基于大黃的肝毒性探討其臨床的合理運(yùn)用

姚 楊，賈英杰，鄧仁芬，謝紅霞，李小江，孔凡銘

大黃是中藥“四維”之一，臨床常用以攻逐宿食，蕩滌腸胃，推陳致新?！毒霸廊珪?shū)》云：“人參，熟地者，治世之良相也；附子，大黃者，亂世之良將也。”張景岳將大黃比作“良將”，以形容其藥性之猛，又云“病而至于可畏，勢(shì)非庸庸所濟(jì)者，非此四物不可?！笨梢?jiàn)其性猛烈但療效明確，用藥對(duì)證可效如桴鼓?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，大黃的主要有效成分為蒽醌衍生物，有調(diào)節(jié)胃腸功能、保護(hù)心腦血管、免疫調(diào)節(jié)等諸多藥理作用[1]，同時(shí)其有效成分中的大黃素、鞣制類物質(zhì)具有肝毒性，不合理應(yīng)用可引起肝損害[2]。由于大黃藥效迅速、明確，在臨床易被濫用和誤用。隨著其不良反應(yīng)報(bào)道的增多，大黃的不良反應(yīng)越來(lái)越受到國(guó)內(nèi)外的關(guān)注。一項(xiàng)針對(duì)187例中草藥相關(guān)肝損傷(herb induced liver injury, HILI)的前瞻性研究報(bào)道，在導(dǎo)致HILI的中藥湯劑及中成藥組方中，大黃排在第3位[3]。如何減輕大黃的肝毒性，減少肝損害不良事件的發(fā)生，同時(shí)達(dá)到療愈疾病的目的，是現(xiàn)代中醫(yī)臨床實(shí)踐值得思考和研究的。

1 藥性記載

古代本草認(rèn)為大黃味苦性寒，對(duì)其毒性沒(méi)有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)?！侗窘?jīng)》中將大黃列為下品，云：“味苦，寒，無(wú)毒。主下瘀血，血閉，寒熱，破癥瘕積聚，留飲，宿食，蕩滌腸胃，推陳致新，通利水谷，調(diào)中化食，安和五臟?！薄侗静荼阕x》云:“大黃，沉降下行?？嗪卸尽Ｍc滌胃”?！睹t(yī)別錄》云:“大寒，無(wú)毒。平胃下氣，除痰實(shí)，腸間結(jié)熱，心腹脹滿，女子寒血閉脹，小腹痛，諸老血留結(jié)”?！端幮再x》形容其性味：“其性沉而不浮，其用走而不守?！笨梢?jiàn)其苦寒之性既能蕩滌腸胃，亦能損傷脾胃功能，致使各種毒副反應(yīng)發(fā)生，這與現(xiàn)代藥理學(xué)的研究結(jié)果相符。

2 大黃肝毒性機(jī)制及特點(diǎn)

毒性實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)大黃中的鞣質(zhì)成分及以大黃素、蘆薈大黃素大黃酸和大黃素甲醚為代表的蒽醌類物質(zhì)有引發(fā)肝毒性的潛在風(fēng)險(xiǎn)。其導(dǎo)致肝毒性的機(jī)制比較復(fù)雜，一般與大黃影響線粒體功能障礙，脂肪酸代謝功能異常，谷胱甘肽代謝減少有關(guān)。此外，大黃運(yùn)用于臨床時(shí)，給藥劑量、患者的年齡和性別差異也是影響大黃肝毒性暴露的重要因素。

2.1 損害線粒體功能 大黃中的蒽醌類物質(zhì)能夠損害線粒體功能導(dǎo)致肝臟毒性。Lin等[4]的研究表明，大黃素主要通過(guò)抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合物的功能來(lái)影響氧化磷酸化途徑，導(dǎo)致半胱氨酸蛋白酶-3(caspase-3)增加，線粒體膜電位降低，活性氧水平升高以及三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)合成紊亂等，最終導(dǎo)致線粒體損傷和肝細(xì)胞凋亡。CCK-8測(cè)定表明蘆薈大黃素以劑量依賴和時(shí)間依賴的方式降低HL-7702細(xì)胞的活力。進(jìn)一步免疫印跡試驗(yàn)表明，蘆薈大黃素劑量依賴性地上調(diào)了Fas、p53、p21、Bax/Bcl-2比例和裂解的caspase-3、caspase-8、caspase-9的水平，隨后促進(jìn)聚ADP-核糖聚合酶(PARP)的裂解，導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡和肝損傷[5]。

2.2 抑制谷胱甘肽（GSH）合成 GSH是細(xì)胞內(nèi)重要的調(diào)節(jié)代謝物質(zhì)，可直接使自由基還原成酸性物質(zhì)，加速自由基的排泄，具有清除肝臟代謝中有害物質(zhì)的能力[6]。大黃素被吸收并進(jìn)入肝細(xì)胞時(shí)與半胱氨酸（合成谷胱甘肽的重要物質(zhì)之一）連接形成半胱氨酸加合物，從而降低了半胱氨酸的濃度并抑制了谷胱甘肽的代謝合成[7]。由于GSH的消耗，肝細(xì)胞的抗氧化能力下降，且大黃素濃度越高，GSH代謝功能障礙越嚴(yán)重，引起的肝損傷程度越大[8-9]。

2.3 影響脂肪酸代謝 大劑量的大黃攝入會(huì)引起脂肪酸代謝紊亂并誘發(fā)肝損傷。?；鈮A是脂肪酸代謝重要的輔酶，能促進(jìn)脂肪酸氧化。在人肝細(xì)胞HL-7702細(xì)胞毒性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)大黃素處理后血清?；鈮A水平顯著增加，說(shuō)明大黃素可能通過(guò)影響脂肪酸的代謝發(fā)揮其肝毒性的作用[10]。

2.4 大黃肝毒性特點(diǎn)

2.4.1 性別差異 Wu等[11]用大鼠連續(xù)28 d口服大黃素[60、150 mg/(kg·d)]來(lái)評(píng)估大鼠肝毒性和毒代動(dòng)力學(xué)的性別差異時(shí)發(fā)現(xiàn)，大黃素對(duì)于雌性大鼠的肝毒性顯著高于雄性大鼠，在大黃素處理過(guò)的雄性大鼠中，觀察到較高表達(dá)的多藥耐藥相關(guān)蛋白2（MRP2）和較低的肝毒性。大黃素能誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞中MRP2的表達(dá)升高，并降低UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶2B7(UGT2B7)mRNA和蛋白表達(dá)水平。故推測(cè)大黃素在肝毒性和毒代動(dòng)力學(xué)方面的性別差異可能是通過(guò)調(diào)節(jié)體內(nèi)UGT2B7和MRP2介導(dǎo)的。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)在15～78年齡段內(nèi)的中草藥相關(guān)肝損傷(Herb-induced liver injury, HILI)患者中，女性HILI患者較多[12]。另一項(xiàng)HILI的臨床特征分析發(fā)現(xiàn)140例HILI患者中，女性占比為67.14%，提示女性患者或有更高的HILI易感性[13]。臨床中，女性更易盲目使用大黃瀉下通便。故對(duì)于女性患者，可適當(dāng)減少大黃用量，并提醒其在醫(yī)師的指導(dǎo)下正確使用大黃，預(yù)防其潛在的肝毒性。

2.4.2 年齡差異 Wang等[14]用大黃總提取物分別給予幼年大鼠和成年大鼠持續(xù)5周。然后進(jìn)行組織病理學(xué)和生化檢查后發(fā)現(xiàn)，幼年和老年大鼠對(duì)大黃的耐受性有明顯差異，老年大鼠對(duì)大黃的肝臟毒性較幼年大鼠更為敏感，并由此推斷，大黃的肝損傷作用與年齡有關(guān)，易感性隨年齡增加而增加。提示臨床醫(yī)師對(duì)老年人用大黃時(shí)需嚴(yán)格控制用量和時(shí)間。臨床對(duì)于老年便秘者，必要時(shí)使用外用敷臍的方法也可達(dá)到療效[15]。

3 減毒方法

3.1 炮制減毒 徐大椿在《制藥論》中說(shuō)“凡是藥力強(qiáng)者，藥性無(wú)有不偏，偏則有利必有害。”炮制可以改變藥性及內(nèi)在成分及結(jié)構(gòu)，合適的炮制品能提高療效的、減輕毒性[16]。常見(jiàn)的大黃炮制品包括熟大黃、酒大黃、大黃炭、醋大黃等?！夺t(yī)方集解》中記載“大黃苦寒峻猛”、“加以蒸曬，則藥性緩和”，諸多研究亦認(rèn)為經(jīng)過(guò)炮制后，大黃的毒性作用大大的降低[17]。王伽伯等[18]采用對(duì)應(yīng)分析多元統(tǒng)計(jì)學(xué)方法研究大黃炮制減毒的“量-毒”規(guī)律發(fā)現(xiàn)大黃炮制品的毒性低于生品，其毒性隨大黃的劑量升高而增加。各炮制品組偏離空白組的距離以生大黃最大，其次分別為醋大黃、酒大黃、熟大黃、大黃炭、清寧片，炮制程度與其減毒作用的強(qiáng)度密切相關(guān)。史黎萍等[19]研究發(fā)現(xiàn)：醋蒸和清蒸兩種炮制方式可以有效地降低大黃的遺傳毒性。

臨床中應(yīng)用時(shí)，生大黃具有攻積、瀉火、解毒等作用，故對(duì)于實(shí)熱便秘、高熱、血瘀、產(chǎn)后淤血腹痛、或外用治療燒傷、便秘時(shí)，可選用生大黃。酒大黃能清上焦實(shí)熱，其瀉下作用較生大黃減弱，用于治療各種原因引起的咽喉腫大、牙齦腫痛。大黃炭止血功能較好但其瀉下作用微弱，常用于治療腸道出血、咯血等出血證[20]。

3.2 配伍 合理的配伍不僅能增強(qiáng)藥物的治療作用，同時(shí)可以降低有毒中藥產(chǎn)生的不良反應(yīng)[21]。大黃與甘草相伍可見(jiàn)于大黃甘草湯、調(diào)胃承氣湯等。陳艷琰等[22]研究甘草對(duì)不同劑量大黃“瀉下攻積”效應(yīng)及不良反應(yīng)的調(diào)和之性時(shí)發(fā)現(xiàn)，大黃的用量在《中國(guó)藥典》高限2倍及8倍時(shí)可見(jiàn)小鼠的肝細(xì)胞空泡變性、肝細(xì)胞水腫及灶性炎細(xì)胞浸潤(rùn)，小鼠的ALT、AST升高，且劑量越高，肝細(xì)胞變性程度越嚴(yán)重，配伍甘草后能減輕大黃導(dǎo)致的肝細(xì)胞空泡變性及炎性浸潤(rùn)。柴寶娟等[23]研究大黃與甘草、黃連配伍前后有效成分的變化，結(jié)果表明大黃經(jīng)過(guò)配伍后蒽醌類成分的含量顯著降低，與黃連配伍降低幅度最大，推測(cè)蒽醌類成分是大黃配伍減毒的主要物質(zhì)基礎(chǔ)。觀察大黃配伍后對(duì)大鼠的毒性影響，結(jié)果顯示給藥2周后ALT、AST、肌酐升高，30 d后各項(xiàng)指標(biāo)持續(xù)升高，且肝臟出現(xiàn)輕度嗜酸性病變及輕度水腫。除與甘草配伍外，大黃與炙甘草、黃連配伍后及在瀉心湯中均顯示大黃肝腎毒性有所降低，表明大黃經(jīng)配伍后在一定程度上可減輕其肝毒性。

4 注意事項(xiàng)

4.1 藥證相對(duì)，把握藥量 研究發(fā)現(xiàn)不同炮制品的大黃隨著劑量的增加其肝腎毒性也越明顯，具有顯著的“量-毒”關(guān)系[19]。現(xiàn)代藥理研究表明，生大黃在3～15 g用量時(shí)，未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)[24]。有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)家使用大黃時(shí)常超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)劑量，張錫純[25]重用大黃治療疔毒，常量至兩許（37.2 g左右）以通大便。朱良春善用生大黃20～30 g治療病情危重而無(wú)條件血透的腎功能不全、尿毒癥患者[26]。李炳茂教授在辨證的基礎(chǔ)上重用大黃20～30 g治療反復(fù)痤瘡、遠(yuǎn)端型肌肉不良等疑難病，均能收效[27]。葛晨等[28]研究不同劑量生大黃對(duì)胃腸腫瘤病患者術(shù)后胃腸道功能的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組隨著生大黃劑量的增加，腸鳴音恢復(fù)時(shí)間、肛門(mén)排氣和排便時(shí)間均提前。當(dāng)生大黃劑量≤0.9 g/(kg·d)每天給藥兩次時(shí)，腹瀉的次數(shù)未隨著劑量的增加而增多。探知大黃給藥劑量為0.9 g/(kg·d)時(shí)胃腸腫瘤術(shù)后患者的胃腸道功能恢復(fù)最佳，不良反應(yīng)少。張駿等[29]回顧47例重癥急性胰腺炎患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)劑量與療效并非完全是正向關(guān)系，40 g劑量的大黃即有較好的治療效果。

《黃帝內(nèi)經(jīng)》有“有故無(wú)殞”之理論，強(qiáng)調(diào)運(yùn)用有毒藥物時(shí)，注重藥證相符。故有經(jīng)驗(yàn)者運(yùn)用大黃可不拘泥于安全劑量，而以治病為要。但缺少經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師在用藥時(shí)仍需謹(jǐn)慎，準(zhǔn)確辨證的同時(shí)關(guān)注患者本身的風(fēng)險(xiǎn)因素，如年齡、性別、既往用藥史等，合理選用炮制品和配伍藥物，以確保其安全性。

4.2 藥物聯(lián)用，注意監(jiān)測(cè) 中草藥與西藥聯(lián)用可能導(dǎo)致更高的肝損害風(fēng)險(xiǎn)，一方面西藥本身含有肝毒性成分，如降膽固醇的他汀類藥物會(huì)導(dǎo)致肝損害[30]，另一方面中藥通常作為復(fù)合的湯劑形式給藥，其中可能存在某一味藥物含有肝毒性成分。由于臨床治療過(guò)程中往往中藥與西藥聯(lián)用，應(yīng)追問(wèn)其近期用藥情況，減少肝損害風(fēng)險(xiǎn)。如惡性腫瘤患者化療期間使用中藥時(shí)常減少毒性藥物的使用比例，更多運(yùn)用解毒藥物，以減輕其肝腎損害。目前尚無(wú)高級(jí)別的循證證據(jù)顯示預(yù)防性使用保肝藥物能降低患者肝損傷發(fā)生率，故不推薦預(yù)防性用藥來(lái)預(yù)防或降低藥物性肝損害的發(fā)生[31]，所以監(jiān)測(cè)肝損傷是預(yù)防肝損害的主要方法。中華醫(yī)學(xué)會(huì)藥物性肝損傷診斷和治療指南也提示，對(duì)于具有潛在肝病或多種肝損傷原因的患者，在使用具有潛在肝毒性的藥物時(shí)，應(yīng)更頻繁地監(jiān)測(cè)肝損傷[32]。對(duì)長(zhǎng)期使用大黃治療慢性疾病的患者定期進(jìn)行監(jiān)測(cè)，能更好地預(yù)防藥物性肝損害的發(fā)生。

5 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，隨著中草藥及其相關(guān)產(chǎn)品被世界各地廣泛使用，中草藥引起的肝損害在國(guó)內(nèi)外引起廣泛關(guān)注。調(diào)查顯示[33]，約27%的肝損害與中藥和膳食補(bǔ)充劑有關(guān)，是造成中國(guó)大陸患者肝損傷的主要原因。大黃是臨床常用中藥，其含有的蒽醌類等物質(zhì)已被證實(shí)存在肝毒性。為了安全地應(yīng)用大黃，除了對(duì)大黃的毒性機(jī)理進(jìn)行深入研究外，臨床醫(yī)師需要了解大黃藥理毒理學(xué)研究成果，認(rèn)識(shí)其毒性特點(diǎn)，以便更好地預(yù)防大黃對(duì)其敏感人群可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)。臨證過(guò)程中，根據(jù)疾病的具體情況，選擇其合適的炮制品及配伍方藥，同時(shí)在治療過(guò)程中密切關(guān)注其癥狀必要時(shí)監(jiān)測(cè)生化指標(biāo)，可在保證大黃安全性的同時(shí)充分發(fā)揮其治療作用。