超聲影像組學(xué)在評估甲狀腺乳頭狀癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用進(jìn)展

鐘依凡，周 樂，孫 輝

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 甲狀腺外科/吉林省外科轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)重點實驗室/吉林省甲狀腺疾病防治工程實驗室，吉林 長春130033)

甲狀腺乳頭狀癌(PTC)是甲狀腺惡性腫瘤最常見的組織學(xué)類型，占80%以上[1,2]。PTC病人預(yù)后良好，其死亡率低于10%[3,4]。然而，PTC的特點是頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(LNM)的發(fā)生率較高，約占所有病例的30-90%，與復(fù)發(fā)相關(guān)，并可能會降低病人的生存率[3-9]。LNM的存在影響著治療方案的選擇和病人的管理[9]。因此，術(shù)前準(zhǔn)確評估頸部淋巴結(jié)(LN)的狀態(tài)對PTC病人具有重要意義。

傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查在術(shù)前評估LNM中起著重要的作用[4]。然而淋巴結(jié)狀態(tài)的表征在腫瘤成像領(lǐng)域中仍是一個眾所周知的難題。超聲US被廣泛推薦用于術(shù)前LNM的評估[10]。但其依賴操作者的經(jīng)驗，并且在評估后咽部，胸骨后和縱隔時有局限性[11-14]。以往的研究表明，單純應(yīng)用傳統(tǒng)超聲在PTC中央組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的術(shù)前檢測中敏感度較低(23%-38%)[4,9,15-19]。

影像組學(xué)是一種新興技術(shù)，它從醫(yī)學(xué)圖像中挖掘深層信息，提取肉眼無法識別的高通量特征，并將關(guān)鍵特征組合成一種生物標(biāo)志物(影像組學(xué)特征)，用于腫瘤的檢測、診斷、治療策略選擇、預(yù)后推斷及腫瘤復(fù)發(fā)評估，以協(xié)助臨床決策支持[20-25]。近年來，影像組學(xué)領(lǐng)域發(fā)展迅速，基于超聲圖像的影像組學(xué)分析在PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的術(shù)前評估中展現(xiàn)了潛在的能力。本綜述將概述經(jīng)典的超聲影像組學(xué)工作流程，及其在PTC中檢測LNM的應(yīng)用進(jìn)展、局限性及未來的發(fā)展方向。

1 影像組學(xué)工作流程

影像組學(xué)定義為定量映射，即提取、分析與預(yù)測目標(biāo)(例如臨床終點和基因組特征)有關(guān)的大量醫(yī)學(xué)圖像特征并建立模型[26]。值得一提的是，雖然影像組學(xué)和紋理分析(TA)被用來指類似的分析過程，但人們普遍認(rèn)為影像組學(xué)更加廣泛并且包括TA[27，28]。熟悉典型的影像組學(xué)工作流程對了解影像組學(xué)及其應(yīng)用是十分重要的。在術(shù)前評估PTC的LNM相關(guān)研究中，影像組學(xué)分析已經(jīng)在US圖像中廣泛應(yīng)用。其工作流程相似，可以分為5個步驟：①數(shù)據(jù)采集：包括獲取合適的病人、高質(zhì)量和標(biāo)準(zhǔn)化的醫(yī)學(xué)成像和/或臨床信息。②圖像分割：利用成像軟件(如3D-Slicer、ITK-SNAP)手動、半自動、全自動的分割方法獲取感興趣區(qū)域(ROI)。③特征提?。簭腞OI中獲取影像組學(xué)特征，主要包括一階直方圖特征、形態(tài)特征、基于統(tǒng)計學(xué)的紋理特征，包括灰度共生矩陣、灰度游程矩陣、灰度大小區(qū)矩陣、灰度依賴矩陣、鄰域灰度差分矩陣和濾波器特征如小波特征等[27]。④特征選擇：通過統(tǒng)計學(xué)分析降低維度，保留具有魯棒性(robustness)的影像組學(xué)特征。⑤模型的建立和驗證：利用機(jī)器學(xué)習(xí)算法及統(tǒng)計學(xué)方法構(gòu)建并驗證影像組學(xué)模型。在圖像生物標(biāo)志物標(biāo)準(zhǔn)化倡議(IBSI)的參考文件中提供了一個更完整的影像學(xué)工作流程[29]，有助于更好的進(jìn)行影像組學(xué)分析。

2 超聲影像組學(xué)在評估PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用

2.1 基于原發(fā)灶圖像的研究

在一項較早的研究中，Kim等[30]回顧性分析361名甲狀腺微小乳頭狀癌病人原發(fā)灶的直方圖特征(均值、標(biāo)準(zhǔn)差、偏度、峰度和熵)，均與LNM不獨立相關(guān)。該項研究為單中心研究，沒有分析高階的影像組學(xué)特征，因此結(jié)果可能存在一些潛在的偏倚。Liu等[31]回顧性分析了75名PTC患者的B型超聲(B-US)和超聲彈性成像(SE-US)原發(fā)灶圖像的影像組學(xué)特征。結(jié)果表明聯(lián)合B-US和SE-US的影像組學(xué)模型評估能力優(yōu)于僅用一種圖像特征構(gòu)建的模型，其敏感度、特異度、準(zhǔn)確度和受試者操作特征曲線下面積(AUC)分別為 77%、88%、85%和 0.90，可作為PTC病人術(shù)前評估LN狀態(tài)的有效工具。Liu等[32]的另一項研究中，分析了450名PTC病人原發(fā)灶超聲圖像的614個高通量特征。按時間段以2:1的比例分為訓(xùn)練集和驗證集，在特征篩選后保留50個特征，使用支持向量機(jī)建模，在訓(xùn)練隊列中的AUC、準(zhǔn)確性、敏感性和特異性分別為0.782、0.712、0.674和0.730，在驗證隊列中的AUC、準(zhǔn)確性、敏感性和特異性分別為 0.727、0.710、0.656和0.745，表明了影像組學(xué)分析在評估PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中有著較好的前景。最近，Jiang等[33]分析了來自兩個中心237名PTC病人的橫波彈性成像(SWE)和B-US圖像的影像組學(xué)特征。將兩個中心的病人分別作為訓(xùn)練集和驗證集。最終篩選出2個B-US特征和4個SWE特征，構(gòu)建影像組學(xué)評分(Rad-score)。多元Logistic回歸分析表明SWE的Rad-score、多灶性和US診斷LN狀態(tài)是LNM相關(guān)的獨立危險因素。納入這3個變量建立的影像組學(xué)諾模圖在訓(xùn)練集(AUC 0.851)和驗證集(AUC 0.832)中表現(xiàn)出對LNM良好的識別能力。除此之外，其在超聲診斷為LN陰性的亞組中(AUC 0.812)也顯示出了良好的鑒別效果。Park等[34]回顧性分析768名PTC病人原發(fā)灶圖像中730個影像組學(xué)特征，最終篩選出14個特征組成特征集。以時間為界限選取前400名病人為訓(xùn)練集，其余病人作為驗證集。利用LASSO回歸分析建立影像組學(xué)模型，在訓(xùn)練集和驗證集中的AUC分別為0.710和0.621，展現(xiàn)了影像組學(xué)評估PTC外側(cè)頸部LNM的潛力。值得一提的是，該研究最終保留的14個影像組學(xué)特征中有10個是小波紋理特征。Tong等[35]回顧性分析886名PTC病人病灶超聲圖像的影像組學(xué)特征，并隨機(jī)分為訓(xùn)練隊列(n=600)和驗證隊列(n=286)。結(jié)果表明影像組學(xué)特征在兩個隊列中均與外側(cè)頸部LNM顯著相關(guān)(P<0.001)。利用多因素分析，結(jié)合影像組學(xué)特征、US診斷LN狀態(tài)和CT診斷LN狀態(tài)繪制的諾模圖在訓(xùn)練和驗證隊列中顯示了良好的鑒別和校準(zhǔn)能力，AUC分別為0.946和0.914。

2.2 基于淋巴結(jié)圖像的研究

對比基于原發(fā)灶的影像組學(xué)研究，對LN圖像進(jìn)行影像組學(xué)分析能夠更直接的分析LN的異質(zhì)性，進(jìn)而更好的完成術(shù)前評估有利于選擇合適的手術(shù)方式。Ardakani等[36]對來自單中心的274枚LN的超聲圖像進(jìn)行了TA，結(jié)果表明淋巴結(jié)超聲圖像的紋理特征可以識別LNM，所構(gòu)建模型的敏感性、特異性、準(zhǔn)確性和AUC最高值分別為99.27%、98.54%、98.90%和0.996。在Ardakani等[37]的另一項研究中，分析了340枚PTC病人LN的超聲影像學(xué)特征和小波紋理特征。隨機(jī)抽取280人(140人有LNM，140人無LNM)作為訓(xùn)練集，其余60人為驗證集。采用SVM和10折交叉實驗分別對3個特征組(即影像學(xué)特征、紋理特征以及影像學(xué)特征結(jié)合紋理特征)進(jìn)行建模，并比較分類性能。結(jié)果表明影像學(xué)特征結(jié)合紋理特征建立的模型性能最佳，在訓(xùn)練集中的靈敏度、特異性、準(zhǔn)確性和AUC分別為97.14%、98.57%、97.86%和0.994，在驗證隊列中靈敏度、特異性、準(zhǔn)確性和AUC分別為93.33%、96.66%、95.00%和0.952，展現(xiàn)了該診斷模型對LNM良好的識別能力。上述兩項研究展現(xiàn)了基于淋巴結(jié)圖像的超聲影像組學(xué)分析，可用于PTC病人LNM的術(shù)前評估。數(shù)據(jù)表明使用這兩種診斷模型，均有90%以上不確定是否存在LNM的病人可以避免行穿刺檢查。

2.3 超聲影像組學(xué)在評估PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中方法學(xué)的進(jìn)展

隨著機(jī)器學(xué)習(xí)的發(fā)展和統(tǒng)計學(xué)方法的合理應(yīng)用，已有多項報道中證明了超聲影像組學(xué)在評估PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的臨床應(yīng)用價值。在成像模式方面，大部分研究仍選用B型超聲，但已有研究探究SE-US和SWE在影像組學(xué)中的應(yīng)用[31,33]。在特征提取方面，納入的特征種類和數(shù)量逐漸增多。超聲圖像中更多高階的統(tǒng)計學(xué)特征(如小波特征)被證實與LNM有關(guān)，展現(xiàn)了影像組學(xué)研究中提取高階統(tǒng)計學(xué)特征的必要性。在成像設(shè)備方面，多數(shù)研究采用相同的設(shè)備進(jìn)行，以保證圖像的一致性。Park等[34]使用了不同種類的超聲機(jī)器，這可能會影響到影像組學(xué)特征，使結(jié)果產(chǎn)生偏倚。然而，這也剛好展現(xiàn)了使用多個US機(jī)器構(gòu)建影像組學(xué)的可能性，很可能擴(kuò)大其在臨床中的應(yīng)用。在一項預(yù)測胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的影像組學(xué)研究中，對來自不同設(shè)備的圖像進(jìn)行分層分析，巧妙地解決了這一問題。在圖像選擇方面，大部分研究選用了原發(fā)灶，少數(shù)研究選擇了LN圖像。然而，在基于LN圖像的研究中，穿刺細(xì)胞學(xué)檢查(FNA)結(jié)果均作為病理標(biāo)準(zhǔn)，其結(jié)果并不像手術(shù)活檢那樣確切。同時在選材時也只選擇了進(jìn)行FNA的LN，可能使結(jié)果存在偏倚。LN圖像與病理結(jié)果的相互對應(yīng)是這類研究的一大挑戰(zhàn)。在建模方面，結(jié)合影像組學(xué)特征和臨床特征建立多元模型已逐漸被學(xué)者們接受，聯(lián)合模型通常較僅用影像組學(xué)特征或臨床特征構(gòu)建的模型性能更好。更多的建模方法和形式應(yīng)該在未來的研究中進(jìn)一步挖掘和完善。

3 展望

超聲影像組學(xué)已在PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的術(shù)前評估中展現(xiàn)出了巨大的潛力，但與此同時也面臨著諸多挑戰(zhàn)。①模型的建立和驗證需要較大的樣本量，很多研究缺乏外部驗證隊列。因此，影像組學(xué)研究將逐漸趨向于多中心研究，以提供合適的樣本量以及獨立的驗證隊列。②影像組學(xué)的研究多數(shù)為回顧性研究，需要更多的前瞻性研究來驗證其實際的臨床價值。③對于ROI的選擇和繪制尚沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。手動描繪ROI不僅耗費大量時間，而且也可能受到閱片者間可變性的影響。針對這一問題自動和半自動分割的方法將會被進(jìn)一步開發(fā)，以盡量減少手動輸入，同時盡可能的提高一致性和再現(xiàn)性。④影像組學(xué)將進(jìn)一步向影像基因組學(xué)(radiogenomics)發(fā)展，將基因相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物納入到現(xiàn)有的LNM預(yù)測模型中，分析影像組學(xué)與基因組學(xué)的潛在聯(lián)系[22,38-41]，能夠更好地實現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的目標(biāo)。