航天員中長(zhǎng)期飛行骨骼健康管理研究現(xiàn)狀

譚榮 顧建文

中國(guó)人民解放軍戰(zhàn)略支援部隊(duì)特色醫(yī)學(xué)中心，北京 100101

隨著我國(guó)載人航天工程的開展和不斷探索，神舟飛船系統(tǒng)已經(jīng)先后將11名航天員成功送入了太空。從神舟5號(hào)到神舟11號(hào)，航天員在軌時(shí)間越來越長(zhǎng)，從最初的1天到神舟11號(hào)在軌33天，航天員在太空失重狀態(tài)下暴露的時(shí)間也越來越長(zhǎng)。個(gè)別航天員由于多次飛行，累計(jì)在軌時(shí)間達(dá)到52天。加上中國(guó)大型空間站、登月工程以及火星登陸計(jì)劃加緊實(shí)施，會(huì)有更多的航天員在太空進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間執(zhí)行飛行任務(wù)。長(zhǎng)時(shí)間處于失重狀態(tài)的航天員骨骼結(jié)構(gòu)和功能會(huì)不可避免出現(xiàn)變化并影響航天員健康，宇宙射線及其它未知的因素也可能影響骨的代謝，因此未來對(duì)航天員中長(zhǎng)期太空飛行后骨骼健康狀況進(jìn)行評(píng)估、監(jiān)測(cè)，采取相應(yīng)的措施來減少危害、降低返回地球后的骨折風(fēng)險(xiǎn)及找到更為科學(xué)和有效的骨骼健康管理方法就顯得尤為重要。本文將對(duì)國(guó)內(nèi)外這一領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀、骨骼健康評(píng)估方法、常用對(duì)抗骨丟失應(yīng)對(duì)措施進(jìn)行綜述，并嘗試提出對(duì)我國(guó)航天員中長(zhǎng)期飛行骨骼健康管理的初步建議。

1 失重狀態(tài)下骨組織的變化

1.1 失重與骨量丟失

人體各系統(tǒng)都是在地心引力條件下發(fā)育進(jìn)化形成的，是機(jī)體對(duì)重力適應(yīng)的結(jié)果。地球引力對(duì)骨骼肌肉運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)特別是骨骼代謝平衡起著至關(guān)重要的作用。從最早的美國(guó)阿波羅計(jì)劃開始，科學(xué)家們就收集到了失重導(dǎo)致航天員骨質(zhì)疏松的明確證據(jù)。研究[1-2]表明失重狀態(tài)下，航天員體內(nèi)的鈣和骨質(zhì)一直在進(jìn)行性丟失，骨細(xì)胞的代謝也會(huì)發(fā)生明顯異常。Vico等[3]對(duì)飛行6個(gè)月的航天員脛骨遠(yuǎn)端進(jìn)行定量CT分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)松質(zhì)骨的丟失量達(dá)到24%。采用骨密度對(duì)人體不同部位的骨丟失進(jìn)行研究[4]后發(fā)現(xiàn)，脊柱、骨盆和股骨的平均骨丟失速度是每個(gè)月1.06%～1.56%，而上肢骨密度的丟失卻不明顯。Tominari等[5]對(duì)小鼠進(jìn)行模擬失重和超重環(huán)境后采用定量CT對(duì)其肱骨、股骨和脛骨骨密度進(jìn)行測(cè)量后發(fā)現(xiàn)，骨密度受重力影響且失重狀態(tài)為負(fù)效應(yīng)而超重力狀態(tài)為正效應(yīng)。所有的這些研究數(shù)據(jù)表明：(1)應(yīng)力刺激如重力是保持正常骨代謝的重要因素；(2)失重和骨質(zhì)疏松之間有明確的因果關(guān)系;(3)失重狀態(tài)下骨丟失的速度快于絕經(jīng)后婦女;(4)失重時(shí)間越長(zhǎng)，骨量丟失越嚴(yán)重。

1.2 宇宙射線對(duì)骨骼健康的影響

除了失重，在執(zhí)行航天空間站任務(wù)或深空任務(wù)時(shí)，不可避免地會(huì)接觸到宇宙的各種電離輻射，這些射線包括太陽(yáng)粒子事件、宇宙本底射線以及地球輻射帶，主要包含電子、質(zhì)子和重離子。有不少研究[6]表明高劑量的輻射也會(huì)對(duì)松質(zhì)骨有負(fù)面影響。Shanmugarajan等[7]研究發(fā)現(xiàn)電離輻射和微重力都會(huì)影響破骨細(xì)胞活性，輻射劑量達(dá)到0.1 Gy就會(huì)影響破骨細(xì)胞活性，且和微重力具有疊加效應(yīng)。當(dāng)輻射劑量過大超過0.5 Gy時(shí)則骨細(xì)胞活性下降。Zhang[8]在一項(xiàng)最新的研究中采用模擬失重、照射射線和打亂晝夜節(jié)律來研究小鼠股骨的生物力學(xué)強(qiáng)度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)三種情況同時(shí)存在時(shí)，骨生物力學(xué)強(qiáng)度下降最大，失重和射線均會(huì)影響骨生物力學(xué)強(qiáng)度，但僅僅打亂晝夜節(jié)律并不影響。

1.3 骨組織成骨細(xì)胞生物學(xué)變化

骨組織中含有骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞(又稱骨母細(xì)胞)和破骨細(xì)胞。成骨細(xì)胞來源于間充質(zhì)干細(xì)胞，具有分泌、礦化骨基質(zhì)以及調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞等多種功能。骨形成過程中，機(jī)械應(yīng)力(重力和運(yùn)動(dòng))通過影響膠原蛋白的排列增加骨強(qiáng)度，同時(shí)上調(diào)成骨細(xì)胞中的骨鈣素、Runx2、0sterix、ALP、BMP2及I型膠原等成骨因子的基因表達(dá)和蛋白表達(dá)，提高成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)增殖及分化[9]。Meyers等[10]報(bào)道，微重力環(huán)境能夠抑制人間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化并向脂肪分化，7天的失重環(huán)境能夠顯著降低人間充質(zhì)干細(xì)胞中RhoA的活性及cofilin絲切蛋白的磷酸化，增加310%的脂質(zhì)堆積。在失重或模擬失重狀態(tài)下，骨改建的主要變化就是骨形成和骨吸收之間的失平衡，即骨吸收大于骨形成。微重力抑制骨形成的一個(gè)重要的機(jī)制是作用于Wnt/β連環(huán)蛋白信號(hào)通路，還可以增加骨硬化蛋白和Dkk-1的表達(dá)[11]。

2 骨骼健康程度評(píng)估方法

2.1 骨密度

骨密度檢測(cè)是普遍應(yīng)用的骨骼健康程度的評(píng)估指標(biāo)，常用的是雙能X線吸收測(cè)定法(DXA)，可測(cè)量全身任何部位的骨量，精確度高，對(duì)人體危害較小，檢測(cè)1個(gè)部位的放射劑量?jī)H相等于一張胸片的1/30。自1998年起，美國(guó)宇航局NASA就采用這一方法對(duì)航天員骨骼健康程度進(jìn)行評(píng)估。如果腰椎或髖部T值≤-1.0，則可能取消飛行資格；對(duì)已經(jīng)入選的，還可以參考是否可以參加長(zhǎng)期飛行任務(wù)。對(duì)已經(jīng)飛行過的航天員骨密度研究[4]表明失重狀態(tài)下每個(gè)月平均骨丟失率甚至高于地球上老年人每年的平均丟失速度(0.5%～1.0%)。這樣的結(jié)果表明長(zhǎng)時(shí)間飛行積累可能會(huì)對(duì)航天員骨骼健康帶來潛在威脅。

由于放射劑量小，在早期航天員骨骼健康狀況監(jiān)測(cè)以及研究骨丟失的應(yīng)對(duì)措施中，骨密度作為重要的評(píng)價(jià)指標(biāo)發(fā)揮了重要的作用[12]。但是最初骨密度的測(cè)量和治療效果監(jiān)測(cè)只是針對(duì)在地球上生活的人類，而太空飛行是個(gè)全新的環(huán)境，對(duì)骨代謝的影響特殊。骨密度只是進(jìn)行較粗的骨量測(cè)定，不能完全反映骨的健康狀況和預(yù)測(cè)航天員返回地球后的骨折風(fēng)險(xiǎn)。比如股骨頭區(qū)域骨密度不能區(qū)別皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨的結(jié)構(gòu)變化差異，這種變化會(huì)發(fā)生在太空飛行中、運(yùn)動(dòng)鍛煉時(shí)以及返回地球后。骨骼健康的一些重要指標(biāo)如松質(zhì)骨骨小梁結(jié)構(gòu)、骨幾何形態(tài)、截面尺寸以及皮質(zhì)骨厚度等僅通過骨密度測(cè)定很難提供具體信息[13-14]。因此，引入更精確的骨骼健康評(píng)估方法很有必要。

2.2 定量CT

定量CT的優(yōu)點(diǎn)是能夠精確測(cè)定特定部位的骨質(zhì)變化，分別評(píng)估皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨的骨礦物質(zhì)密度[15-16]?，F(xiàn)有的數(shù)據(jù)[17]表明，航天員在太空飛行中骨丟失和結(jié)構(gòu)變化是一種特殊類型，不同部位骨丟失程度、不同骨組份的丟失速度不同，骨密度測(cè)定不能充分評(píng)估這種變化，而且，骨密度值還會(huì)受到身體肌肉和脂肪含量的影響[18]。定量CT則能更精細(xì)地評(píng)估航天員太空飛行后、運(yùn)動(dòng)鍛煉后以及返回地球后骨結(jié)構(gòu)的變化，從而更好地監(jiān)測(cè)和管理航天員骨骼健康。因其放射劑量較大，目前尚未廣泛開展。

2.3 有限元模型分析

骨密度和定量CT可以了解在太空飛行后骨質(zhì)和結(jié)構(gòu)的變化，但不能完全了解這些變化對(duì)骨生物力學(xué)強(qiáng)度的影響[12]?；诙緾T檢查的有限元分析可以作為現(xiàn)有檢測(cè)手段的有益補(bǔ)充。在國(guó)際空間站工作過的航天員，髖部骨結(jié)構(gòu)有限元建模分析顯示骨的生物力學(xué)強(qiáng)度明顯下降。對(duì)老年人群的髖關(guān)節(jié)有限元模型分析顯示骨強(qiáng)度與骨折風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，聯(lián)合骨密度測(cè)量更為明顯[19]。通過有限元模型可以對(duì)導(dǎo)致髖部骨折的應(yīng)力進(jìn)行定量分析，是目前為止評(píng)估骨強(qiáng)度的最佳復(fù)合參數(shù)，主要是其集成了三維骨結(jié)構(gòu)中的骨強(qiáng)度特性的重要參數(shù)，包括幾何形狀和骨質(zhì)特性(骨密度、彈性模量和屈服強(qiáng)度)[20]。最新的研究[21-22]表明，髖部應(yīng)力有限元分析聯(lián)合骨密度檢測(cè)更能有效地評(píng)估活動(dòng)量較大的青年航天員骨骼健康狀況。

2.4 骨代謝生物生化指標(biāo)

測(cè)定血或尿樣中基本代謝礦物質(zhì)鈣、磷、鎂、骨形成和骨吸收指標(biāo)以及激素水平，如甲狀旁腺素、降鈣素，可以了解航天員骨代謝的變化。對(duì)國(guó)際空間站美國(guó)宇航員的尿和血樣進(jìn)行測(cè)量后發(fā)現(xiàn)，骨吸收代謝物氨基末端肽(N-telopeptide, NTX)在中長(zhǎng)期飛行前2周就明顯上升，且一直保持上升狀態(tài)，直到返回地球后才逐漸恢復(fù)到正常水平。而代表骨形成的骨堿性磷酸酶(bone specific alkaline phosphatase, BAP)在飛行后降低或保持不變[23]，說明失重狀態(tài)下骨吸收和骨形成處于不對(duì)稱狀態(tài)。最新的研究[24]發(fā)現(xiàn)在模擬失重的條件下，成骨細(xì)胞中的miR-181c-5p細(xì)胞周期蛋白通過增加細(xì)胞停止在G2期使骨形成受阻?？傊俏赵黾?，骨形成沒有增加，這可能是骨丟失的重要原因。

3 骨丟失的對(duì)抗措施

3.1 運(yùn)動(dòng)鍛煉

最早用來對(duì)抗失重后骨質(zhì)疏松的是運(yùn)動(dòng)鍛煉。主要包括跑步機(jī)、自行車功量計(jì)和抗阻力訓(xùn)練裝置等[25]。模擬失重的研究[26]表明，運(yùn)動(dòng)鍛煉可以提高全身骨密度和增加有氧運(yùn)動(dòng)能力，但對(duì)抗腰椎骨質(zhì)疏松的作用并不明顯。NASA自2000～2009年采用臨時(shí)性阻力訓(xùn)練裝置對(duì)太空站宇航員進(jìn)行運(yùn)動(dòng)鍛煉，發(fā)現(xiàn)并不能明顯減少骨密度丟失。2009年后均采用增強(qiáng)型阻力訓(xùn)練裝置，其最大阻力達(dá)到600磅，是臨時(shí)性阻力訓(xùn)練裝置的2倍。對(duì)比發(fā)現(xiàn)平均每月骨丟失量從2009年前的1.0%降低到后來的0.3%～0.5%，但尚不能完全抵抗骨質(zhì)疏松進(jìn)展[27]。有人認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)鍛煉不能完全抵抗骨質(zhì)疏松的原因在于：⑴太空中機(jī)械對(duì)人體施加的應(yīng)力達(dá)不到與地球重力近似或更高；⑵運(yùn)動(dòng)的持續(xù)時(shí)間不足以維持骨代謝需要；⑶每天運(yùn)動(dòng)1次已經(jīng)是目前為止替代地球上24 h重力作用的理想方式。雖然運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)抗失重性骨質(zhì)疏松的作用還不完全清楚，但明確的是單純的運(yùn)動(dòng)鍛煉不能有效阻止骨丟失，有必要聯(lián)合其它方法綜合對(duì)抗骨質(zhì)丟失[28-29]。

3.2 藥物治療

由于太空中沒有足夠的光照，補(bǔ)充鈣劑和維生素D可以減輕太空飛行中血清水平的下降，但不夠?qū)购罄m(xù)發(fā)生的骨質(zhì)疏松?；钚跃S生素D、維生素K以及鋅等微量元素都可以改善骨生物代謝，是長(zhǎng)期太空飛行可能需要補(bǔ)充的重要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)[30-31]。

雙膦酸鹽的各種配方，無論是口服或是靜脈注射劑型，均可以有效減少椎體、非椎體骨和髖部骨折發(fā)生率[32]。但使用時(shí)可能有急性副反應(yīng)，包括發(fā)熱、肌痛、關(guān)節(jié)痛和急性腎衰等，長(zhǎng)期服用還會(huì)導(dǎo)致胃腸道耐受和食道潰瘍。實(shí)驗(yàn)研究[33]也表明，不同的雙膦酸鹽類藥物在骨組織生理代謝不一樣，所產(chǎn)生的療效也不同。雷奈酸鍶對(duì)骨代謝具有雙向調(diào)節(jié)作用，即同時(shí)抑制骨吸收和促進(jìn)骨形成。口服雷奈酸鍶與膠原肽對(duì)尾吊大鼠骨有保護(hù)作用，抑制失重誘導(dǎo)的血清ALP和OC含量的降低，改善骨微結(jié)構(gòu)；顯著抑制大鼠股骨骨密度(bone mineral density, BMD)的降低。為失重環(huán)境下骨丟失的防治提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)[34]。

激素治療可以降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女的骨折風(fēng)險(xiǎn)。但雌激素替代治療有導(dǎo)致心臟事件、血栓以及乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑如巴多昔芬的早期研究[35]顯示耐受性良好并且對(duì)血脂無明顯影響。

中醫(yī)藥防治失重后骨質(zhì)疏松是我國(guó)研究的一個(gè)特色。中醫(yī)認(rèn)為“腎主骨生髓”，主張從腎論治。在地面實(shí)驗(yàn)[36]中，研究人員發(fā)現(xiàn)采用補(bǔ)腎中藥如五加骨補(bǔ)方可以有效促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，從而對(duì)抗模擬失重所造成的骨量丟失。

3.3 物理治療

機(jī)械振動(dòng)的方法也是一種防治骨質(zhì)疏松的措施。在模擬微重力環(huán)境下，90 Hz 和5～90 Hz變頻振動(dòng)促進(jìn)模擬微重力環(huán)境成骨細(xì)胞的增殖功能；45 Hz和5～90 Hz變頻振動(dòng)刺激對(duì)模擬微重力環(huán)境成骨細(xì)胞的分化功能具有一定的保護(hù)作用。說明在模擬微重力環(huán)境下機(jī)械振動(dòng)對(duì)成骨細(xì)胞的增殖和分化功能具有保護(hù)作用，為機(jī)械振動(dòng)刺激防治微重力環(huán)境下骨丟失提供了理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)[37]。

另外，不同類型的低頻電磁場(chǎng)具有對(duì)抗失重后骨質(zhì)疏松的作用，而且安全可靠。目前電磁場(chǎng)已經(jīng)被開發(fā)出多種類型，包括低頻脈沖電磁場(chǎng)和正弦交變電磁場(chǎng)，由于療效顯著被廣泛用于研究。其中50 Hz 0.6 mT的PEMFs和50 Hz 1.8 mT的SEMFs治療可以有效提高尾吊大鼠的BMD和生物力學(xué)值,促進(jìn)大鼠血液中骨形成標(biāo)志物的濃度，是良好的電磁場(chǎng)治療方法。其中PEMFs治療更顯著,可防止約50%的BMD和最大載荷值的降低，通過促進(jìn)骨形成更好地提高尾吊大鼠骨量[38]。

4 駐軌飛行骨骼健康監(jiān)測(cè)

中長(zhǎng)期駐軌飛行對(duì)航天員骨骼系統(tǒng)的影響明顯，發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，恢復(fù)慢，是否有永久性影響還不清楚。因此，有必要一開始就對(duì)航天員進(jìn)行系統(tǒng)的骨骼健康的評(píng)估、篩選、監(jiān)測(cè)以及通過研究提供安全有效的防護(hù)策略。即使在執(zhí)行任務(wù)期間，也可以通過特定的設(shè)備如B超對(duì)骨骼和肌肉的健康狀況進(jìn)行實(shí)時(shí)的監(jiān)測(cè)[39]

4.1 飛行前評(píng)估和預(yù)警

在執(zhí)行中長(zhǎng)期飛行任務(wù)或多次飛行任務(wù)前，除了人體各項(xiàng)健康指標(biāo)合格，骨骼健康狀況是需要考慮的重要指標(biāo)。目前評(píng)估主要采用雙能X線吸收法測(cè)定區(qū)域骨密度，該方法應(yīng)用最早且最多，是了解骨骼健康狀況的重要基本數(shù)據(jù)。因此航天員在飛行前應(yīng)常規(guī)進(jìn)行骨密度檢查。定量CT可以更好地了解骨的結(jié)構(gòu)特性，美國(guó)NASA正在考慮采用定量CT作為骨骼健康篩選的標(biāo)準(zhǔn)。未來，基于定量CT的有限元分析股骨強(qiáng)度與骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)也可能得到應(yīng)用[21]。

4.2 飛行中評(píng)估與干預(yù)

目前所有的對(duì)抗失重后骨丟失的干預(yù)措施如營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充、藥物預(yù)防、運(yùn)動(dòng)鍛煉、機(jī)械刺激等雖然對(duì)緩解骨丟失起到一定的療效，但尚不能完全防止骨丟失?？紤]到藥物的各種副作用，運(yùn)動(dòng)鍛煉和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充還是重點(diǎn)研究方向。

有研究[33]表明阿侖膦酸鈉可能有對(duì)抗宇航員長(zhǎng)期飛行骨質(zhì)疏松的作用，由于它是和增強(qiáng)型阻力訓(xùn)練裝置同時(shí)使用的，究竟發(fā)揮了何種作用尚不完全清楚，有必要進(jìn)一步研究。如果確實(shí)需要在長(zhǎng)期飛行中使用藥物干預(yù)，那么唑來膦酸可能是一個(gè)選擇：⑴只需要飛行前單次靜脈注射，比每周口服更加方便，沒有胃腸道反應(yīng)，不需要考慮失重狀態(tài)下食道粘連和藥物溶解問題；⑵即使使用時(shí)產(chǎn)生了副作用，也可以將癥狀控制后再讓航天員飛行。

很多藥物干預(yù)研究，除了在模擬失重環(huán)境下的實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物試驗(yàn)，還需要進(jìn)行嚴(yán)格的模擬失重下人體試驗(yàn)，以保證航天員安全。目前尚不推薦藥物應(yīng)用于飛行中骨質(zhì)疏松的對(duì)抗治療。

4.3 飛行后監(jiān)測(cè)、評(píng)估與康復(fù)

航天員執(zhí)行中長(zhǎng)期任務(wù)返回地球后應(yīng)立即進(jìn)行骨密度檢測(cè)，并定期進(jìn)行檢測(cè)，從而獲得足夠數(shù)據(jù)了解失重后骨密度變化以及后續(xù)的骨質(zhì)老化，明確骨丟失程度以幫助決定是否可以再次進(jìn)行飛行。由于多數(shù)航天員處于可能發(fā)生骨質(zhì)增生的年齡，腰椎骨質(zhì)增生會(huì)影響測(cè)定準(zhǔn)確性，骨密度測(cè)定應(yīng)在髖部進(jìn)行，必要時(shí)可采用定量CT進(jìn)行輔助。如果返回后骨密度測(cè)量T≤-2.0，或者兩年后髖部定量CT值仍未恢復(fù)到飛行前的水平，則需要相關(guān)專家進(jìn)行評(píng)估，必要時(shí)進(jìn)行藥物治療。

5 小結(jié)

隨著我國(guó)載人航天任務(wù)的進(jìn)行以及未來深空探測(cè)計(jì)劃的實(shí)施，航天員駐軌時(shí)間將不斷延長(zhǎng)，中長(zhǎng)時(shí)間失重狀態(tài)下對(duì)骨骼健康的影響必將越來越明顯，多次飛行還會(huì)有累積效應(yīng)，對(duì)航天員返回地球后的骨骼健康和再次執(zhí)行任務(wù)造成不同程度的影響。對(duì)中、長(zhǎng)期駐軌航天員實(shí)施從飛行前、中、后的全程骨骼健康管理和研究，提出安全有效的骨丟失預(yù)防措施，是一項(xiàng)重要、緊迫而又需要長(zhǎng)期堅(jiān)持的工作。