淫羊藿在男科臨床應(yīng)用和基礎(chǔ)研究進(jìn)展

楊席偉，王佳，甘朝剛，楊毅堅

(云南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,云南 昆明 650021)

淫羊藿始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》,為小蘗科植物淫羊藿(EpimediumbrevicornuMaxim)、箭葉淫羊藿(EpimediumsagittatumMaxim)、 柔毛淫羊藿(EpimediumpubescensMaxim)或朝鮮淫羊藿(EpimediumkoreanumMaxim)的干燥葉，以箭葉淫羊藿為主，主要分布于華東、華南(除山東)、四川、貴州、湖南、湖北、陜西等省，本品氣微，味微苦。藥性具有辛、甘，溫。歸肝、腎經(jīng)?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿主要含有朝藿定A、B、C、寶藿苷I、淫羊藿苷(ICA)等黃酮類成分及多糖、木質(zhì)素、苯酚苷、生物堿等，黃酮類化合物是其主要藥效成分[1]。淫羊藿藥理成分復(fù)雜并具有多種生物活性，本文綜述近年關(guān)于淫羊藿在男科疾病中的臨床應(yīng)用和基礎(chǔ)研究進(jìn)展，為臨床用藥提供一定參考。

1 臨床應(yīng)用

1.1 少弱精子癥

古代醫(yī)學(xué)中沒有少弱精子癥病名，一般將其歸屬于“精冷”“精清”“精少”范疇。俞佳等[2]統(tǒng)計分析鮑嚴(yán)鐘治療特發(fā)性少弱精子癥用藥規(guī)律，發(fā)現(xiàn)淫羊藿是臨床處方中高頻核心藥物(使用頻率>10%)之一。郝建軍[3]認(rèn)為腎精虧虛易致男子少精之癥,是本病基本病機(jī)，采用自擬生精種子湯加減，方中以淫羊藿填精益髓，臨床取得滿意療效。簡百錄等[4]則依據(jù)“腎藏精，主生殖”理論，采用補(bǔ)腎養(yǎng)陰調(diào)精之法，以自擬生精湯治療少弱精子癥60例，以左卡尼汀為對照組，結(jié)果治療組精子各項指標(biāo)明顯提升，總有效率88.33%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 不育癥

早在2000多年前的《周易》即有“婦孕不育”的記載，并認(rèn)識到“男女媾精萬物化生”?！督饏T要略·血痹虛勞病脈癥并治》云：“男子脈浮弱而濕，為無子，精氣清冷”?，F(xiàn)在多認(rèn)為男性生殖功能與臟腑、氣血、經(jīng)絡(luò)功能密切相關(guān)，其中任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題均可能導(dǎo)致男性不育。正如《醫(yī)述》所言“種子之方，本無定軌，因人而施，各有所宜。故凡寒者宜溫，熱者宜涼，滑者宜澀，虛者宜補(bǔ)，去其所偏，則陰陽和而生化著矣”。張仁榮[5]挖掘分析崔學(xué)教教授治療男性不育癥處方用藥經(jīng)驗，共納入497張?zhí)幏?，在總?75味藥中，淫羊藿使用頻次達(dá)289次，在所用藥物中排第4。冼峰[6]運用淫羊藿顆粒治療51例精液異常不育癥患者，總有效率為94.1%。除此之外，免疫性因素也是男性不育常見病因之一，徐福松認(rèn)為本病病機(jī)為正虛邪戀，本虛標(biāo)實，病位在肝腎，其次在脾。李錫主[7]運用徐福松辨證之法，自擬精免泰湯以淫羊藿等補(bǔ)益肝腎、活血行氣利濕，96例患者治療總有效率為94.2%，療效確切。

1.3 精癃

又稱“淋癥”“遺溺”等，以尿頻、尿急、夜尿增多、排尿困難以及尿后滴瀝等為主要臨床表現(xiàn)。對應(yīng)于西醫(yī)的前列腺增生癥(BPH)，常見于中老年男性，其患病率隨著年齡增長而增加。有文獻(xiàn)研究顯示，淫羊藿為治療BPH使用頻率最高的補(bǔ)陽藥[8]，其復(fù)方具有良好的治療效果。吳佳寅[9]采用自擬益腎通淋湯治療60例，許正國[10]采用益腎化瘀通閉湯治療43例BPH，均有效改善癥狀，取得較好的臨床效果。含淫羊藿中成藥制劑在治療BPH方面同樣療效顯著。倪紅輝[11]使用前列癃閉通片治療45例，陳其華[12]使用自擬益腎通癃膠囊治療28例良性BPH，結(jié)果均可不同程度降低膀胱殘余尿，改善排尿癥狀，提高生活質(zhì)量。

1.4 早泄

早泄(premature ejaculation,PE)是男科常見疾病之一，最近一項流行病學(xué)調(diào)查顯示其發(fā)病率在25%～40%之間[13]。淫羊藿水提取液 (HE) 具有明顯的表面麻醉作用可用于外用治療，張士更[14]等將96例原發(fā)性早泄患者采用淫羊藿水提取液與利多卡因凝膠對照治療，結(jié)果在陰道內(nèi)射精潛伏時間(IELT)、CIPE-5評分量表評估結(jié)果、性生活滿意度方面均有不同程度提升，且淫羊藿具有更好的臨床效果。

1.5 陽痿

淫羊藿作為傳統(tǒng)補(bǔ)腎壯陽藥，在陽痿的治療中歷史悠久且應(yīng)用廣泛。張碩等[15]統(tǒng)計分析治療陽痿病的古方、名方和驗方，在納入的776首處方中，淫羊藿使用頻次達(dá)198次，排在最常用藥物的第5位。崔學(xué)教通過溫腎化瘀通經(jīng)辨治陽痿，用淫羊藿中藥復(fù)方取得良好效果[16]。王玲玉[17]采用自擬溫腎活血方治療75例，總有效率為89.34%，效果優(yōu)于龜鹿補(bǔ)腎丸?？旅鬏x[18]運用復(fù)方仙靈脾聯(lián)合伐地那非治療陽痿，結(jié)果在性欲、性交滿足感，全身癥狀方面優(yōu)于單用伐地那非。

1.6 男性更年期綜合征

古代中醫(yī)學(xué)中無此病名，一般根據(jù)癥狀將其歸屬于“心悸”“不寐”“臟躁”等范疇?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗?“丈夫……五八, 腎氣衰……八八, 天癸竭, 精少, 腎臟衰, 形體皆極, 則齒發(fā)去”，提示天癸耗竭是本病根本病機(jī)，臨床治療多從調(diào)補(bǔ)腎之陰陽為主。呂雙喜[19]等通過數(shù)據(jù)挖掘也發(fā)現(xiàn)脾腎陽虛、心腎不交是最常見的兩個證型，仙茅-淫羊藿也是最常用藥物組合之一。在治療方面，王燕平[20]用自擬益腎填精湯治療76例男更患者，在癥狀方面明顯改善，總有效率達(dá)92.11%。金東明[21]運用二仙湯結(jié)合針刺治療，患者癥狀及中醫(yī)癥候評分較治療前明顯改善，性欲增強(qiáng)，血清睪酮水平增加。

2 基礎(chǔ)研究

2.1 改善睪丸生精功能

淫羊藿復(fù)方應(yīng)用于臨床治療少弱精子癥和不育癥已取得較為滿意的效果，相關(guān)動物實驗對于淫羊藿單體的研究為其提供了現(xiàn)代藥理學(xué)的理論支持。淫羊藿總黃酮(TFE)可提高生精障礙小鼠睪丸、精囊腺以及附睪指數(shù)，升高血清睪酮水平，增加睪丸內(nèi)初級精母細(xì)胞和處于G2/M期的精原細(xì)胞數(shù)量，使睪丸內(nèi)成熟精子增多，進(jìn)而顯著提升外周精子密度和精子活率[22]。通過抑制自然衰老大鼠生精細(xì)胞的凋亡，維持生精小管正常結(jié)構(gòu)和形態(tài)[23]，上調(diào)Sertoli細(xì)胞分泌因子的表達(dá)[24]，抑制炎癥因子和氧化應(yīng)激來預(yù)防睪丸損傷[25]來改善睪丸生殖功能。淫羊藿苷(ICA)作用于下丘腦-垂體-性腺軸(HPG)，促進(jìn)睪酮分泌增加，通過激活Nrf2/HO-1信號通路，提高衰老模型小鼠睪丸超氧化物歧化酶(SOD)活性，降低丙二醛(MDA)含量和活性氧(ROS)水平，從而減輕睪丸內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)，減少精子DNA損傷和精子凋亡，維持精子正常形態(tài)[26-27]，通過下調(diào)TGF-β1與Ⅳ型膠原途徑，增加睪丸中SDH、ACP、γ-GT、LDH活性,減輕睪丸損傷[28]，有利于生精功能的恢復(fù)。提高基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)活性，調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)降解和合成而保護(hù)睪丸組織[29],調(diào)節(jié)P450arom活性來增加間質(zhì)細(xì)胞分泌E2[30]，通過ERK1/2通路[31]促進(jìn)支持細(xì)胞的增殖和成熟來調(diào)控睪丸組織生精功能防止精子DNA損傷。

2.2 改善陰莖勃起功能

作為傳統(tǒng)補(bǔ)腎陽中藥，淫羊藿對于勃起功能障礙療效確切。睪酮和一氧化氮(NO)水平傳統(tǒng)上被用作性功能的指標(biāo)[32]?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，TCA可調(diào)控一氧化氮合酶(NOS)釋放NO，激活NO-cGMP信號通路，并提高iNOSmRNA、nNOS和蛋白表達(dá),促進(jìn)大鼠陰莖的勃起和血管內(nèi)皮修復(fù)。而PDE5可降解cGMP，使海綿體平滑肌收縮和陰莖疲軟，淫羊藿甙、ICA均可選擇性抑制PDE5，增加cGMP濃度，誘導(dǎo)陰莖勃起[33-34]。RhoA/Rho激酶可以抑制陰莖海綿體內(nèi)eNOS蛋白表達(dá)，降低cGMP濃度，對抗陰莖勃起，淫羊藿可抑制RhoA/Rho激酶的表達(dá)，減弱大鼠陰莖海綿體平滑肌的收縮作用，進(jìn)而改善勃起功能[35]。

2.3 抑制前列腺組織增生

淫羊藿水提取物可縮小模型大鼠前列腺體積，減輕前列腺組織切面蜂窩狀程度，改善上皮細(xì)胞排列，減少腺上皮褶皺并縮小細(xì)胞體積[36]，其機(jī)制可能與下調(diào)前列腺增生組織中相關(guān)蛋白(如LC-3和Beclin-1)、抑制過度自噬有關(guān)[37]。

2.4 抑制腫瘤相關(guān)因子表達(dá)

ICA對LNCaP細(xì)胞有明顯的抑制作用，可將癌細(xì)胞阻滯在G0/G1期，延緩其進(jìn)入s期，進(jìn)而影響LNCaP的增殖，同時抑制前列腺細(xì)胞內(nèi)雄激素受體(AR)的表達(dá)，而AR是引起HER2/PI3K/Akt信號通路啟動的中樞信號,ICA通過對HER2/PI3K/Akt信號通路的抑制[38]，阻止磷酸化產(chǎn)物p-Akt、p-AR、p-I3K的產(chǎn)生，抑制腫瘤細(xì)胞的生長[39]。淫羊藿次苷Ⅱ(ICAⅡ)則通過抑制前列腺癌激肽釋放酶3 (KLK3)的表達(dá)，降低其產(chǎn)物前列腺特異性抗原 (PSA)的水平[40]。此外ICA能增加鈣黏蛋白E(E-cadherin)的表達(dá)，降低降鈣素(Calcitonin)水平，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞黏附力，減少其去勢抵抗，抑制LNCaP細(xì)胞分化和轉(zhuǎn)移，使腫瘤細(xì)胞生長受阻[41]。ICA對膀胱癌腫瘤細(xì)胞血管增生具有抑制作用，能誘導(dǎo)BIU87細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能與下調(diào)免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白(GRP78)基因的表達(dá)，降低細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激狀態(tài)，抑制非折疊蛋白和未糖基化蛋白聚集，阻斷內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)途徑的啟動有關(guān)[42]。

2.5 改善及維持附睪機(jī)構(gòu)功能穩(wěn)定

精子在附睪中成熟并獲得能量，附睪結(jié)構(gòu)和功能的異?？芍苯佑绊懢影l(fā)生，是引起不育的因素之一。而淫羊藿可以明顯提高附睪組織中ACP、LDH、γ-GT以及α-糖苷酶活性，增加果糖含量，抑制上皮細(xì)胞增生，增加細(xì)胞微絨毛和電子密度，改善附睪組織的超微形態(tài)[43]。同時增加附睪組織內(nèi)血流量，改善缺氧狀態(tài)，增加唾液酸、肉毒堿含量以促進(jìn)精子發(fā)育成熟，對精索靜脈曲張大鼠附睪功能的損害亦有積極治療作用[44]。

3 結(jié)語

目前淫羊藿中藥復(fù)方常用于少弱精癥、不育癥、精癃、早泄、陽痿及男性更年期綜合癥的治療。基礎(chǔ)研究提示淫羊藿活性成分能改善實驗動物睪丸生精功能，改善精液質(zhì)量，維持附睪結(jié)構(gòu)和功能的正常，且能夠促進(jìn)勃起和延長射精時間，抑制前列腺組織增生和腫瘤細(xì)胞生長。作為傳統(tǒng)補(bǔ)陽中藥，已用于多種男科疾病的治療。其化學(xué)成分復(fù)雜，藥理作用廣泛，隨著研究的不斷深入，特別是網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的發(fā)展，有更多的活性成分、作用靶點和信號通路被發(fā)現(xiàn)，這為豐富淫羊藿的臨床應(yīng)用提供了極大的研究價值[45]。