淋巴瘤患者靜脈血栓栓塞癥的研究進(jìn)展

蘭映霞，張翼鷟,2

0 引言

腫瘤血栓形成是多種因素通過不同途徑最終引起凝血功能障礙的結(jié)果。其中包括患者因素、疾病狀態(tài)、治療影響等。淋巴瘤凝血異常所致血栓栓塞癥（venous thromboembolism,VTE）的發(fā)生率（incident rate,IR）約6.4%（95%CI:6.0%～6.8%），其中靜脈血栓栓塞約5.3%（95%CI:5.0%～5.7%），動(dòng)脈血栓栓塞約1.1% （95%CI:0.9%～1.2%）[1]，而原始縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤（primary mediastinal large B-cell lymphoma,PMBCL）及中樞系統(tǒng)淋巴瘤（central nervous system lymphoma,CNSL）發(fā)生率顯著增高，前者約37.5%[2]，后者約59.5%[3]。由于淋巴瘤患者血栓發(fā)生率較高[4]，因此一旦血栓發(fā)生對(duì)患者病情影響較大，包括長(zhǎng)期使用抗凝藥所致的出血風(fēng)險(xiǎn)，可能影響化療的開展以及血栓發(fā)生后對(duì)于患者肢體的影響等，因此研究高危患者發(fā)生血栓的危險(xiǎn)因素及相關(guān)特征[5]，預(yù)防性或早期使用抗凝藥，可極大改善患者預(yù)后。本文就淋巴瘤VTE發(fā)生的危險(xiǎn)因素及相關(guān)特征作一綜述。

1 發(fā)生血栓的影響因素

1.1 血栓的發(fā)生

VTE包括肢體及骨盆深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis,DVT）及其并發(fā)癥和肺栓塞（pulmonary embolism,PE）。VTE多發(fā)生于老齡、男性及身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index,BMI）較大、腫瘤活躍期及神經(jīng)系統(tǒng)疾病所致癱瘓等。淋巴瘤患者以DVT多見，尤其下肢血栓栓塞發(fā)生率高，而在上肢血栓患者中有部分是由中心靜脈置管（central venous catheter,CVC）所致[6]，PE多在出現(xiàn)明顯癥狀時(shí)發(fā)現(xiàn)，多數(shù)輕癥PE較難發(fā)現(xiàn)，而少數(shù)患者可同時(shí)發(fā)生DVT和PE。在縱隔腫物患者中，血栓則多發(fā)于鎖骨下靜脈及頸內(nèi)靜脈，血栓的發(fā)生多以多普勒超聲及影像學(xué)為確診依據(jù)。多數(shù)研究表明淋巴瘤患者血栓發(fā)生多在化療開始前或化療開始時(shí)3月，在未接受化療的患者幾乎無VTE發(fā)生[7-8]。在Caruso等[1]的薈萃分析中，18018名患者中，約95%發(fā)生在治療中，3.8%發(fā)生在疾病出現(xiàn)時(shí)和（或）化療開始前，只有1.2%發(fā)生于治療完成后?；羝娼鹆馨土觯℉odgkin lymphoma,HL）患者中血栓多在缺乏可監(jiān)測(cè)腫瘤負(fù)荷的化療周期中發(fā)生，而彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL）則多在強(qiáng)力化療的早期發(fā)生。既往研究中，淋巴瘤發(fā)生VTE的相關(guān)因素主要是：年齡≥60歲、ECOG評(píng)分≥2分、BMI≥30 kg/m2、既往血栓史、Ⅲ～Ⅳ期、B癥狀、CNS受累、結(jié)外受累、縱隔受累、國(guó)際預(yù)后指數(shù)評(píng)分（International Prognostic Index score,IPI）中高危、化療（蒽環(huán)類藥物、利妥昔單抗、甲氨蝶呤、激素等）、放療、CVC的應(yīng)用[8-9]。

1.2 狼瘡抗凝物

眾所周知，狼瘡抗凝物（lupus anticoagulant,LAC）與血栓的發(fā)生密切相關(guān)[10]。而在淋巴瘤患者中，LAC的高度活躍可能與其各種并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)，尤其是血栓的形成。與其他類型非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma,NHL）相比，脾邊緣區(qū)淋巴瘤（splenic marginal zone lymphoma,SMZL）與LAC相關(guān)性更高。在LAC陽性患者中，VTE發(fā)生率顯著升高，特別是脾切除后第一年。而基于利妥昔單抗（rituximab）的化療方案可根除LAC，減少血栓的發(fā)生[11]。由于脾切除是VTE發(fā)生的高危因素，因此對(duì)于SMZL患者選擇一線包含利妥昔單抗的化療優(yōu)于脾切除的治療。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)

實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)是血液惡性腫瘤疾病診斷的基礎(chǔ)，也是疾病進(jìn)展與緩解的重要體現(xiàn)。Rupa-Matysek等[12]通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在DLBCL中化療前平均血小板體積（mean platelet volume,MPV）可能與VTE發(fā)生相關(guān)。這項(xiàng)研究中，單因素分析顯示，VTE只與MPV及治療相關(guān)；多因素分析顯示，MPV≤10%以及挽救治療是VTE發(fā)生的顯著因素；患者相關(guān)因素是年齡、性別；疾病相關(guān)因素是疾病分級(jí)、IPI評(píng)分、DLBCL亞分類（生化中心型和活化B細(xì)胞型）、Ki-67指數(shù)。而在HL中，MPV≤25%、高級(jí)別以及巨大腫塊與VTE的發(fā)生顯著相關(guān)[13]，因此化療前MPV可作為評(píng)估VTE發(fā)生的一個(gè)簡(jiǎn)單判斷。在凝血指標(biāo)中，D-二聚體（Ddimer）升高一般與纖維形成及纖維溶解相關(guān)，其值升高多可預(yù)測(cè)VTE的發(fā)生，當(dāng)D-dimer值低于正常時(shí)多可排除VTE的發(fā)生[14]。在首次發(fā)生VTE時(shí)，較低的D-dimer值可能與VTE低復(fù)發(fā)相關(guān)[15]；而在VTE診斷時(shí)，高D-dimer值與抗凝治療后的大出血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，尤其是在抗凝治療開始的前三月[16]。而活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time,APTT）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time,PT）延長(zhǎng)，纖維蛋白降解產(chǎn)物（fibrin degradation products,FDP）、纖維蛋白原（fibrinogen,Fbg）升高多提示高凝及纖溶狀態(tài)，從而與血栓發(fā)生密切相關(guān)。在生化方面，乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase,LDH）升高、低蛋白血癥與VTE發(fā)生顯著相關(guān)，因高LDH值多代表腫瘤高負(fù)荷，而低蛋白血癥多提示患者整體狀況較差。在血常規(guī)中，白細(xì)胞（white blood cell,WBC）計(jì)數(shù)＞ 11×109/L、血紅蛋白（hemoglobin,HGB）濃度 ＜100 g/L、血小板（platelet,PLT）計(jì)數(shù) ≥ 350×109/L、中性粒細(xì)胞（Neutrophils）計(jì)數(shù) ＜ 1×109/L均與VTE發(fā)生相關(guān)[9]。

1.4 治療

化療、放療及手術(shù)等治療可促進(jìn)VTE的發(fā)生。在化療藥物使用中，以左旋天冬酰胺酶（L-asparaginase）在急性淋巴細(xì)胞白血病（acute lymphoblastic leukemia,ALL）及惡性淋巴瘤的治療中尤為突出，VTE的發(fā)生率在治療時(shí)間≥9天、L-asparaginase≤6000 U/m2、強(qiáng)的松的應(yīng)用（相比地塞米松）、蒽環(huán)類藥物的使用時(shí)增高[17]。其他藥物如利妥昔單抗、甲氨蝶呤、促紅細(xì)胞生成素等均與VTE的發(fā)生有關(guān)[8]。而手術(shù)的影響則更為顯著，多是由于手術(shù)后的制動(dòng)及大型手術(shù)對(duì)全身炎性反應(yīng)及血流動(dòng)力學(xué)的影響。相比之下，放療影響相對(duì)較輕，一方面是放療使用較化療少，且多是應(yīng)用于病情緩解后的鞏固治療，患者此階段病情較平穩(wěn)，一般身體狀況較好，因此血栓發(fā)生率較低。因此，在治療中，依據(jù)疾病分級(jí)分期及病情選擇相應(yīng)治療時(shí)，應(yīng)考慮血栓的發(fā)生對(duì)患者后續(xù)治療的影響，盡量避免高VTE發(fā)生藥物，預(yù)防性使用抗凝藥物及血栓發(fā)生后及早更換治療方案。

1.5 疾病預(yù)后

VTE的發(fā)生可形成凝血瀑布從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，多提示患者疾病進(jìn)展及病情惡化[1]，且因VTE多發(fā)生于高級(jí)別、侵襲性淋巴瘤及老年、一般情況較差患者，因此VTE的發(fā)生多是預(yù)后不良的強(qiáng)烈指示，嚴(yán)重影響患者生存[18]。PE的發(fā)生在很短時(shí)間內(nèi)即可導(dǎo)致心力衰竭而死亡，四肢血栓的脫落進(jìn)而導(dǎo)致急性肺栓塞引起死亡也常見，而血栓發(fā)生后的治療又可引起不可控的大出血導(dǎo)致死亡，以及VTE發(fā)生后對(duì)腫瘤治療的中斷從而導(dǎo)致疾病進(jìn)展。在既往研究中，血栓有可能在癌癥診斷前幾月或前幾年發(fā)生，凝血途徑的活躍可能在癌癥進(jìn)展和轉(zhuǎn)移上發(fā)揮作用，因此也可代表癌癥可能發(fā)生的信號(hào)。

2 血栓預(yù)測(cè)因素

2.1 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表

多年來，由于淋巴瘤血栓的高發(fā)生率，在癌癥預(yù)測(cè)VTE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)模型中，如由Khorana所提出的Khorana風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（Khorana risk score,KRS）中淋巴瘤被考慮為VTE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)之一[19]。而基于淋巴瘤的臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)，Antic等提出了多因素預(yù)測(cè)模型Thrombosis Lymphoma（ThroLy）評(píng)分[9]。在相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)NHL與VTE發(fā)生高度相關(guān)，其中DLBCL為VTE發(fā)生獨(dú)立危險(xiǎn)因素，KRS可預(yù)測(cè)VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[20]。但大多研究表明KRS較難預(yù)測(cè)VTE的發(fā)生，高危組通過驗(yàn)證隊(duì)列與低危組的評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21-22]，在Rupa-Matysek等[23]的研究中，KRS及ThroLy評(píng)分均未準(zhǔn)確預(yù)測(cè)高危VTE患者。研究中發(fā)現(xiàn)ThroLy評(píng)分低、中、高?；颊呔cVTE發(fā)生顯著相關(guān)，甚至有48%的VTE發(fā)生在低危組中。而上述兩種評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)均基于臨床特征，在一些研究中表明包含基因突變的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如TiC比KRS等極大提高了預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。目前有很多研究在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表均存在爭(zhēng)議，因此我們還需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究找到能夠預(yù)測(cè)VTE事件的新的生物標(biāo)志物，并建立新的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型。

2.2 基因檢測(cè)

基因突變解釋了VTE患者的家族遺傳性及復(fù)發(fā)傾向，基于家庭背景調(diào)查的研究表明＞60%的雜合子患者是由于基因因素，且多發(fā)生在年輕患者中（＜50歲），但在超過一半的VTE患者中卻并未發(fā)現(xiàn)基因異常[24]。目前研究主要集中在凝血因子五（factor ⅤLeiden,FVL）和凝血酶原基因20210（prothrombin Gene G20210A），這兩種基因的檢測(cè)也被納入風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)中[25]。尤其是基因檢測(cè)陽性患者，易出現(xiàn)復(fù)發(fā)傾向，這可提示及早的預(yù)防及積極治療，但并未改善患者的結(jié)局，對(duì)于少數(shù)家族遺傳患者來說，其成本效益明顯，但對(duì)于大部分患者來說臨床應(yīng)用價(jià)值較低[26]。目前也有很多研究表明VTE患者除了上述以外還有很多基因及表觀基因?qū)W的異常，如Wang等[27]發(fā)現(xiàn)寡聚化核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域樣受體（NOD-like receptor,NLR）信號(hào)通路、核糖體蛋白家族基因如PRL9、PRL5、PRL20、PRL23和TP53中的DEG基因可作為VTE患者診斷和治療的靶向基因，而且多重單核苷酸多態(tài)性（single nucleotides polymorhisms,SNP）檢測(cè)也被證明可提高VTE的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。目前雖然對(duì)于VTE患者進(jìn)行基因檢測(cè)等是可行的，尤其是家族遺傳患者，但受經(jīng)濟(jì)和技術(shù)等條件所限制，目前多應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)室及臨床試驗(yàn)患者的檢測(cè)。

3 血栓的預(yù)防和治療

雖然淋巴瘤的VTE發(fā)生率很高，但目前國(guó)際及國(guó)內(nèi)還未制定血栓預(yù)防和治療相關(guān)指南。由于不明確的出血風(fēng)險(xiǎn)，目前很少有數(shù)據(jù)支持預(yù)防性抗凝。VTE預(yù)防涉及到多方面，包括血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、對(duì)臨床醫(yī)師和患者的培訓(xùn)、藥物治療選擇以及管理等。血栓的預(yù)防可減少高?；颊甙l(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)，從而改善患者生存時(shí)間及預(yù)后。除了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表，還可通過檢測(cè)循環(huán)血液中微粒和膜碎片表面的TF來預(yù)測(cè)血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。目前預(yù)防VTE多選用低分子肝素（low molecular weight heparins,LMWH），相比于維生素K拮抗劑（vitamin K antagonists,VKAs），其大出血風(fēng)險(xiǎn)低且無需監(jiān)測(cè)，比普通肝素（unfractionated heparin,UFH）引起肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（heparininduced thrombocytopenia,HIT）少。由于在血液惡性腫瘤中引起PLT減少原因較多，PLT減少并不是VTE發(fā)生的保護(hù)因素，因此在PLT減少時(shí)預(yù)防性抗凝更值得關(guān)注[28]。在一項(xiàng)關(guān)于癌癥患者VTE發(fā)生后抗凝藥物的療效及安全性對(duì)比的系統(tǒng)綜述中，研究者總結(jié)出在癌癥患者VTE的長(zhǎng)期治療中，LMWH較VKAs顯著減少了VTE的復(fù)發(fā)，而直接口服抗凝藥物（direct oral anticoagulants,DOACs）較LMWH可減少VTE的復(fù)發(fā)，但可能增加大出血的風(fēng)險(xiǎn)，而因大多DOACs與LMWH的對(duì)照試驗(yàn)還在進(jìn)行中，VTE癌癥患者選擇LMWH或是DOACs還需要結(jié)合個(gè)體情況仔細(xì)權(quán)衡利弊[29]。目前研究多支持腫瘤患者選擇DOACs抗凝，主要因其便于管理及用藥安全[30]。血栓發(fā)生后的抗凝治療不僅可使血栓的復(fù)發(fā)率從25%降至3%，還可起到抗腫瘤作用。目前的抗凝治療中，指南多因其大出血風(fēng)險(xiǎn)及VTE復(fù)發(fā)率低而推薦LMWH。在不能或拒絕使用LMWH的患者可選擇DOACs，如阿哌沙班（apixaban）、利伐沙班（rivaroxaban）等[31]。對(duì)于PLT減少患者的VTE治療，多推薦在PLT＞50×109/L時(shí)全劑量抗凝，在VTE初診的2～4周內(nèi)若PLT＜50×109/L時(shí)則予以血小板輸注，升高血小板后全劑量抗凝，PLT在（25～50）×109/L時(shí)，抗凝藥物劑量減半，PLT＜25×109/L時(shí)，暫?？鼓齕32]。

4 結(jié)語

淋巴瘤患者VTE的發(fā)生率較高，因此研究其發(fā)生的高危因素及相關(guān)特征，可更好識(shí)別相關(guān)患者。目前的淋巴瘤血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)量表還未能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)VTE的發(fā)生，因此需進(jìn)一步研究開發(fā)新的風(fēng)險(xiǎn)量表。血栓的發(fā)生對(duì)患者原發(fā)疾病的治療及預(yù)后影響較大，因此盡早開展血栓預(yù)防和治療可降低風(fēng)險(xiǎn)，尤其是降低VTE的復(fù)發(fā)。