DC-CIK過(guò)繼免疫聯(lián)合硼替佐米、地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤

李江 馬若巾

（1河南醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校醫(yī)學(xué)系 鄭州451191；2鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院血液內(nèi)科 河南鄭州450052）

多發(fā)性骨髓瘤是一種克隆性漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病，多發(fā)于中老年人，臨床表現(xiàn)為腎功能不全、骨痛、貧血、淀粉樣變等癥狀，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1]。多發(fā)性骨髓瘤臨床治療以化療為主，但對(duì)患者損傷較大，且復(fù)發(fā)率高，不利于患者生活質(zhì)量改善。相關(guān)研究證實(shí)[2]，多發(fā)性骨髓瘤患者存在免疫系統(tǒng)缺陷，通過(guò)過(guò)繼免疫治療增強(qiáng)患者免疫功能是治療方向。樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）是激活人體抗腫瘤應(yīng)答的重要因素。細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞（CIK）具有強(qiáng)效腫瘤殺傷能力。本研究旨在分析DC-CIK過(guò)繼免疫聯(lián)合硼替佐米、地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床效果?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2016年1月～2019年1月收治的多發(fā)性骨髓瘤患者82例為研究對(duì)象，根據(jù)治療方案不同分為初治組和對(duì)照組各41例。初治組男26例，女15例；年齡51～74歲，平均（62.45±5.38）歲。對(duì)照組男24例，女17例；年齡50～76歲，平均（63.03±5.44）歲。兩組一般資料（性別、年齡）均衡可比（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2 選例標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；（2）預(yù)估生存期＞3 個(gè)月；（3）患者及家屬知情本研究并簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)研究藥物存在禁忌者；（2）生病體征不穩(wěn)者。

1.3 治療方法 對(duì)照組給予硼替佐米、地塞米松治療（BD化療）：硼替佐米（國(guó)藥準(zhǔn)字H20173306）靜脈推注，1.3 mg/m2，第 1、4、8、11 天；地塞米松（國(guó)藥準(zhǔn)字 H32026439）靜脈滴入，20 mg/d，第 1、2、4、5、8、9、11、12天。21 d為1個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。初治組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予DC-CIK過(guò)繼免疫治療：采集100 ml外周抗凝血，以Ficoll密度梯度離心法將有核細(xì)胞分離，接種無(wú)血清培養(yǎng)基，貼壁2 h移除懸浮細(xì)胞，加入白介素-4（IL-4）、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）誘導(dǎo)DC，加入白介素-2（IL-2）、白介素 -1（IL-1）、干擾素 -γ（IFN-γ）誘導(dǎo)CIK，培養(yǎng)12～14 d，取樣，以流式細(xì)胞儀進(jìn)行檢測(cè)，并記錄活細(xì)胞計(jì)數(shù)，行過(guò)繼免疫，進(jìn)行回輸，回輸細(xì)胞數(shù)（2.5～5.0）×109/次，1次 /d，共 6 次，接受 3 個(gè)周期治療。

1.4 觀察指標(biāo) （1）治療效果。依據(jù)歐洲骨髓移植標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估治療效果。完全緩解（CR）：經(jīng)免疫固定電泳（IEF）檢測(cè)顯示尿、血清中單克隆免疫球蛋白消失，溶骨性病變數(shù)量、大小未增多，骨髓漿細(xì)胞＜0.5%；接近完全緩解（nCR）：其他指標(biāo)與CR相同，但經(jīng)IEF檢測(cè)顯示為陽(yáng)性；部分緩解（PR）：經(jīng)IEF檢測(cè)顯示血清M蛋白減少至50%，尿輕鏈蛋白減少≥90%；輕微反應(yīng)（MR）：經(jīng)IEF檢測(cè)顯示血清M蛋白水平25%～49%；疾病進(jìn)展（PD）：治療前后無(wú)明顯變化或病情加重。CR、nCR、PR計(jì)入總有效。（2）兩組治療前后免疫因子。抽取空腹靜脈血3 ml，離心提取血清，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組治療前后血清 IL-2、IL-4、白介素 -10（IL-10）水平，試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)步驟操作執(zhí)行。（3）觀察治療期間不良反應(yīng)，包括胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)病變、肝功能損傷、發(fā)熱、病毒感染、血液系統(tǒng)毒性等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過(guò)SPSS22.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（±s）描述，進(jìn)行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率描述，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較 初治組治療有效率為92.68%，高于對(duì)照組73.17%（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療效果比較[例（%）]

2.2 兩組免疫因子水平比較 治療前兩組血清IL-2、IL-4、IL-10水平比較無(wú)顯著差異（P＞0.05）。治療后兩組血清IL-2、IL-4、IL-10水平均有所改善，且初治組IL-2水平高于對(duì)照組，IL-4、IL-10水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組免疫因子水平比較（pg/ml，±s）

表2 兩組免疫因子水平比較（pg/ml，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

時(shí)間 組別 n IL-2 IL-4 IL-10治療前 初治組對(duì)照組41 41 t P治療后 初治組對(duì)照組41 41 t P 22.97±4.04 23.15±3.84 0.207 0.837 37.46±4.63*30.59±4.29*6.969＜0.001 19.51±4.12 19.68±6.79 0.137 0.891 11.24±1.86*14.37±2.65*6.190＜0.001 41.69±4.15 41.83±3.82 0.159 0.874 30.66±3.58*37.46±3.84*8.294＜0.001

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 治療期間，初治組出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)3例，周圍神經(jīng)病變1例，肝功能損傷2例，發(fā)熱1例，血液系統(tǒng)毒性1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為19.51%（8/41）；對(duì)照組出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)2例，周圍神經(jīng)病變1例，肝功能損傷2例，病毒感染1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為14.63%（6/41）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)明顯差異，χ2=0.345，P=0.557。

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤在初診時(shí)，根據(jù)患者年齡、體能狀況等分為適合移植者和不適合移植者。但受限于缺乏移植供體，且對(duì)年齡較大患者進(jìn)行造血干細(xì)胞移植風(fēng)險(xiǎn)大，致死率高，同時(shí)費(fèi)用昂貴，患者不易接受[4]，因此臨床治療仍以化療為主。BD化療是治療多發(fā)性骨髓瘤的重要方式，其中硼替佐米是蛋白酶體抑制劑，對(duì)糜蛋白酶、胰蛋白酶有明顯抑制作用，可加快降解細(xì)胞核因子κB，從而抑制多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞因子分泌，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[5]；地塞米松是糖皮質(zhì)激素，有較強(qiáng)抗炎、免疫抑制作用，與硼替佐米聯(lián)合使用可有效改善免疫細(xì)胞水平，降低免疫抑制因子水平，緩解臨床癥狀[6]。但BD化療會(huì)產(chǎn)生依賴性，停藥后易復(fù)發(fā)，且長(zhǎng)期治療對(duì)患者損害較大。

多發(fā)性骨髓瘤伴有免疫缺陷，改善免疫缺陷對(duì)病情緩解有重要幫助，由于免疫治療可減緩傳統(tǒng)化療產(chǎn)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用日益廣泛。DC-CIK是多發(fā)性骨髓瘤免疫治療的重要方案，其機(jī)制在于分泌顆粒酶、穿孔素、IL-2裂解腫瘤細(xì)胞，促使腫瘤細(xì)胞凋亡。相關(guān)研究指出[7]，CIK對(duì)多種惡性腫瘤有效，可避免腫瘤復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)生存期，改善生活質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示，初治組治療有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）。表明DC-CIK過(guò)繼免疫聯(lián)合硼替佐米、地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤患者療效確切。有報(bào)道表明[8]，Th1、Th2比例失衡在多發(fā)性骨髓瘤進(jìn)展中有重要作用。多發(fā)性骨髓瘤會(huì)削弱Th1反應(yīng)，偏向Th2反應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體免疫能力降低，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。而Th1主要分泌IL-2、TNF-α，Th2主要分泌 IL-4、IL-5、IL-10、IL-13， 通 過(guò) 血 清 IL-2、IL-4、IL-10等水平檢測(cè)，可評(píng)估Th1、Th2水平，從而反映機(jī)體免疫功能、疾病改善情況。本研究結(jié)果顯示，治療后初治組血清IL-2水平高于對(duì)照組，IL-4、IL-10水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。表明聯(lián)合治療可改善患者免疫功能，有助于疾病控制。此外，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)明顯差異（P＞0.05）。表明DC-CIK過(guò)繼免疫不會(huì)增加不良反應(yīng)。綜上所述，DC-CIK過(guò)繼免疫聯(lián)合硼替佐米、地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤患者療效確切，可有效改善患者機(jī)體免疫功能，有助于疾病控制，且安全性高。