意判斷是藥物使用不規(guī)范所致復(fù)發(fā)還是其他原因所致復(fù)發(fā)。在藥物使用過程中,不乏未按照治療方案用藥而導(dǎo)致復(fù)發(fā)的案例。如藥物使用方案不正確,劑量不足而復(fù)發(fā),這是在臨床上最常見的導(dǎo)致復(fù)發(fā)的原因。另外,同時服用前述導(dǎo)致DOACs藥物濃度減低的藥物也會導(dǎo)致VTE的復(fù)發(fā)。DOACs的半衰期較短,如果出現(xiàn)藥物漏服的情況,據(jù)最后一劑藥物的服藥時間超過2個半衰期以上時,也會導(dǎo)致VTE的復(fù)發(fā)。一旦因為由于藥物使用不規(guī)范而復(fù)發(fā)的情況,則應(yīng)調(diào)整好治療方案,規(guī)范使用各種抗凝藥物。如果在規(guī)范使用DOACs的情況下仍然出現(xiàn)了VTE的復(fù)發(fā),則應(yīng)該注意是否患者本身存在高凝的因素,如處于惡性腫瘤活動期,或存在抗磷脂綜合征。由于上述原因而復(fù)發(fā),應(yīng)改為低分子肝素抗凝治療。在2019年歐洲心臟協(xié)會指南[5]中明確不推薦DOACs用于VTE合并抗磷脂綜合征的患者。我們在臨床上也觀察到一些年輕患者,在不存在任何誘因的情況下,規(guī)范使用DOACs而出現(xiàn)VTE復(fù)發(fā)的情況,對其中的部分患者進行藥物濃度測定后發(fā)現(xiàn),患者的藥物谷濃度沒有達到有效的血藥濃度,對這部分患者建議改為其他抗凝藥物治療或在監(jiān)測下用藥。

雖然DOACs大出血的發(fā)生率較低,但是一旦發(fā)生出血的情況,需要及時采取積極而有效的處理措施。在我國,達比加群已經(jīng)上市了。其拮抗劑依達賽珠為一種單克隆抗體。研究表明,大出血患者使用該藥物,可以在短時間內(nèi)逆轉(zhuǎn)達比加群的抗凝效果,以達到快速止血的作用,且沒有明顯增加后期血栓發(fā)生的風(fēng)險[13]。臨床實踐表明,對于沒有拮抗劑或得不到拮抗劑時,一旦發(fā)生大出血的情況,可以輸注新鮮冰凍血漿來補充凝血因子,或輸注凝血酶原復(fù)合物[14],也可以達到正常止血的作用,且不增加血栓的發(fā)生率。

總之,隨著臨床研究和臨床實踐證據(jù)的不斷增加,DOACs將會成為VTE抗凝治療及預(yù)防的主流藥物。我們在臨床實踐中也需要不斷進行探索,以能夠規(guī)范地、正確地使用這些藥物,使患者達到最佳的治療效果。

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