髓源性抑制細(xì)胞聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑抗腫瘤治療的研究進(jìn)展

孫海燕，弓磊，于振濤，潘戰(zhàn)宇

0 引言

在過(guò)去的十年中，免疫療法已經(jīng)成為腫瘤治療的新希望[1]，目前正在研究的新型腫瘤免疫療法將影響未來(lái)腫瘤患者的生存預(yù)后。在免疫治療方法中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors,ICI）是最有前途的免疫療法。而其他類型的免疫療法，如抗腫瘤相關(guān)抗原的單克隆抗體、腫瘤疫苗、過(guò)繼性細(xì)胞療法以及免疫系統(tǒng)的非特異性增強(qiáng)劑如白細(xì)胞介素（interleukins,IL）、干擾素（interferons,IFN）或Toll樣受體（toll-like receptor,TLR）配體也正在研究中[2]。

免疫檢查點(diǎn)途徑對(duì)于限制過(guò)度免疫反應(yīng)很重要。然而，在腫瘤微環(huán)境下，腫瘤細(xì)胞可利用這些機(jī)制來(lái)削弱或阻止靶向腫瘤的免疫應(yīng)答，通過(guò)免疫檢查點(diǎn)如程序性細(xì)胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1,PD-1）或細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4）傳遞給T細(xì)胞的信號(hào)促進(jìn)T細(xì)胞無(wú)反應(yīng)性，從而關(guān)閉免疫應(yīng)答。因此，這些免疫檢查點(diǎn)的分子阻斷劑已被用于恢復(fù)針對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答，以提高患者存活率。盡管這些免疫檢查點(diǎn)抑制劑已被證明是有效的，大多數(shù)患者仍發(fā)生治療耐藥，導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展。可能的解釋是涉及其他免疫耐受機(jī)制，如免疫抑制微環(huán)境，而髓源性抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cells,MDSCs）是腫瘤免疫抑制微環(huán)境的主要細(xì)胞之一[3-5]，已有報(bào)道腫瘤免疫療法的療效與MDSCs比例的增加呈負(fù)相關(guān)[6-7]。

髓源性抑制細(xì)胞在各種腫瘤類型的免疫抑制中起主導(dǎo)作用。近年來(lái)積累的證據(jù)都證實(shí)他們?cè)诿庖咭种颇[瘤微環(huán)境起主要作用[3-5]。因此，MDSCs可能是腫瘤免疫治療中的一個(gè)有前途的靶點(diǎn)，特別是與ICI聯(lián)合使用。本文討論了MDSCs的表型和功能特性以及它們的靶向治療策略，說(shuō)明了MDSCs在免疫檢查點(diǎn)抑制中的作用，并分析了MDSCs和ICI的組合靶向策略，以提高后者在腫瘤治療中的療效。

1 MDSCs的表型、功能特性與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的耐藥

MDSCs來(lái)源于骨髓祖細(xì)胞和未成熟髓細(xì)胞，是一類處于未分化成熟狀態(tài)的具有免疫抑制功能的異質(zhì)性細(xì)胞群體，是樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞的前體[8]。MDSCs通過(guò)降低先天性免疫應(yīng)答來(lái)抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答。MDSCs可通過(guò)消耗T細(xì)胞增殖和功能所必需的氨基酸（色氨酸、精氨酸和半胱氨酸），減少T細(xì)胞向腫瘤組織的聚集、誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生活性氧和活性氮、干擾抗原呈遞以抑制T細(xì)胞功能。MDSCs還可以促進(jìn)免疫抑制細(xì)胞如Treg細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的積累。此外，MDSCs可通過(guò)降低NK細(xì)胞的功能以引起免疫耐受[9]。MDSCs已確定在各種腫瘤類型中起免疫抑制作用。

1.1 MDSCs表型

小鼠MDSCs基于其Ly6C、Ly6G的差異表達(dá)，分為單核細(xì)胞亞群M-MDSCs和粒細(xì)胞亞群G-MDSCs。這兩個(gè)MDSCs的亞類被認(rèn)為在腫瘤、感染性和自身免疫性疾病中具有不同的功能。它們具有粒細(xì)胞或單核細(xì)胞表型，但缺乏單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或樹(shù)突狀細(xì)胞的特異性細(xì)胞表面標(biāo)志物。例如，與嗜中性粒細(xì)胞相比，G-MDSCs具有更少的顆粒，CD16和CD62L表達(dá)減少，漂浮能力改變[10]；在癌癥患者中，MDSCs表達(dá)一種或兩種常見(jiàn)骨髓標(biāo)志物CD33或CD11b，Lin陰性和（或）MHC-Ⅱ類分子HLA-DR陰性，外周血中的MDSCs表型分型一般被認(rèn)為是HLA-DR陰性、CD11b陽(yáng)性、CD33陽(yáng)性的細(xì)胞。根據(jù)表面標(biāo)志物CD14及CD15的表達(dá)和功能差異，分為M-MDSCs和PNMMDSCs。PMN-MDSCs高表達(dá)CD15，M-MDSCs高表達(dá)CD14。最近提出了含有更多未成熟HLA-DRCD33+CD15-CD14-MDSCs的人MDSCs的三分之一亞型，稱為早期MDSCs（eMDSCs）[11]。

1.2 MDSCs聚集和激活

穩(wěn)態(tài)條件下髓源性抑制細(xì)胞在循環(huán)中不存在，但可在慢性炎性反應(yīng)和腫瘤等病理?xiàng)l件下聚集和激活。MDSCs的聚集和激活具有不同的機(jī)制。真正的MDSCs的聚集需要兩套信號(hào)。第一個(gè)信號(hào)是支持未成熟骨髓細(xì)胞的擴(kuò)增，并且主要由粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor,GM-CSF）、巨噬細(xì)胞集落刺激因子（macrophage colony stimulating factor,M-CSF）、粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor,G-CSF）和由腫瘤細(xì)胞及腫瘤基質(zhì)產(chǎn)生的其他生長(zhǎng)因子介導(dǎo)。盡管這些因子的表達(dá)足以導(dǎo)致具有MDSCs樣表型細(xì)胞的擴(kuò)增與聚集，但是這些細(xì)胞并不具有的免疫抑制表型，這需要第二信號(hào)。第二信號(hào)為促炎性細(xì)胞因子（IL-6、IL-1β、TNF-α、IL-13/4、IFN-γ等）。然而，這些細(xì)胞因子的作用主要是在體外祖細(xì)胞的延長(zhǎng)培養(yǎng)過(guò)程中觀察到的。通過(guò)基因敲除或體內(nèi)阻斷一種或幾種介質(zhì)顯示其對(duì)MDSCs抑制T細(xì)胞反應(yīng)的能力是有限的。此外，由吸煙或皮膚刺激引起的慢性炎性反應(yīng)模型顯示，這些模型不足以產(chǎn)生真正的功能性MDSCs。因此，控制擴(kuò)增的未成熟骨髓細(xì)胞轉(zhuǎn)化為有功能的MDSCs的機(jī)制是復(fù)雜的，需要進(jìn)一步的研究。

STAT轉(zhuǎn)錄因子家族（STAT3、STAT5和STAT6）的成員長(zhǎng)期以來(lái)一直被認(rèn)為是調(diào)控MDSCs擴(kuò)增和活性的關(guān)鍵因素。STAT3可以通過(guò)由C/EBPβ和IFN調(diào)節(jié)因子-8（IRF8）介導(dǎo)直接結(jié)合ARG1啟動(dòng)子來(lái)調(diào)節(jié)精氨酸酶的產(chǎn)生而影響MDSCs集聚和抑制功能 。

HIF-1α是MDSCs分化和產(chǎn)生功能的另一個(gè)重要調(diào)節(jié)因子。在腫瘤部位，HIF-1α促進(jìn)MDSCs分化為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumour-associated macrophages,TAMs），并通過(guò)iNOS和精氨酸酶的上調(diào)以及NADPH氧化酶復(fù)合物成分的下調(diào)，促進(jìn)MDSCs的抑制活性。HIF-1α還可以與程序性細(xì)胞死亡配體-1（PD-L1）的啟動(dòng)子結(jié)合，上調(diào)其在髓樣細(xì)胞上的表達(dá)，影響MDSCs的免疫抑制功能。

ER應(yīng)激反應(yīng)也涉及MDSCs介導(dǎo)的免疫抑制。ER應(yīng)激誘導(dǎo)劑毒胡蘿卜素增加MDSCs在腫瘤部位的抑制能力，但不增加外周血中MDSCs的作用。

調(diào)節(jié)MDSCs功能的炎性反應(yīng)介質(zhì)還包括高遷移率組盒1蛋白（high mobility group box-1 protein,HMGB1）和PPARγ。HMGB1促進(jìn)MDSCs的生成，并促進(jìn)其抑制T細(xì)胞的抗原活化的能力。PPARγ的過(guò)度表達(dá)通過(guò)激活STAT3、NF-κB、Erk1/2和p38導(dǎo)致具有免疫抑制活性的PMN-MDSCs的擴(kuò)增。

1.3 MDSCs功能

MDSCs通過(guò)細(xì)胞內(nèi)表達(dá)iNOS和精氨酸酶Ⅰ，降低腫瘤微環(huán)境中鳥(niǎo)氨酸和精氨酸水平，產(chǎn)生NO、過(guò)氧化氫和尿素等代謝產(chǎn)物，從而產(chǎn)生免疫抑制作用。MDSCs在腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中的作用大致分為四種：（1）抑制免疫功能，保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受免疫介導(dǎo)的殺傷；如懷孕小鼠的NK細(xì)胞功能的降低依賴于MDSCs積聚。此外，MDSCs的免疫抑制潛力的增加也顯示與乳腺癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。（2）腫瘤微環(huán)境的重塑。MDSCs可以產(chǎn)生VEGF、bFGF、VEGF類似物Bv8和MMP9等細(xì)胞因子，這些是腫瘤部位產(chǎn)生新生血管和組織浸潤(rùn)所必需的介質(zhì)。這些介質(zhì)的表達(dá)與MDSCs介導(dǎo)的轉(zhuǎn)移有關(guān)，并且與其免疫抑制能力有關(guān)。（3）參與建立腫瘤預(yù)轉(zhuǎn)移微環(huán)境[12]。轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的概念是指骨髓來(lái)源的細(xì)胞為腫瘤細(xì)胞到達(dá)遠(yuǎn)端器官在器官內(nèi)聚集的情況。小鼠MDSCs在轉(zhuǎn)移前兩周出現(xiàn)在肺部，這些細(xì)胞的存在與肺部免疫功能下降有關(guān)。（4）與腫瘤細(xì)胞的相互作用后誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生“干細(xì)胞特性”并促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition,EMT）。Toh等[13]研究了MDSCs在EMT中的作用，發(fā)現(xiàn)PMN-MDSCs的體內(nèi)耗竭可減少表達(dá)EMT標(biāo)志物（S100A4和Vimentin）的細(xì)胞數(shù)量。MDSCs在體內(nèi)和體外誘導(dǎo)鼻咽癌細(xì)胞中的EMT。研究發(fā)現(xiàn)，MDSCs增加了卵巢腫瘤組織中腫瘤干細(xì)胞的數(shù)量。MDSCs通過(guò)升高miRNA101水平，降低輔阻遏物C末端結(jié)合蛋白-2（CtBP2）表達(dá)，CtBP2表達(dá)的減少刺激了干性。當(dāng)M-MDSCs與胰腺癌細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)，具有干性和EMT特征的腫瘤細(xì)胞增多[14]。

1.4 MDSCs作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療腫瘤的預(yù)測(cè)標(biāo)記

髓源性抑制細(xì)胞是ICI治療的重要預(yù)后標(biāo)志物。與非應(yīng)答者相比，對(duì)Ipilimumab治療有臨床應(yīng)答的患者外周血中Lin-CD14+HLA-DR-M-MDSCs的百分比顯著降低，這一發(fā)現(xiàn)表明可以使用外周循環(huán)血中M-MDSCs比例作為治療反應(yīng)的標(biāo)志物[15]。較高比例的M-MDSCs可阻止Ipilimumab誘導(dǎo)的腫瘤特異性T細(xì)胞的激活和擴(kuò)增，導(dǎo)致臨床療效降低；研究證實(shí)較低比例的基線循環(huán)MDSCs可以被用來(lái)作為惡性黑色素瘤患者Ipilimumab治療的預(yù)測(cè)性標(biāo)志物[16]。此外，在使用腫瘤疫苗與Ipilimumab聯(lián)合治療的前列腺癌患者中，較低比例的循環(huán)MDSCs與患者的總生存增加相關(guān)。

2 靶向MDSCs治療逆轉(zhuǎn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥性的策略與應(yīng)用

2.1 靶向MDSCs治療逆轉(zhuǎn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥性的策略

由于MDSCs在腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制中的重要作用，這些細(xì)胞可能成為與ICI聯(lián)合治療的有希望的靶標(biāo)。靶向MDSCs有三種不同的方法；（1）消除MDSCs；（2）使骨髓細(xì)胞中MDSCs積累減少；（3）使MDSCs功能失活，即抑制MDSCs介導(dǎo)的免疫抑制。

2.1.1 消除MDSCs 某些化學(xué)藥物顯示可以影響攜帶腫瘤的宿主中的MDSCs，用相對(duì)較低劑量的化療可以去除MDSCs。吉西他濱可以消耗MDSCs，而對(duì)T細(xì)胞沒(méi)有不良影響，導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)減慢并延長(zhǎng)生存期以及增強(qiáng)對(duì)免疫治療的反應(yīng)。順鉑和5-氟尿嘧啶可優(yōu)先消耗MDSCs，增加CD8+T細(xì)胞應(yīng)答能力。在結(jié)直腸癌患者中，F(xiàn)OLFOX（亞葉酸，5-氟尿嘧啶和奧沙利鉑）方案化療可通過(guò)降低MDSCs數(shù)量和恢復(fù)抗腫瘤免疫延長(zhǎng)患者生存。

超低非細(xì)胞毒性劑量的紫杉醇可以降低RET轉(zhuǎn)基因小鼠MDSCs數(shù)量及其免疫抑制活性，導(dǎo)致攜帶黑素瘤的小鼠的存活率增加，目前低劑量化療增加疫苗誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答能力的幾項(xiàng)試驗(yàn)正在進(jìn)行中。小鼠MDSCs選擇性上調(diào)TRAIL受體DR5和下調(diào)人MDS112 Cs中誘餌受體DCR1和DCR2，這使靶向TRAIL受體成為消耗MDSCs的具體可行的方法，可以通過(guò)CD8+T細(xì)胞依賴的方式抑制小鼠的腫瘤生長(zhǎng)。由抗體Fc片段綴合的S100A9衍生肽組成的新工程化抗體已經(jīng)在小鼠模型中顯示出去除MDSCs的潛力，然而，需要確定這種靶向抗體的特異性及其對(duì)人類腫瘤的適用性。

全反式視黃酸（all-trans retinoic acid,ATRA）通過(guò)阻斷視黃酸信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)致MDSCs分化成巨噬細(xì)胞和DC。ATRA可降低轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌和晚期小細(xì)胞肺癌患者M(jìn)DSCs比例并改善患者的生存期。

2.1.2 使MDSCs在腫瘤部位募集積累減少 MDSCs要發(fā)揮作用，必須到達(dá)腫瘤部位。此過(guò)程主要由腫瘤微環(huán)境分泌趨化因子與MDSCs細(xì)胞的趨化因子受體相互作用而介導(dǎo)[17]。C-C趨化因子基序配體（C-C motif chemokine ligand,CCL）2與其M-MDSCs相應(yīng)受體C-C趨化因子受體（C-C chemokine receptor,CCR）2和4在MDSCs招募中具有重要作用。此外，最近發(fā)現(xiàn)CCR5在RET基因黑色素瘤荷瘤小鼠和黑色素瘤患者M(jìn)DSCs上表達(dá)，通過(guò)與腫瘤微環(huán)境中的CCR5配體相互作用，在MDSCs的招募中發(fā)揮了重要作用[18]。并且，據(jù)報(bào)道CCR5+MDSCs比陰性者具有更強(qiáng)的免疫抑制作用。通過(guò)mCCR5-Ig融合蛋白阻斷CCR5與其配體的相互作用可顯著改善黑素瘤荷瘤動(dòng)物的存活率[19]。此外，CD11b+Gr1+MDSCs的募集可被CCR2拮抗劑阻斷，從而增強(qiáng)化療藥物多西紫杉醇的治療效果。

Nod樣受體蛋白3（Nod-like receptor protein 3,NLRP3）炎性體是一種關(guān)鍵的先天免疫途徑，在人頭頸部鱗癌（head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC）組織中過(guò)表達(dá)，負(fù)責(zé)產(chǎn)生活性白細(xì)胞介素IL-1β，NLRP3炎性體活化阻斷劑MCC950顯著降低了HNSCC小鼠IL-1β的產(chǎn)生，并可減少M(fèi)DSCs和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）的數(shù)量[20]。

2.1.3 抑制MDSCs介導(dǎo)的免疫抑制 ROS和NO是MDSCs發(fā)揮抑制功能的重要因子。Nf-E2相關(guān)因子2（NRF2）是一種在保護(hù)細(xì)胞免于自由基損傷中發(fā)揮重要作用的轉(zhuǎn)錄因子。NRF2調(diào)節(jié)幾種抗ROS和NO的抗氧化酶的表達(dá)，合成三萜類化合物可以上調(diào)NRF2，減少M(fèi)DSCs產(chǎn)生ROS，并降低其免疫抑制功能。已經(jīng)顯示磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制后精氨酸酶和iNOS表達(dá)都下調(diào)。最近的一項(xiàng)臨床報(bào)告指出，用PDE-5抑制劑他達(dá)拉非治療頭頸部癌患者和轉(zhuǎn)移性黑色素瘤可以降低循環(huán)MDSCs細(xì)胞表達(dá)iNOS和精氨酸酶水平，并且產(chǎn)生更多的腫瘤特異性T細(xì)胞[21]。磷酸二酯酶-5抑制劑西地那非可下調(diào)MDSCs中的ARG-1和iNOS表達(dá)，增強(qiáng)腫瘤內(nèi)浸潤(rùn)和活化的T細(xì)胞抗腫瘤免疫作用，從而減慢腫瘤生長(zhǎng)。此外，在炎性反應(yīng)依賴性小鼠結(jié)腸癌模型中，西地那非通過(guò)抑制腫瘤浸潤(rùn)MDSCs來(lái)預(yù)防腫瘤發(fā)生[22]。

另一種可能抑制MDSCs功能的方法是靶向STAT3，它是MDSCs發(fā)揮免疫抑制活性的主要信號(hào)通路。已經(jīng)在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中應(yīng)用STAT3反義寡核苷酸抑制劑AZD9150治療肺癌和淋巴瘤患者。旨在通過(guò)將STAT3抑制劑與TLR9配體CpG偶聯(lián)而將STAT3抑制劑特異性靶向骨髓細(xì)胞，從而降低ARG-1表達(dá)，可恢復(fù)急性髓性白血病患者的T細(xì)胞功能。

2.2 靶向MDSCs治療逆轉(zhuǎn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥性的應(yīng)用

近年來(lái)，靶向MDSCs與ICI治療聯(lián)合應(yīng)用于臨床前腫瘤模型，抗PD-1抗體本身對(duì)來(lái)自腫瘤患者的外周血單個(gè)核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cells,PBMC）也具有直接作用?？筆D-1抗體可刺激抗CD3抗體誘導(dǎo)的體外PBMC增殖，并抑制MDSCs的產(chǎn)生。

2.2.1 ICI聯(lián)合消除MDSCs藥物的應(yīng)用 組蛋白去乙?；敢种苿┒魈嫠舅c抗CTLA-4和PD-1抗體聯(lián)合應(yīng)用可減少小鼠MDSCs，消除80%的腫瘤，而單獨(dú)應(yīng)用這些ICI未能產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)。在Lewis肺癌和腎細(xì)胞癌小鼠模型中，與單獨(dú)的抗PD-1治療相比，恩替司他與PD-1抗體聯(lián)合應(yīng)用可消除MDSCs，顯著增加小鼠存活率[23]。此外，在BRAF V600E/PTEN無(wú)突變黑色素瘤小鼠中，雙胍類抗糖尿病藥物苯乙雙胍通過(guò)對(duì)MDSCs的抑制作用增加CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，從而增加PD-1抗體的療效[20]。

2.2.2 ICI聯(lián)合阻止MDSCs聚集的藥物 C-X-C趨化因子受體4型（C-X-C chemokine receptor type 4,CXCR4）的拮抗劑AMD3100與PD-1抗體聯(lián)合治療可降低腫瘤內(nèi)MDSCs，增強(qiáng)抗腫瘤效果[24]；MEK抑制劑Trametinib與PD-1或PD-L1抗體聯(lián)用可降低MDSCs比例，特別是PMN-MDSCs比例，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞作用，增強(qiáng)抗腫瘤療效，改善小鼠生存[25]。Sema4D單抗通過(guò)減少腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生MAPK依賴性趨化因子來(lái)消除PMN-MDSCs的募集，并且通過(guò)降低精氨酸酶表達(dá)降低PMN-MDSCs抑制能力，Sema4D單抗與CTLA-4或PD-1抗體聯(lián)用可增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)，延長(zhǎng)口腔癌荷瘤小鼠的存活時(shí)間[26]。此外，糖尿病藥物苯乙雙胍可通過(guò)對(duì)MDSCs的抑制作用增加BRAF V600E/PTEN無(wú)突變黑色素瘤小鼠的CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，增強(qiáng)PD-1抗體的療效[27]。BCG和抗PD-L1聯(lián)合治療可增強(qiáng)T細(xì)胞免疫應(yīng)答、減少腫瘤微環(huán)境中MDSCs的積累，從而增強(qiáng)宿主抗腫瘤免疫功能、抑制能腫瘤生長(zhǎng)并且延長(zhǎng)小鼠存活率[28]。

在小鼠口腔癌模型中，應(yīng)用抗Ly6G抗體消耗PMN-MDSCs，可恢復(fù)抗原特異性T細(xì)胞的應(yīng)答作用，但未能提高小鼠存活率。然而，Ly6G抗體和CTLA-4抗體聯(lián)合可使腫瘤達(dá)到完全緩解[29]。

2.2.3 ICI與抑制MDSCs功能藥物的聯(lián)合 在表達(dá)IDO的B16黑色素瘤小鼠模型中，激酶抑制劑PLX647可通過(guò)阻斷集落刺激因子1受體（CSF-1R）抑制腫瘤浸潤(rùn)MDSCs的功能并增強(qiáng)抗腫瘤T細(xì)胞應(yīng)答。此外，該療法增敏PD-1抗體和CTLA-4抗體的抗腫瘤療效，與單獨(dú)使用ICI相比，聯(lián)合治療可促進(jìn)腫瘤消退，延長(zhǎng)小鼠存活期。在CT26結(jié)腸癌和4T1乳腺癌小鼠模型中也可以顯示相同的效果，CTLA-4抗體與阻斷CSF-1/CSF-1R的聯(lián)合治療通過(guò)重編程MDSCs增強(qiáng)了治療效果。此外，CSF-1在黑素瘤和NSCLC患者腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)與MDSCs的聚集相關(guān)，可通過(guò)阻斷CSF-1/CSF-1R信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制MDSCs的聚集。BLZ945通過(guò)阻斷M-CSF/CSF-1R相互作用抑制神經(jīng)母細(xì)胞瘤小鼠的MDSCs功能，從而改善PD-1抗體的功效。

組胺二鹽酸鹽（histamine dihydrochloride,HDC）是一種NADPH氧化酶（NADPH oxidase,NOX2）抑制劑，可降低腫瘤內(nèi)MDSCs的ROS表達(dá)，HDC可降低EL-4荷瘤小鼠腫瘤內(nèi)MDSCs的積累并且降低MDSCs的T細(xì)胞抑制作用，HDC可增強(qiáng)PD-1抗體對(duì)EL-4和MC-38荷瘤小鼠的抗腫瘤作用[30]。據(jù)報(bào)道，由于MDSCs的聚集導(dǎo)致ICI治療頭頸部腫瘤無(wú)效[31]。然而，IPI-145（一種磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶（PI3K）δ和PI3Kγ同種型的抑制劑）與PD-L1抗體聯(lián)合治療小鼠頭頸部腫瘤，可抑制MDSCs活性，提高CD8+T細(xì)胞活性，提高小鼠存活率[32]。

人肝細(xì)胞細(xì)胞周期相關(guān)激酶（cell cycle-related kinase,CCRK）通過(guò)NFκB/IL-6依賴性機(jī)制刺激CD11b+CD33+HLA-DR-MDSCs的擴(kuò)增。在CCRK轉(zhuǎn)基因小鼠中，PMN-MDSCs比例和活性顯著增加，而在抑制CCRK后，PMN-MDSCs數(shù)量減少，IFNγ+TNF-α+CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)增加，抑制CCRK藥物與PD-L1抗體聯(lián)合后，抗腫瘤療效增加[33]。

3 結(jié)論

用于腫瘤治療的免疫檢查點(diǎn)抑制劑已被批準(zhǔn)用于治療皮膚黑色素瘤、NSCLC、腎癌、膀胱癌、頭頸癌、Merkel細(xì)胞癌、胃癌和霍奇金淋巴瘤等腫瘤，并且可以顯著改善腫瘤患者的生存。然而，仍有不少患者在初始有效之后耐藥或完全缺乏療效。這種耐藥部分可以通過(guò)MDSCs介導(dǎo)，使MDSCs聯(lián)合ICI療法成為有希望的治療方式。在各種臨床前腫瘤模型中，靶向MDSCs可加強(qiáng)ICI的作用并可提高患者生存率甚至出現(xiàn)腫瘤完全消退，這可能是逆轉(zhuǎn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥的有效途徑，但是仍需要更多的聯(lián)合治療試驗(yàn)來(lái)證實(shí)兩者聯(lián)合抗腫瘤免疫治療的有效性。