美國(guó)基因編輯監(jiān)管體系研究及啟示

楊 淵，池 慧，高東平，張 冉

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所，100020 北京)

人類對(duì)基因編輯技術(shù)的探索始于20世紀(jì)80年代人類基因組計(jì)劃，隨后出現(xiàn)了包括ZFN、TELEN等基因編輯技術(shù)。近年來(lái)，CRISPR-Cas9技術(shù)的出現(xiàn)將基因編輯研究帶入新的里程碑，美國(guó)、中國(guó)等國(guó)的科學(xué)家已經(jīng)在基因編輯技術(shù)的基礎(chǔ)研究和治療遺傳性疾病方面取得了突破性進(jìn)展。目前，我國(guó)在技術(shù)上已經(jīng)達(dá)到與發(fā)達(dá)國(guó)家并跑的水平，但在監(jiān)管方面還很滯后，技術(shù)的研究和應(yīng)用處于一個(gè)相對(duì)無(wú)序的狀態(tài)，居心叵測(cè)者可能會(huì)借由監(jiān)管漏洞，開(kāi)展違反道德規(guī)范和倫理準(zhǔn)則的不法研究，非常不利于我國(guó)的技術(shù)發(fā)展和國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)。因此必須加快我國(guó)基因編輯的立法進(jìn)程，制定科學(xué)、全面、長(zhǎng)效、協(xié)作的監(jiān)管機(jī)制。

1 美國(guó)基因編輯監(jiān)管的頂層設(shè)計(jì)

1.1 監(jiān)管機(jī)構(gòu)的確立和發(fā)展

美國(guó)在世界新興科技領(lǐng)域的技術(shù)強(qiáng)國(guó)地位不僅與其優(yōu)化的創(chuàng)新機(jī)制有關(guān)，與其高水平的科技管理也密不可分。目前，美國(guó)已經(jīng)建立起較完備的基因編輯監(jiān)管體系，并能夠及時(shí)根據(jù)技術(shù)進(jìn)步和發(fā)展的需求、對(duì)技術(shù)了解的不斷深入做出適應(yīng)和調(diào)整。

1974年，美國(guó)聯(lián)邦政府即指派NIH作為rDNA研究的監(jiān)管機(jī)構(gòu)并成立了重組DNA咨詢委員會(huì)(Recombinant DNA Advisory Committee，RAC)[]，1975年召開(kāi)阿西洛馬會(huì)議[2]，1976年，美國(guó)聯(lián)邦公報(bào)發(fā)布了首部重組DNA分子研究指南。美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局(Food & Drug Adiministration，F(xiàn)DA)于1984年加入NIH共同管理，并在1991年發(fā)布了第一份體細(xì)胞治療和基因治療的指南。1997年起基因治療的審批權(quán)全權(quán)交由FDA,并在2000年開(kāi)始啟動(dòng)對(duì)基因治療臨床試驗(yàn)的監(jiān)管規(guī)劃。NIH負(fù)責(zé)對(duì)基因編輯相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室基礎(chǔ)研究進(jìn)行審批，為FDA提供臨床試驗(yàn)審批的參考意見(jiàn)，同時(shí)與FDA協(xié)同監(jiān)管試驗(yàn)中的不良反應(yīng)事件。2018年8月，NIH和FDA在美國(guó)聯(lián)邦公報(bào)上提出的指南變更指出,將對(duì)現(xiàn)有基因治療的監(jiān)管體系進(jìn)行去特殊化和簡(jiǎn)化，避免NIH和FDA在監(jiān)管上的重疊，把對(duì)基因治療的審核整合到現(xiàn)有的監(jiān)管系統(tǒng)中，NIH的職能更集中在基礎(chǔ)研究的實(shí)驗(yàn)室生物安全上[3]。

1.2 監(jiān)管系統(tǒng)的應(yīng)用

1999年一名接受基因療法試驗(yàn)的受試者(Jesse Gel singer)死于大量的免疫反應(yīng)，美國(guó)啟動(dòng)了更嚴(yán)格的審查標(biāo)準(zhǔn)并開(kāi)始注重監(jiān)管信息的公開(kāi)和透明。NIH和FDA合作開(kāi)發(fā)了基因修飾臨床研究信息系統(tǒng)(GEMCRIS)[4]，研究人員要通過(guò)該系統(tǒng)及時(shí)報(bào)告嚴(yán)重不良事件(SAEs),公眾可以訪問(wèn)并查詢包括試驗(yàn)地點(diǎn)、進(jìn)行試驗(yàn)的研究人員姓名以及正在研究的基因治療產(chǎn)品名稱等信息。此外還包括機(jī)構(gòu)生物安全委員會(huì)登記管理系統(tǒng)(IBC-RMS)、美國(guó)臨床試驗(yàn)登記備案信息系統(tǒng)[5]、以及FDA“哨兵計(jì)劃”中建立的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別和分析系統(tǒng)等[6]，對(duì)基礎(chǔ)研究、臨床試驗(yàn)和基因治療產(chǎn)品的安全性進(jìn)行實(shí)時(shí)跟蹤和監(jiān)測(cè)。

1.3 監(jiān)管法規(guī)的制定

1996年通過(guò)的《迪基-維克爾修正案》，明確政府基金禁止資助破壞和制造人類胚胎的研究。此外，還通過(guò)《公共衛(wèi)生服務(wù)法案》(PHS Act)和《聯(lián)邦食品、藥物和化妝品法案》(FD&C Act)等法規(guī)，嚴(yán)格管控包括基因編輯在內(nèi)的技術(shù)或產(chǎn)品的感染控制、療效和安全性的問(wèn)題。通過(guò)FDA發(fā)布的《人類受試者保護(hù)條例》和《健康保險(xiǎn)攜帶和責(zé)任法案》保障受試者的隱私安全和知情同意[7-8]，對(duì)臨床試驗(yàn)的倫理規(guī)范提出明確要求。

2 美國(guó)基因編輯監(jiān)管的運(yùn)行機(jī)制

2.1 實(shí)驗(yàn)室基礎(chǔ)研究的監(jiān)管

對(duì)人體組織和細(xì)胞開(kāi)展的基因編輯基礎(chǔ)研究完全在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行，不涉及對(duì)人體進(jìn)行臨床試驗(yàn)，監(jiān)管主要集中在確保工作人員實(shí)驗(yàn)室環(huán)境的安全、細(xì)胞的獲取途徑、保障捐贈(zèng)者的安全、隱私和獲得公平的受益等方面。

在基礎(chǔ)研究研究中可能涉及的人體細(xì)胞或組織，如果不能由此識(shí)別出個(gè)體信息，則不屬于聯(lián)邦法規(guī)中對(duì)人體受試者研究的界定，但如果使用的是包括早期人類胚胎、卵子、精子以及產(chǎn)生卵子和精子等生殖系細(xì)胞，則會(huì)觸發(fā)倫理方面的監(jiān)管規(guī)定。目前，基因編輯基礎(chǔ)研究與其他人類細(xì)胞或組織的基礎(chǔ)研究涉及的監(jiān)管問(wèn)題是相同的，因此監(jiān)管可以在現(xiàn)有的模式下進(jìn)行。對(duì)于一些局限性，特別是關(guān)于如何處理配子、胚胎和胎兒組織的使用問(wèn)題，雖然一直存在爭(zhēng)議，但目前關(guān)于使用胚胎開(kāi)展研究的時(shí)間限制規(guī)定(研究用胚胎的存活時(shí)間)，被認(rèn)為足以對(duì)基礎(chǔ)研究進(jìn)行監(jiān)管。

基礎(chǔ)研究的監(jiān)管主要由機(jī)構(gòu)生物安全委員會(huì)(Institutional Biosafety Committee，IBCs)負(fù)責(zé)[9]，確保研究符合NIH指南中對(duì)生物安全的監(jiān)管規(guī)定，并評(píng)估研究對(duì)人類健康和環(huán)境的潛在風(fēng)險(xiǎn)，如研究人員是否完成了必須的生物安全培訓(xùn)，研究是否適當(dāng)設(shè)置了的適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)防范措施等；如果研究觸發(fā)了倫理監(jiān)管，就還需要增加機(jī)構(gòu)倫理審查委員會(huì)(Institutional Review Board，以下簡(jiǎn)稱IRBs)的審查，確保捐贈(zèng)者的知情同意和隱私保護(hù)。此外，一些非政府組織，如胚胎干細(xì)胞研究監(jiān)督委員會(huì)(ESCROs)和胚胎研究監(jiān)督委員會(huì)(EMROs)也會(huì)作為法外監(jiān)督機(jī)構(gòu)參與其中[10-1]。

2.2 人體臨床試驗(yàn)的監(jiān)管

基因編輯的研究已經(jīng)開(kāi)始從基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化到臨床，因此需要對(duì)其可能在人體中的潛在應(yīng)用進(jìn)行全面的評(píng)估以及考慮如何推進(jìn)和管理這些科學(xué)發(fā)展。

目前，美國(guó)對(duì)涉及體細(xì)胞的基因編輯人體臨床試驗(yàn)的監(jiān)管在美國(guó)現(xiàn)有的關(guān)于基因轉(zhuǎn)移研究和體細(xì)胞治療的監(jiān)管框架下進(jìn)行，監(jiān)管的重點(diǎn)是對(duì)病人受益和風(fēng)險(xiǎn)的權(quán)衡進(jìn)行評(píng)估。對(duì)涉及生殖細(xì)胞基因編輯的人體臨床試驗(yàn)，政府明確禁止開(kāi)展相關(guān)試驗(yàn)并禁止FDA批準(zhǔn)包括遺傳修飾在內(nèi)的人類胚胎基因編輯的研究申請(qǐng)。

基因編輯的人體臨床試驗(yàn)研究的全部由FDA進(jìn)行審批，除FDA外，還將由機(jī)構(gòu)倫理審查委員會(huì)IRBs，重組DNA咨詢委員會(huì)RACs和機(jī)構(gòu)生物安全委員會(huì)IBCs負(fù)責(zé)監(jiān)管。其中：(1)IRBs審核的重點(diǎn)是此項(xiàng)臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)和受益以及參與試驗(yàn)的受試者的招募方式，同時(shí)要確保受試者的自愿和知情同意。所有受FDA監(jiān)管的人體臨床試驗(yàn)首先要通過(guò)IRBs的審批，IRBs有權(quán)對(duì)提交審核的人類受試者招募計(jì)劃、知情同意文件以及試驗(yàn)的研究方案做批準(zhǔn)或拒絕處理。(2)重組DNA咨詢委員會(huì)(Recombinant DNA Advisory Committee,以下簡(jiǎn)稱RACs)的主要任務(wù)是起草和制定重組DNA研究的指南，對(duì)所有涵蓋人類基因編輯技術(shù)和基因治療方案的審查和討論，在臨床試驗(yàn)的審核過(guò)程中提供重要的咨詢意見(jiàn)[2]。(3)IBCs的監(jiān)管職責(zé)主要是從生物安全的角度，對(duì)試驗(yàn)研究可能對(duì)環(huán)境和公共健康造成的影響進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并確保在RAC審查和IRBs批準(zhǔn)之前沒(méi)有受試者參與試驗(yàn)，試驗(yàn)?zāi)茏袷財(cái)?shù)據(jù)監(jiān)測(cè)和不良事件報(bào)告的規(guī)定[3]。

FDA對(duì)基因編輯臨床試驗(yàn)的審批最后是通過(guò)研究人員向FDA提交試驗(yàn)性新藥(Investigational New Drug，INDs)申請(qǐng)來(lái)完成[4]，INDs申請(qǐng)由FDA生物制品評(píng)估和研究中心的組織和先進(jìn)治療辦公室(OTAT)負(fù)責(zé)。參考IRBs、RAC和IBCs的評(píng)審意見(jiàn)，以及提供的非臨床試驗(yàn)體外安全數(shù)據(jù)與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行審核，以決定是否足夠安全進(jìn)入人體試驗(yàn)階段。

2.3 基因治療產(chǎn)品的監(jiān)管

2018年7月，F(xiàn)DA提出對(duì)基因編輯產(chǎn)品的監(jiān)管將采取分類監(jiān)管的原則，將其分為“基于體細(xì)胞編輯的人類醫(yī)學(xué)產(chǎn)品”“基因編輯植物衍生食品”和“動(dòng)物衍生食品”3個(gè)類別進(jìn)行監(jiān)管。

基因治療產(chǎn)品的監(jiān)管由FDA下設(shè)的生物制品評(píng)估和研究中心(CBER)負(fù)責(zé)[5]。在產(chǎn)品上市前，首先要獲得生物制品許可申請(qǐng)(BLA)的批準(zhǔn)[6]，獲得許可后，還需要進(jìn)行產(chǎn)品的效能測(cè)試，確保每一批次的產(chǎn)品在效力、無(wú)菌性、純度和一致性等方面達(dá)到要求后才能進(jìn)入市場(chǎng)[7]；批準(zhǔn)上市后，CBER還將對(duì)基因治療產(chǎn)品的安全性和穩(wěn)定性進(jìn)行長(zhǎng)期的跟蹤和監(jiān)測(cè)，并要求及時(shí)上報(bào)不良反應(yīng)的信息，一旦發(fā)生嚴(yán)重問(wèn)題，將進(jìn)行召回產(chǎn)品或停產(chǎn)的處理[8]。為更好地確?；蛑委煯a(chǎn)品的安全性，CBER還建議生產(chǎn)商在提交BLA時(shí)，同時(shí)提交一份藥物安全監(jiān)測(cè)計(jì)劃，作為在BLA審批環(huán)節(jié)中的重要考量。

3 美國(guó)基因編輯監(jiān)管的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)

3.1 監(jiān)管政策隨技術(shù)發(fā)展動(dòng)態(tài)調(diào)整

在基因編輯研究的萌芽和局限于基礎(chǔ)研究的時(shí)期，監(jiān)管政策關(guān)注的重點(diǎn)是實(shí)驗(yàn)室生物安全；隨著體細(xì)胞基因編輯的研究開(kāi)始向臨床轉(zhuǎn)化，監(jiān)管開(kāi)始強(qiáng)調(diào)倫理審查的重要性，要點(diǎn)包括受試者風(fēng)險(xiǎn)和受益的合理平衡、知情同意的規(guī)范以及對(duì)臨床試驗(yàn)中不良反應(yīng)的嚴(yán)密監(jiān)測(cè)；近年來(lái)CRISPR-Cas9帶來(lái)基因編輯技術(shù)的突破進(jìn)展，F(xiàn)DA在2017年批準(zhǔn)的3項(xiàng)基因療法取得成功，F(xiàn)DA和NIH認(rèn)為當(dāng)前基因編輯技術(shù)已達(dá)到一定的水平且臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)可控，同時(shí)由于快速發(fā)展的基因編輯研究正催生出大量的臨床試驗(yàn)，美國(guó)的監(jiān)管政策正向著去特殊化和簡(jiǎn)化的方向改革，并通過(guò)FDA開(kāi)通的加速審查的渠道等方式，著力推進(jìn)基礎(chǔ)研究成果向臨床的轉(zhuǎn)化。

3.2 監(jiān)管流程和監(jiān)管信息最大限度地保證了公開(kāi)和透明

基因編輯，特別是對(duì)生殖細(xì)胞的基因編輯，涉及到倫理和社會(huì)的激烈爭(zhēng)議。一方面，NIH和FDA通過(guò)在各監(jiān)管環(huán)節(jié)運(yùn)用信息管理系統(tǒng)并對(duì)公眾開(kāi)放，促進(jìn)了信息的公開(kāi)和透明。另一方面，要求監(jiān)管流程中的各機(jī)構(gòu)(包括IBC、RAC、IRB等)舉行公開(kāi)會(huì)議，允許公眾參與，并在符合隱私和利益保護(hù)的前提下，公開(kāi)其對(duì)研究方案進(jìn)行審核的會(huì)議記錄。

3.3 監(jiān)管機(jī)構(gòu)職責(zé)分工科學(xué)、邊界明確，監(jiān)管要求原則清晰、細(xì)節(jié)到位

監(jiān)管體系中的各機(jī)構(gòu)在整個(gè)監(jiān)管流程中都有明確的要點(diǎn)，并通過(guò)在個(gè)別監(jiān)管重點(diǎn)上的協(xié)同作用，構(gòu)建了立體的監(jiān)管體系。各監(jiān)管機(jī)構(gòu)始終遵照信息公開(kāi)，監(jiān)管透明，多方參與的思路開(kāi)展工作，并以確保研究的安全性和保護(hù)受試者利益為首要原則；對(duì)處于不同研究階段和采用不同細(xì)胞類型的研究劃定了明確的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)和研究邊界，相關(guān)概念定義清晰，監(jiān)管細(xì)則具有針對(duì)性和可操作性。

3.4 監(jiān)管機(jī)構(gòu)協(xié)作順暢，監(jiān)管機(jī)制注重長(zhǎng)效

基因編輯是新興技術(shù)，可能會(huì)為患者帶來(lái)不可預(yù)測(cè)的風(fēng)險(xiǎn)或產(chǎn)生延遲的不良反應(yīng)。因此美國(guó)建立了對(duì)基因編輯的安全性進(jìn)行長(zhǎng)效監(jiān)管的機(jī)制，通過(guò)多個(gè)機(jī)構(gòu)的鏈條監(jiān)管和相互協(xié)作，實(shí)現(xiàn)對(duì)不良反應(yīng)事件的全程跟蹤。例如，F(xiàn)DA不僅會(huì)對(duì)上市的基因治療產(chǎn)品保持監(jiān)測(cè)以發(fā)現(xiàn)安全隱患，還會(huì)對(duì)產(chǎn)品的標(biāo)記用途開(kāi)展再評(píng)價(jià)研究，以重新審視該療法的安全性和有效性。

3.5 公眾的深度參與和監(jiān)管機(jī)構(gòu)成員的多元化

根據(jù)《聯(lián)邦咨詢委員會(huì)法》(FACA)的要求，監(jiān)管機(jī)構(gòu)的成員除了來(lái)自技術(shù)領(lǐng)域的科學(xué)家，還必須包括來(lái)自臨床、倫理、生物安全等領(lǐng)域的專家和非研究所屬機(jī)構(gòu)的成員，此外，公眾也參與到了監(jiān)管政策的制定和各監(jiān)管環(huán)節(jié)的評(píng)審會(huì)議中，既促進(jìn)了公眾對(duì)基因編輯領(lǐng)域的信任和信心，也保證了政策制定的合理性和公平性。

4 我國(guó)基因編輯監(jiān)管存在的問(wèn)題

我國(guó)在基因編輯監(jiān)管方面的問(wèn)題主要表現(xiàn)在：一、現(xiàn)有的監(jiān)管政策分散，缺乏統(tǒng)一的基因編輯監(jiān)管制度；二、監(jiān)管規(guī)范層次低，對(duì)人類生殖細(xì)胞基因編輯的法律法規(guī)仍是空白，缺乏監(jiān)管效力，沒(méi)有對(duì)違規(guī)行為提出具體的處罰辦法；三、現(xiàn)有監(jiān)管政策中的概念定義模糊，邊界界定不明晰；四、監(jiān)管職責(zé)不明確，沒(méi)有專門(mén)的機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)批準(zhǔn)和許可基因編輯的相關(guān)研究，審批過(guò)程缺乏充分的科學(xué)論證；五、缺乏對(duì)研究信息及時(shí)跟蹤、信息公開(kāi)的透明度不高，管理信息系統(tǒng)的建設(shè)和利用落后，公眾沒(méi)有參與到監(jiān)管政策的制定和監(jiān)管過(guò)程。

5 完善我國(guó)基因編輯監(jiān)管的建議

5.1 監(jiān)管政策的制定要遵循科技發(fā)展的規(guī)律

一是可以參考美國(guó)FDA分類管理的辦法，在遵循法律總體原則和尊重國(guó)際共識(shí)的前提下，基于風(fēng)險(xiǎn)判斷，對(duì)基因編輯的不同類別制定不同的監(jiān)管辦法，明確概念和邊界、理清監(jiān)管細(xì)則；二是政策的制定要有技術(shù)專家、倫理專家、生物安全專家和公眾的共同參與，采納多方意見(jiàn)，提高政策制定的合理性；三是政策要根據(jù)技術(shù)進(jìn)步和發(fā)展的需求進(jìn)行適時(shí)調(diào)整，既要對(duì)技術(shù)有效監(jiān)管，又要避免對(duì)創(chuàng)新的禁錮。

5.2 通過(guò)立法加強(qiáng)監(jiān)管效力，通過(guò)協(xié)同提升監(jiān)管效能

我國(guó)已經(jīng)出臺(tái)的涉及基因編輯的管理制度，但沒(méi)有上升到法律層面，缺乏直接的約束性和強(qiáng)制懲戒性，監(jiān)管效力不夠，應(yīng)加快對(duì)人類基因編輯監(jiān)管的立法規(guī)制，劃定法律紅線、加大違法行的處罰力度；對(duì)不同研發(fā)階段和研究類型，建立要點(diǎn)各有側(cè)重，形成監(jiān)管合力和完整鏈條的協(xié)同工作機(jī)制，提升監(jiān)管效能。

5.3 加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警和基礎(chǔ)研究，建立風(fēng)險(xiǎn)管理體系

基因編輯技術(shù)可能帶來(lái)長(zhǎng)遠(yuǎn)和不可預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題，并且風(fēng)險(xiǎn)可能隨著技術(shù)的動(dòng)態(tài)革新而發(fā)生變化，因此，需要對(duì)人類胚胎基因編輯可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)作出預(yù)估和分析，建立風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)對(duì)體系，并采取有效措施予以應(yīng)對(duì)。

一是監(jiān)管部門(mén)在基因編輯研究的全過(guò)程要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)控，并通過(guò)組織技術(shù)專家進(jìn)行分析和研判，對(duì)潛在的風(fēng)險(xiǎn)提前預(yù)警；二是加強(qiáng)基因編輯的基礎(chǔ)研究，提高技術(shù)水平才能盡可能減少臨床應(yīng)用中的不良反應(yīng)事件；三是參考美國(guó)國(guó)防部高級(jí)研究計(jì)劃局(DARPA)的“安全基因”項(xiàng)目，開(kāi)發(fā)可用于抵御生物安全的工具，加強(qiáng)對(duì)基因編輯及其衍生技術(shù)的控制，獲取風(fēng)險(xiǎn)抑制的方法和手段。

5.4 增加公眾參與，促進(jìn)監(jiān)管的透明度和保障公平性

公眾參與是對(duì)新技術(shù)進(jìn)行監(jiān)管的重要部分。無(wú)論是對(duì)體細(xì)胞還是生殖細(xì)胞的基因編輯，公眾的廣泛參與以及對(duì)社會(huì)受益和風(fēng)險(xiǎn)的不斷評(píng)估，是批準(zhǔn)開(kāi)展臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵條件。公眾應(yīng)當(dāng)參與到整個(gè)監(jiān)管流程中，包括監(jiān)管政策的制定和各監(jiān)管環(huán)節(jié)的審核，并將監(jiān)管信息向公眾公開(kāi)。通過(guò)推進(jìn)科學(xué)與公眾的對(duì)話，促進(jìn)監(jiān)管的透明度和保障公平性，建立公眾對(duì)基因編輯技術(shù)的信任和信心。