非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移治療的研究進展

韓雪 李紅梅

肺癌是目前全球和中國發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是最常見（85%）的肺癌病理類型，腦是NSCLC遠處轉(zhuǎn)移的最常見部位。大約40%的NSCLC患者在病程中會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[1,2]。腦轉(zhuǎn)移也是晚期NSCLC中致殘和死亡的主要原因[3]。NSCLC腦轉(zhuǎn)移的主要治療方式包括放療、手術(shù)、化療、分子靶向、免疫治療，可分為局部治療和全身治療兩種類型。根據(jù)腦轉(zhuǎn)移的癥狀、數(shù)量、大小和位置，可以采用立體定向放射治療（stereotactic radiotherapy, SRT）、手術(shù)或全腦放射（whole brain radiation therapy, WBRT）對患者進行局部治療[4]。對于那些無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的腦轉(zhuǎn)移，另一種選擇是預(yù)先全身性治療，包括靶向治療或化療[4,5]。對于預(yù)后不良的患者，通常建議最佳支持治療，包括類固醇治療[4]。腦轉(zhuǎn)移長期生存者很少，除了具有可靶向的驅(qū)動基因突變的患者，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）和間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）基因突變的腦轉(zhuǎn)移患者中位生存期延長，對于腦轉(zhuǎn)移瘤預(yù)后評分系統(tǒng)（graded prognostic assessment,GPA）最新的研究[6]是將EGFR和ALK基因狀態(tài)合并入GPA系統(tǒng)，稱為分子GPA（molGPA），molGPA預(yù)測更為準(zhǔn)確，分數(shù)越高代表預(yù)后越好，更有助于臨床決策。因此了解NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療方法的新進展，對延長NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的生存期、改善患者生存質(zhì)量和提高治療效果意義十分重大，我們將在本綜述中提供有關(guān)該主題的概述。

1 局部治療

1.1 放療

1.1.1 全腦放療 全腦放療（whole brain radiation therapy,WBRT）一直被認為是腦轉(zhuǎn)移患者的主要局部治療方法之一，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)WBRT會對腦轉(zhuǎn)移患者認知功能及生活質(zhì)量造成不利影響，腦轉(zhuǎn)移的放射治療已從WBRT逐漸發(fā)展為各種放射策略［WBRT、手術(shù)+WBRT、立體定向放射治療（stereotatic radiotherapy, SRT）+WBRT等］。WBRT適用于顱內(nèi)有多發(fā)轉(zhuǎn)移灶（轉(zhuǎn)移灶≥3個，轉(zhuǎn)移灶<3 cm）、體力狀態(tài)（performance status, PS）評分不高的患者，也可用于立體定向外科（stereotactic radiosurgery, SRS）術(shù)后或腦轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)治療后的輔助治療。單獨使用WBRT總緩解率可達到60%，6個月疾病控制率為50%，可以在1周-3周內(nèi)使神經(jīng)系統(tǒng)癥狀改善率達到70%-90%[7]。Quartz試驗[8]比較了最佳支持治療包括地塞米松聯(lián)合WBRT（20 Gy/5 F）或僅地塞米松用于治療預(yù)后較差的NSCLC患者。研究發(fā)現(xiàn)就改善生存率、提高總體生存質(zhì)量方面或是減少類固醇的使用而言，WBRT不能為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者提供臨床獲益。然而，大多數(shù)患者患有無法控制的胸部疾?。?4%），顱外轉(zhuǎn)移（54%）。WBRT在腦轉(zhuǎn)移瘤治療中的作用逐漸減弱，因為該技術(shù)與神經(jīng)認知功能下降的風(fēng)險有關(guān)[9]。為了既能提高腦轉(zhuǎn)移控制率，又能保護患者神經(jīng)認知功能，目前提出了智慧腦放療（simultaneous modulated accelerated radiation therapy for elective brain, SMART-Brain）的概念，SMARTBrain是基于調(diào)強技術(shù)實施同步腦轉(zhuǎn)移瘤加量照射和重點功能區(qū)域（如記憶功能區(qū)海馬、聽力區(qū)內(nèi)耳等）保護的腦部放療方法，患者在保護海馬（≤10 Gy），保護內(nèi)耳（≤15 Gy）的前提下行全腦放療（30 Gy/10 F/2 wk）和腦轉(zhuǎn)移瘤病灶（40 Gy-50 Gy/10 F/2 wk）高劑量放療，已經(jīng)在全國40多家中心開展多中心隨機對照研究（CRTOG1702/1703）。對于寡轉(zhuǎn)移患者，加用WBRT降低了腦轉(zhuǎn)移的復(fù)發(fā)幾率，但沒有提高生存率；WBRT使神經(jīng)功能損傷的風(fēng)險明顯增加；部分預(yù)后好的有選擇的患者有可能從WBRT中獲益。對于多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者，WBRT不一定能夠延長其生存期和提高其生活質(zhì)量；對于一般狀況差、顱外未控等患者，WBRT的選擇需慎重。

1.1.2 SRS SRS有定位精確、劑量集中、損傷相對較小等優(yōu)點，能夠很好地保護周圍正常組織，控制局部腫瘤進展，緩解神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，且對神經(jīng)認知功能影響小，近年來已逐漸成為NSCLC腦轉(zhuǎn)移的主要治療手段之一。主要適用于單發(fā)、直徑4 cm-5 cm以下、轉(zhuǎn)移灶≤4個；WBRT后的挽救治療；單發(fā)腦轉(zhuǎn)移術(shù)后輔助。中位總生存期（overall survival,OS）為9.3個月-10.8個月[10]，且治療后不良反應(yīng)少，而且經(jīng)過SRS治療的腦轉(zhuǎn)移患者病情進展后可以再次接受SRS治療，但SRS只是局部治療，單獨應(yīng)用SRS治療后，顱內(nèi)、外病灶容易復(fù)發(fā)，因此主張聯(lián)合WBRT治療，積極控制顱外病灶，密切隨訪。有研究[11]通過對47例腦轉(zhuǎn)移患者49個病灶手術(shù)后針對瘤床行SRS，1年、2年的瘤床控制率為86%、67%，顯示出術(shù)后行SRS是安全有效的，尤其是對于直徑≤3 cm的小腫瘤，可實現(xiàn)局部控制。JLGK0901研究[12]多中心前瞻性地觀察了SRS用于多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移的價值，入組了1,194例腦轉(zhuǎn)移患者，按照轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目分為3組（1個、2個-4個、5個-10個），三組的OS分別為13.9個月、10.8個月、10.8個月，結(jié)果顯示出轉(zhuǎn)移灶數(shù)目在5個-10個的SRS療效不差于2個-4個的療效。SRS創(chuàng)傷小，副反應(yīng)小，是5個-10個轉(zhuǎn)移灶的另一選擇。最新薈萃分析[13]顯示SRS+WBRT聯(lián)合治療組降低了GPA<2分和GPA≥2分的亞組中的腦腫瘤的復(fù)發(fā)，明顯改善了腦部病灶的控制，未顯示出比單獨的SRS有明顯生存獲益，但是認知功能惡化發(fā)生率更高。一項單中心回顧性分析[14]腦轉(zhuǎn)移瘤患者多程SRS，推遲WBRT的研究接受SRS兩程以上的95例患者共652個轉(zhuǎn)移灶，每例患者接受的SRS療程中位數(shù)為2個（2個-14個），每個療程SRS照射病灶中位數(shù)2個（1個-14個），從第一個和第二個SRS療程開始的中位OS分別為18個月和11個月，結(jié)果顯示對于初始SRS后發(fā)生遠處腦轉(zhuǎn)移的患者行多程SRS，推遲WBRT的方式是安全有效的。由于WBRT正面臨質(zhì)疑，SRS在腦轉(zhuǎn)移治療的地位中得到了很大提升，目前研究顯示對于單發(fā)病灶，SRS與手術(shù)治療的腫瘤控制率（tumor control probability,TCP）都高，生存療效接近，考慮到SRS的非創(chuàng)傷性，優(yōu)先選擇SRS；對于多發(fā)腦轉(zhuǎn)移病灶，轉(zhuǎn)移灶數(shù)目在5個-10個的SRS療效不差于2個-4個的療效。

1.2 手術(shù)治療 外科手術(shù)治療目前常用于腫瘤個數(shù)1個-3個、腫瘤大小>3 cm、腫瘤位置淺表、位于非重要功能區(qū)的部位病灶，并要考慮腫瘤的組織學(xué)類型及患者的全身狀況等方面。由于大多數(shù)患者明確腦轉(zhuǎn)移時已是晚期，所以手術(shù)治療的選擇應(yīng)該謹慎[6]。對于病理不明確時、手術(shù)可以到達腫瘤部位時；腫塊較大、占位效應(yīng)明顯、伴有大片水腫者；小腦部位較大轉(zhuǎn)移灶（直徑>2 cm）；有應(yīng)用激素不良或禁忌者更適于手術(shù)治療。在一項回顧性研究[15]中比較了射波刀（cyberknife）治療與外科手術(shù)在NSCLC孤立性腦轉(zhuǎn)移中的治療差異，觀察終點為OS，治療轉(zhuǎn)移的局部控制率（local control of treated metastasis, LC）和顱內(nèi)腫瘤控制率（intracranial control, IC）。結(jié)果顯示在OS、LC和IC中，NSCLC的孤立性腦轉(zhuǎn)移的射波刀治療和外科手術(shù)之間無統(tǒng)計學(xué)差異。但是，射波刀的侵入性較小，可能更適合患者。EORTC 22952-26001研究[16]分析了手術(shù)或者SRS局部治療后是否需要加用WBRT，該研究共入組了具有穩(wěn)定的全身性疾病或無癥狀原發(fā)性腫瘤且PS為0分-2分的實體瘤（不包括小細胞肺癌）的1個-3個腦轉(zhuǎn)移瘤的359例患者，手術(shù)或SRS后隨機分為接受WBRT（30 Gy/10 F）或觀察組，其中共266例患者可以獲得GPA數(shù)據(jù)，在GPA 0-2.5組和2.5-4.0組有無WBRT均對OS無明顯影響（P<0.99,P=0.87）。目前對于手術(shù)或者SRS局部治療后是否需要加用WBRT是爭論的熱點，理由如下：WBRT會導(dǎo)致不可逆的神經(jīng)認知功能的損傷，但局部治療失敗后挽救性治療仍然有效。目前的臨床研究顯示相較于單純的手術(shù)或SRS，WBRT能顯著提高腦轉(zhuǎn)移病灶的控制率（病灶數(shù)目4個以下），只顯著提高了單個腦轉(zhuǎn)移病灶患者的生存療效。手術(shù)治療在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中應(yīng)用有限。

2 全身治療

2.1 化療 腦轉(zhuǎn)移患者的化療選擇受到腫瘤抵抗、無效藥物和血腦屏障（blood-brain barrier, BBB）的限制，但化療仍是NSCLC腦轉(zhuǎn)移重要的綜合治療方法之一。以順鉑、卡鉑為主的鉑類藥物為基礎(chǔ)，聯(lián)合第三代細胞毒類藥物可給NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者帶來生存獲益[6]。一項在WBRT后一線接受高劑量培美曲塞聯(lián)合順鉑維持治療的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的療效和安全性的研究結(jié)果[17]顯示，顱內(nèi)客觀控制率為68.8%，腦轉(zhuǎn)移的中位無進展生存期（progression-free survival, PFS）為13.6個月，中位OS為19.1個月。有證據(jù)表明對于無癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者，培美曲塞-鉑方案的前期全身療法可能是這些患者的合理選擇[18]。一項病例報告[19]顯示：培美曲塞聯(lián)合順鉑治療無癥狀的肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，經(jīng)2周期治療后觀察到肺部病灶及腦轉(zhuǎn)移病灶均取得了部分緩解的效果。替莫唑胺（Temozolomide, TMZ）是一種口服的、能透過BBB的烷化劑，對NSCLC腦轉(zhuǎn)移的控制有較好的療效（78%）。TMZ同步WBRT能顯著提高腦轉(zhuǎn)移的控制率。一項比較腦放療聯(lián)合TMZ與單獨腦放療作為腦轉(zhuǎn)移患者一線治療療效的薈萃分析[20]顯示：放療聯(lián)合TMZ可以顯著提高腦轉(zhuǎn)移患者的客觀緩解率（objective response rate, ORR）。

2.2 分子靶向治療 由于很難從腦轉(zhuǎn)移患者中獲得組織標(biāo)本，限制了其診斷和分子表型的明確，影響了治療方法的發(fā)展。對血漿中無細胞腫瘤DNA的分析（考慮進行液體活檢）有助于表征顱外腫瘤。但是，血漿中無細胞的腫瘤DNA數(shù)量有限，可能無法可靠地捕獲腦轉(zhuǎn)移患者基因組變化情況。一項回顧性研究[21]通過調(diào)查30例肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者EGFR基因狀態(tài)，其中16例患者在腦脊液或腫瘤組織中檢測到EGFR激活突變?yōu)殛栃?，而腦脊液中具有EGFR突變的大多數(shù)患者在EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）的治療下均取得了良好的反應(yīng)?？梢娡ㄟ^對腦脊液中無細胞的腫瘤DNA進行分析可提供實時精確獲取和監(jiān)測基因組信息并指導(dǎo)精確靶向治療的機會。

2.2.1 EGFR-TKIs EGFR-TKIs是EGFR突變進展期NSCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療[22]。EGER-TKIs脂溶性好，能一定比例的透過BBB，已顯示出在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中激活突變的有效性[23]，可用于EGFR突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者治療。目前在臨床上廣泛應(yīng)用的第一代TKIs有吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）及埃克替尼（Icotinib），二代TKIs有阿法替尼（Afatinib）、達可替尼（Dacomitinib），三代TKIs奧希替尼（Osimertinib, Tagrisso, AZD9291）。

近年來，對于EGFR-TKIs治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的臨床效果逐漸受到了關(guān)注，多項臨床試驗證明其有效性。一項回顧性研究[24]比較了?？颂婺岷图翘婺釋GFR突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移的療效，兩組之間的顱內(nèi)ORR（66.6%vs59.1%）和疾病控制率（disease control rate, DCR）（85.7%vs81.8%）沒有顯著差異，顱內(nèi)PFS（intracranial PFS, iPFS）中位數(shù)分別為8.4個月和10.6個月，顯示出EGFR-TKIs治療有效。另一項研究[25]顯示厄洛替尼治療的患者的中位OS并沒有比吉非替尼治療的患者的中位OS顯著更長（25.0個月vs18.1個月），但是在預(yù)防顱內(nèi)病變和延長生存方面比吉非替尼更有效。

相較于第一代TKIs藥物，第二代TKIs提高了EGFR突變的NSCLC患者的PFS與OS，并在腦轉(zhuǎn)移患者中有效。在阿法替尼與化療在EGFR突變的NSCLC患者的兩項臨床研究的效果比較中[26]，一項是阿法替尼或順鉑聯(lián)合培美曲塞治療EGFR突變（LUX-Lung 3）轉(zhuǎn)移性肺腺癌患者的III期臨床研究中，以及另一項比較了阿法替尼與鉑類化療在EGFR突變的IIIb期或IV期肺腺癌（LUX-Lung 6）患者中一線治療隨機、開放III期研究的療效，結(jié)果顯示對于有腦轉(zhuǎn)移的患者，阿法替尼與化療相比都有改善PFS的趨勢（LUX-Lung 3：11.1個月vs5.4個月；LUX-Lung 6：8.2個月vs4.7個月）。在綜合分析中，對于有腦轉(zhuǎn)移的患者，阿法替尼與化療相比，PFS顯著改善（8.2個月vs5.4個月）?？梢娕c化療相比，阿法替尼顯著提高了腦轉(zhuǎn)移患者的ORR。達可替尼與阿法替尼具有相似的安全性[27]。

第三代TKIs奧希替尼不可逆抑制EGFR基因敏感突變和T790M突變的肺癌細胞，在腦組織中分布較前兩代TKIs更高，穿透BBB的能力更強，PFS已超過18個月[28]，可延長PFS并提高ORR。III期FLAURA研究[29]顯示與吉非替尼或厄洛替尼相比，使用奧希替尼可降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nerval system, CNS）進展的風(fēng)險。在AURA3研究[30]中奧希替尼與鉑類聯(lián)合培美曲塞在T790M陽性晚期NSCLC中CNS的中位PFS分別為11.7個月和5.6個月，表現(xiàn)出優(yōu)于化療的CNS療效。

盡管用TKIs治療EGFR突變型腫瘤改善了腫瘤控制，但所有腫瘤最終都將產(chǎn)生耐藥性，已經(jīng)報道了T790M突變是幾種耐藥途徑的主要機制[31]。一、二代EGFR-TKIs治療進展后，T790M突變的陽性率達50%以上。NSCLC患者的軟腦膜病變（leptomeningeal lesions, LMD）發(fā)生率為3%-5%[32]，對于逐漸進展的LMD，考慮奧希替尼（不管T790M狀態(tài)）或厄洛替尼沖擊療法。對于疾病進展，應(yīng)考慮重復(fù)組織活檢。疾病進展可考慮使用奧希替尼治療T790M突變的患者，而僅CNS疾病進展的患者可考慮采用放射療法（SRS和/或WBRT）和提高厄洛替尼劑量。

Icotinib Brain研究[33]（NCT01724801）通過入組EGFR突變型且未經(jīng)EGFR-TKIs治療的伴有腦轉(zhuǎn)移（腦轉(zhuǎn)移灶≥3個）的晚期NSCLC患者，比較?？颂婺崤cWBRT（30 Gy/10F）±化療的療效差異，兩組的中位iPFS分別為10.0個月和4.8個月。結(jié)果顯示?？颂婺峥商岣邤y帶EGFR突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的iPFS和PFS，優(yōu)于全腦放療±化療，可獲得更好的ORR，?？颂婺釕?yīng)該用于攜帶EGFR突變的腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的一線治療，但該試驗存在一定的局限性，放療采用的是療效較差的WBRT，而不是盡可能采用SRS；80%以上是無癥狀腦轉(zhuǎn)移；兩組均是在疾病進展后才采取另一種治療，沒有考慮兩者的有機聯(lián)合。EGFR-TKIs聯(lián)合放療具有協(xié)同作用，藥代動力學(xué)分析[34]顯示，WBRT聯(lián)用吉非替尼可增強吉非替尼滲透至腦脊液內(nèi)的能力，增加吉非替尼在腦脊液內(nèi)的濃度。對于真實世界而言，EGFR-TKIs聯(lián)合放療是EGFR突變型患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。一項研究[35]顯示對于EGFR突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，先用SRS與先用靶向治療的中位OS分別為34.1個月vs19.4個月（P=0.01），亞組分析顯示，先用SRS與先用靶向治療的中位OS為58.4個月vs19.4個月（P=0.01），而先用WBRT與先用靶向治療的中位OS為29.9個月vs19.4個月（P=0.09）。耶魯大學(xué)多中心數(shù)據(jù)分析（ASTRO2016）入組2008年-2014年4個中心共162例EGFR敏感突變NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，先用放療和先用EGFR-TKIs進展后再放療患者的OS分別為29.4個月vs20.5個月（P=0.001,5），亞組分析顯示，先用SRS和先用EGFR-TKIs組患者OS為40.8個月vs20.5個月（P=0.000,1），先用WBRT和先用EGFR-TKIs的OS為25.3個月vs20.5個月（P=0.07）。對于EGFR敏感突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者而言，靶向治療可以取得很好的療效，靶向治療與放療的聯(lián)合應(yīng)用有可能能夠提高部分患者的療效，先用SRS較先用EGFR-TKIs的PFS與OS均顯著延長，WBRT與EGFR-TKIs進展后再行挽救性放療效果差異不大，但最佳聯(lián)合方式有待于進一步開展大樣本前瞻性研究確定。

2.2.2 ALK-TKIsALK融合基因是NSCLC另一個治療靶點，包括一代藥物克唑替尼（Crizotinib），二代藥物阿來替尼（Alectinib）、布加替尼（Brigatinib）、塞瑞替尼（Ceritinib），三代藥物勞拉替尼（Lorlatinib）。

第一代ALK抑制劑克唑替尼與培美曲塞聯(lián)合鉑類化療相比，克唑替尼對ALK+ NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤控制率更高[7]，但其穿過BBB的能力較低，大多數(shù)于1年左右發(fā)生耐藥，治療的大多數(shù)患者最終仍會經(jīng)歷CNS的進展。相關(guān)研究[36]顯示與克唑替尼相比，阿來替尼可以預(yù)防或延遲腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生。III期ALEX研究[37]顯示對于先前未經(jīng)治療的晚期ALK+ NSCLC的患者，無論先前是否有CNS疾病或放療，與克唑替尼相比，阿來替尼具有優(yōu)越的CNS活性，并顯著延遲了CNS的進展。在NCT01449461和II期隨機試驗ALTA[38]中顯示了布加替尼在克唑替尼治療過的ALK+ NSCLC產(chǎn)生顯著的顱內(nèi)反應(yīng)和持久的iPFS。阿來替尼和布加替尼在未經(jīng)治療的ALK+ NSCLC中優(yōu)于以前的標(biāo)準(zhǔn)克唑替尼，PFS通常會超過2年-3年[28]。多項研究[39-41]顯示作為高效高選擇性二代ALK-TKIs塞瑞替尼，對于在克唑替尼治療失敗后的ALK+ NSCLC患者中獲得顯著的臨床收益，并且是一種比化療更有效的治療選擇。一項全球性II期研究[42]顯示與勞拉替尼廣泛的ALK突變覆蓋率和CNS滲透性一致，勞拉替尼在未接受過治療的ALK+ NSCLC患者和克唑替尼、二代ALK-TKIs治療進展的患者中均表現(xiàn)出顯著的整體和顱內(nèi)活性。因此對于ALK+ NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者可以在治療的各個階段應(yīng)用廣泛認可的ALK-TKIs治療，臨床工作的主要挑戰(zhàn)是尋找可為患者帶來最佳生存獲益的ALK-TKIs的序列和組合。

2.3 抗血管生成藥物 血管生成主要由血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）途徑介導(dǎo)，對于原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腦病變中的腫瘤存活、生長和侵襲至關(guān)重要。貝伐珠單抗（Bevizumab）是一種重組人源化單克隆抗體，可通過空間阻斷其與VEGF受體的結(jié)合來中和VEGF的生物學(xué)活性。貝伐珠單抗聯(lián)合化療是中國晚期肺癌患者一線標(biāo)準(zhǔn)治療。一項回顧性分析[43]提供了支持性證據(jù)，與單純化療相比，貝伐珠單抗聯(lián)合化療可以顯著降低晚期NSCLC患者的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率。研究[44]發(fā)現(xiàn)對于NSCLC有癥狀腦轉(zhuǎn)移的患者基于貝伐珠單抗的化療耐受性好且有效：PFS為9.1個月，OS為9.6個月。貝伐珠單抗在血源性腦轉(zhuǎn)移模型中[45]可抑制已建立的NSCLC腦轉(zhuǎn)移的生長。然而由于擔(dān)心腦出血和血栓栓塞性疾病的風(fēng)險更大，常將具有CNS轉(zhuǎn)移的患者排除在抗血管生成藥物的試驗之外。因此，尚不清楚抗血管生成藥物在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中的整體療效和安全性。但是動物模型結(jié)果顯示出含貝伐珠單抗的方案對于NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者可能是一種有前途的治療選擇。

2.4 免疫治療 免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICI）現(xiàn)在被迅速用于治療晚期NSCLC，特別適用于表達程序性死亡受體配體1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）蛋白的腫瘤。ICI作為單一療法以及與化療結(jié)合已成為晚期NSCLC患者一線治療策略中的治療標(biāo)準(zhǔn)[46]。盡管腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率很高，但未經(jīng)治療和/或不穩(wěn)定腦轉(zhuǎn)移的患者仍被排除在關(guān)鍵性ICI NSCLC試驗中[47-57]。排除這些患者是由于ICI的大小，ICI可能無法穿過血腦腫瘤屏障（blood-brain barrier around the tumor, BTB）。迄今為止，已經(jīng)批準(zhǔn)了5種藥物用于肺癌腦轉(zhuǎn)移患者：抗PD-1藥物派姆單抗（Pembrolizumab）和納武單抗（Nivolumab）以及抗PD-L1藥物德瓦魯單抗（Durvalumab）、阿特珠單抗（Atezolizumab）和Avelumab。PD-1抗體（Pembrolizumab）單一療法在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中顯示出20%-30%的腦反應(yīng)率[58]。CheckMate017/057/063研究共納入971例患者，分為納武單抗組544例（伴腦轉(zhuǎn)移46例）和多西他賽組427例（伴腦轉(zhuǎn)移42例），腦轉(zhuǎn)移入組條件為無癥狀、穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移且經(jīng)過治療、入組前超過2周無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，兩組的中位OS分別為8.4個月、6.2個月，結(jié)果顯示對于伴有腦轉(zhuǎn)移的患者，納武單抗相比多西他賽顯示出總生存獲益傾向。一項回顧性隊列研究[59]共納入54例非鱗NSCLC患者，分為卡鉑/培美曲塞組37例（腦轉(zhuǎn)移患者12例）和卡鉑/培美曲塞+派姆單抗17例（腦轉(zhuǎn)移患者6例），腦轉(zhuǎn)移患者無癥狀且至少有1個可測量病灶，對于整組人群兩組的ORR分別為40.5%vs53.3%，對于腦轉(zhuǎn)移患者兩組的ORR分別為58.3%vs80%，結(jié)果顯示派姆單抗聯(lián)合化療方案較單純化療可增加患者ORR，在腦轉(zhuǎn)移的患者中得到同樣結(jié)論。2019年美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）會議上回顧性分析國家癌癥數(shù)據(jù)庫（National Cancer Database, NCDB）探索增加免疫治療對接受顱內(nèi)放療的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的生存影響，共納入13,998例NSCLC患者（545例患者接受免疫治療，13,545例患者未接受免疫治療），結(jié)果顯示接受免疫治療的患者中位OS為13.1個月，未接受免疫治療的患者中位OS為9.7個月，接受免疫治療是NSCLC顱內(nèi)轉(zhuǎn)移患者總生存率增加的獨立預(yù)測因子。SRT后立即給予納武單抗治療耐受性良好[60]，一項回顧性研究顯示放療聯(lián)合ICI治療晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，對于放療<3個月者顱內(nèi)控制率更好，提示放療聯(lián)合免疫治療的時間窗值得進一步探究。美國莫菲特癌癥中心回顧性研究[61]了17例NSCLC（共49處腦轉(zhuǎn)移病灶）接受免疫治療聯(lián)合CNS放療，22處（45%）病灶為放療后序貫ICI治療，13處（27%）為放療同步ICI治療，結(jié)果顯示免疫治療聯(lián)合放療，尤其是免疫治療前或同步接受SRS，可顯著提高CNS控制率（57%）?；羝战鹚贯t(yī)院回顧性分析2010年-2016年間所有接受SRS-SRT治療伴有腦轉(zhuǎn)移的NSCLC、黑色素瘤及腎癌患者[62]，評估不同治療方式的安全性和有效性，提示免疫治療與SRT同步更能改善腦轉(zhuǎn)移患者的OS且降低顱內(nèi)新發(fā)病灶的發(fā)生率。免疫聯(lián)合放療總體安全性好，但是相關(guān)研究[63]顯示免疫聯(lián)合放療增加有癥狀放射性腦壞死風(fēng)險（20%vs6.7%）。腦轉(zhuǎn)移患者治療方向多元化發(fā)展，免疫聯(lián)合化療、免疫聯(lián)合放療均顯示出較好的臨床獲益，但聯(lián)合治療的獲益人群，聯(lián)合的時機以及不良反應(yīng)的預(yù)測及處理更加值得關(guān)注。

綜上所述，NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后極差，嚴(yán)重影響患者的生存及生活質(zhì)量。隨著晚期NSCLC的治療選擇數(shù)量的增加，一線治療的最佳選擇將取決于患者因素，例如腦轉(zhuǎn)移瘤的存在、EGFR突變的類型、患者耐受性以及長期的后續(xù)治療的選擇。對于寡轉(zhuǎn)移患者，加用WBRT降低了腦轉(zhuǎn)移的復(fù)發(fā)，但沒有提高生存率；WBRT使神經(jīng)功能損傷的風(fēng)險明顯增加；部分預(yù)后好的有選擇的患者有可能能從WBRT中獲益。對于多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者，WBRT不一定能夠延長其生存期和提高其生活質(zhì)量；對于一般狀況差、顱外未控等患者，WBRT的選擇需慎重。由于WBRT正面臨質(zhì)疑，SRS在腦轉(zhuǎn)移治療的地位中得到了很大提升，目前研究顯示對于單發(fā)病灶，SRS與手術(shù)治療的TCP都高，生存療效接近，考慮到SRS的非創(chuàng)傷性，優(yōu)先選擇SRS；對于多發(fā)腦轉(zhuǎn)移病灶，轉(zhuǎn)移灶數(shù)目在5個-10個的SRS療效不差于2個-4個的療效。手術(shù)治療在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中應(yīng)用有限。對于可靶向的敏感基因突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者而言，靶向治療可以取得很好的療效，靶向治療與放射治療的聯(lián)合應(yīng)用有可能能夠提高部分患者的療效，先用SRS較先用靶向治療的PFS與OS均顯著延長，WBRT與靶向治療進展后再行挽救性放療效果差異不大，但最佳聯(lián)合方式有待于進一步開展大樣本前瞻性研究確定。目前尚不清楚抗血管生成藥物在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中的整體療效和安全性。但是動物模型結(jié)果顯示出含貝伐珠單抗的方案對于NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者可能是一種有前途的治療選擇，未來還需要大樣本前瞻性研究來明確。免疫治療為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者提供新希望，但免疫治療的時機和方式有待未來更多探索。在目前實際的臨床工作中要注意排兵布陣，正所謂“有靶打靶，無靶免疫”，一定要合理優(yōu)化各種治療方式，爭取最好的治療效果，優(yōu)先保留NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的神經(jīng)認知功能，使NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者獲得最大的生存收益及最佳的生存質(zhì)量。