他莫昔芬預(yù)防乳腺癌超藥品說明書用藥分析*

尹 茜，于 磊，徐

（四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，四川 成都 610041）

全球范圍內(nèi)，新發(fā)女性腫瘤中乳腺癌占25%，死亡率在女性腫瘤中位列第一[1]。我國(guó)女性腫瘤中乳腺癌占15%，同時(shí)，該疾病也是女性腫瘤患者45 歲前死亡的首位原因。他莫昔芬是非甾體類抗雌激素藥物，其結(jié)構(gòu)與雌激素類似，在體內(nèi)主要通過與乳腺和子宮的胞漿內(nèi)雌激素受體結(jié)合而拮抗內(nèi)源性雌激素。他莫昔芬獲批的適應(yīng)證主要為治療雌激素受體陽(yáng)性的乳腺癌，部分廠家還獲批了不排卵性不孕癥的適應(yīng)證，但目前國(guó)內(nèi)尚未批準(zhǔn)用于預(yù)防乳腺癌和治療良性乳腺疾病相關(guān)適應(yīng)證的治療。美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）于1998 年批準(zhǔn)他莫昔芬用于有高危因素和導(dǎo)管原位癌的女性，以預(yù)防乳腺癌。國(guó)內(nèi)目前暫無(wú)藥物批準(zhǔn)用于該類預(yù)防。本研究中分析了他莫昔芬超適應(yīng)證試用于預(yù)防乳腺癌的可行性。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 有效性

美國(guó)國(guó)家乳腺與腸道外科輔助治療研究組（NSABP）P-01 研究[2]納入了最早進(jìn)行的1 項(xiàng)預(yù)防乳腺癌的大型隨機(jī)對(duì)照研究，共納入13 388 例女性（包括3 類人群，即年齡≥60 歲；年齡35 ～59 歲，Gail 模型計(jì)算乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)≥1.66%；有小葉原位癌病史。隨機(jī)分為他莫昔芬（20 mg）組和安慰劑組。隨訪5 年，主要終點(diǎn)是有高危因素的女性乳腺癌發(fā)病率，次要終點(diǎn)是缺血性心臟病、骨折、子宮內(nèi)膜癌、肺栓塞、深靜脈血栓、腦梗死、白內(nèi)障等的發(fā)生。結(jié)果顯示，他莫昔芬可降低浸潤(rùn)性乳腺癌49%的風(fēng)險(xiǎn)；進(jìn)一步按年齡分層，小于49 歲亞組降低了44%，50 ～59 歲亞組降低了51%，不小于60 歲亞組降低了55%；從乳腺癌類型來看，他莫昔芬降低了雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌69%的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但不能降低雌激素受體陰性乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；不良反應(yīng)方面，他莫昔芬沒有減少缺血性心臟病的發(fā)病率，但減少了骨質(zhì)疏松相關(guān)病理性骨折的發(fā)生。他莫昔芬組子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率增加，發(fā)生年齡為50 歲及以上，且多為Ⅰ期，未發(fā)生子宮內(nèi)膜癌導(dǎo)致的死亡；未發(fā)現(xiàn)肝癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌等腫瘤發(fā)生率增加，但中風(fēng)、肺栓塞、深靜脈血栓發(fā)生率更高。隨訪7 年[3]的結(jié)果進(jìn)一步支持了上述結(jié)論。

多項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均嘗試在健康女性人群中篩選出目標(biāo)預(yù)防人群，結(jié)果表明，年齡、使用Gail 模型進(jìn)行估算、有乳腺癌家族史等是較明確的高危因素。他莫昔芬在預(yù)防乳腺癌方面療效確切，并在預(yù)防用藥階段結(jié)束后，仍顯示出明顯優(yōu)于安慰劑組的預(yù)防效果。需要注意的是，長(zhǎng)期使用他莫昔芬可能會(huì)引起不良反應(yīng)，F(xiàn)DA 在其藥品說明書中也進(jìn)行了黑框警告。

2 安全性

與乳腺癌的治療不同，預(yù)防是更積極主動(dòng)的選擇，對(duì)安全性的要求也更嚴(yán)格。已有相關(guān)報(bào)告，繼發(fā)腫瘤發(fā)生率低，但與他莫昔芬用藥關(guān)系尚不明確。女性在圍絕經(jīng)期既是乳腺癌的高危時(shí)段，也是預(yù)防骨質(zhì)疏松的關(guān)鍵階段，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs）能幫助絕經(jīng)后婦女保持骨量，對(duì)于骨質(zhì)疏松高危人群具有重要意義。安全性方面，主要包括藥源性血栓、肺栓塞等的防治。

1）血栓相關(guān)事件

皇家馬斯登試驗(yàn)[4-5]和NSABP P-01 研究[2]均顯示，他莫昔芬會(huì)升高血栓事件的發(fā)生率。后一研究排除了使用激素替代治療的女性，前一研究允許患者選用最小劑量的激素替代治療。后一研究中，他莫昔芬組與安慰劑組子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率無(wú)顯著差異。IBIS-I 試驗(yàn)[6-7]通過長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，雖然他莫昔芬會(huì)增加深靜脈血栓和肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)，但停藥后，他莫昔芬組和安慰劑組的血栓事件發(fā)生率無(wú)顯著差異。

2）低劑量他莫昔芬

DE LIMA 等[8]納入了56 例診斷為乳腺纖維腺瘤的絕經(jīng)前女性，分為空白對(duì)照組和他莫昔芬5 mg 組、10 mg 組、20 mg 組，給藥50 d 后進(jìn)行切除活檢。結(jié)果各組患者雌激素受體、孕激素受體、Ki-67 等指標(biāo)均有顯著差異，表明較低劑量的他莫昔芬可在保乳預(yù)防腺癌的情況下，減少相關(guān)副作用。

一項(xiàng)針對(duì)進(jìn)行絕經(jīng)后激素替代治療的女性的多中心Ⅲ期臨床HOT 試驗(yàn)中[9]，共納入1 884 例女性，隨機(jī)分為他莫昔芬（5 mg）組和安慰劑組，用藥5 年。絕經(jīng)后女性選用激素替代療法能緩解更年期不適癥狀，但可能增加乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)；而他莫昔芬能降低乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，卻可導(dǎo)致潮熱等更年期癥狀的不良反應(yīng)。這項(xiàng)研究顯示，聯(lián)合低劑量他莫昔芬與激素替代治療，能減少單用藥的不良反應(yīng)。該項(xiàng)研究平均隨訪了6.2 年，安慰劑組乳腺癌24 例，他莫昔芬組19 例[ RR=0.80，95% CI（0.44，1.46）]。主要結(jié)局指標(biāo)無(wú)顯著差異，但對(duì)luminal A 型乳腺癌亞組和激素替代治療小于5 年亞組患者，他莫昔芬效果更好。嚴(yán)重不良反應(yīng)方面，安慰劑組和他莫昔芬組發(fā)生率無(wú)顯著差異。

在他莫昔芬5 mg/d 給藥3 年的TAM-01 試驗(yàn)[10]中，納入了500 例不大于75 歲的女性，平均隨訪5.1 年，他莫昔芬組發(fā)生腫瘤事件14 例，安慰劑組28 例。他莫昔芬組對(duì)側(cè)乳腺事件3 例，安慰劑組12 例[ HR=0.25，95% CI（0.07，0.88），P=0.02]；他莫昔芬組每日潮熱多于安慰劑組（P=0.03）；他莫昔芬組發(fā)生嚴(yán)重不良事件12 例，包括深靜脈血栓1 例和Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌1 例，安慰劑組發(fā)生嚴(yán)重不良事件16 例，包括肺栓塞1 例。

3 經(jīng)濟(jì)學(xué)研究

1 項(xiàng)日本藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中對(duì)比了雷洛昔芬和他莫昔芬用于預(yù)防乳腺癌的成本效益[11]。研究采用馬爾可夫模型，納入NSABP P-01 和P-02 試驗(yàn)結(jié)果和健康保險(xiǎn)系統(tǒng)中的關(guān)鍵成本，結(jié)果顯示，雷洛昔芬和他莫昔芬均有成本效益，尤其是有非典型增生、小葉原位癌或5 年乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)≥5.01%的年輕女性；若5 年乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)＜5.00%，則成本效益欠佳。

另一項(xiàng)加拿大的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中也采用了馬爾可夫模型對(duì)NSABP P-01 試驗(yàn)數(shù)據(jù)和加拿大當(dāng)?shù)蒯t(yī)保數(shù)據(jù)進(jìn)行分析[12]，結(jié)果顯示，多預(yù)測(cè)5 年乳腺癌總風(fēng)險(xiǎn)為1.67%時(shí)，不論是否使用他莫昔芬，預(yù)測(cè)的總死亡率幾乎無(wú)差異。除雌激素受體陰性乳腺癌的影響，他莫昔芬適用于5 年乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)≥2.10%的情況，尤其是保留了子宮的女性。藥物售價(jià)與預(yù)防用藥的經(jīng)濟(jì)性密切相關(guān)，結(jié)合他莫昔芬在加拿大的售價(jià)，5 年乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)＞4.00%時(shí)他莫昔芬適用。

4 指南中推薦意見

美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)（ASCO）在2009 年第1 次發(fā)布了乳腺癌藥物預(yù)防指南[13]，指出他莫昔芬可用于高危乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的女性預(yù)防用藥，尤其適用于無(wú)子宮女性。2013 年再次更新指南[14]，強(qiáng)調(diào)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)＞1.66%或有小葉原位癌的35 歲以上女性，應(yīng)考慮使用他莫昔芬預(yù)防浸潤(rùn)性乳腺癌，尤其是激素受體陽(yáng)性的乳腺癌，每日用藥20 mg，持續(xù)5 年。同時(shí)，指南也明確要求，既往有深靜脈血栓、肺栓塞、腦卒中的患者不推薦使用他莫昔芬預(yù)防乳腺癌，他莫昔芬不適合與激素替代治療聯(lián)用，也不適合用于妊娠期和哺乳期女性。

2013 年11 月，美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組發(fā)布了1 份降低女性原發(fā)性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的藥物指南。他莫昔芬和雷洛昔芬是選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，可降低雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，并已被FDA 批準(zhǔn)用于該適應(yīng)證。2 種藥物的缺點(diǎn)是均不能降低雌激素受體陰性乳腺癌發(fā)生率或全因死亡率。該工作組的結(jié)論是，絕經(jīng)后婦女患乳腺癌的5 年風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)為3.00%或更高時(shí)，使用藥物預(yù)防乳腺癌是有益的，并建議臨床醫(yī)師與患者充分討論預(yù)防用藥的可行性，保障患者的知情權(quán)[15]。

NCCN 降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的指南（2019 年版）[16]提到，對(duì)于攜帶有BRCA1/2 突變的女性或接受過胸部放射治療的患者，他莫昔芬也可能有一定的降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的效果，但研究多為回顧性研究。對(duì)有高危因素的女性，分為絕經(jīng)前后來考慮，絕經(jīng)前推薦使用，絕經(jīng)后需結(jié)合年齡、是否保留子宮和其他基礎(chǔ)疾病來決定。

5 討論

他莫昔芬對(duì)雌激素受體陰性的乳腺癌沒有預(yù)防作用，而激素受體陽(yáng)性的乳腺癌在所有乳腺癌中占50% ～70%。絕經(jīng)前的女性只能選擇他莫昔芬，絕經(jīng)后有更多藥物備選。他莫昔芬可能加重更年期癥狀、導(dǎo)致血栓事件和子宮內(nèi)膜癌等，是導(dǎo)致患者不愿選藥或用藥依從性差的主要原因。長(zhǎng)期用藥的患者，需定期隨訪，包括基本的婦科檢查，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜變化。各項(xiàng)試驗(yàn)預(yù)防用藥的方案基本一致，但確定高危人群的方式和預(yù)防用藥療程尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。臨床醫(yī)師對(duì)乳腺癌預(yù)防的重視程度遠(yuǎn)不及乳腺癌篩查，醫(yī)患溝通欠全面，故還應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確保有乳腺癌高危風(fēng)險(xiǎn)的女性對(duì)自己選擇的后果知情。

Gail 模型是首個(gè)也是最常用的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)篩查模型，用于評(píng)估5 年內(nèi)及終身發(fā)病率，模型納入的危險(xiǎn)因素包括年齡、乳腺良性病活檢次數(shù)、乳腺癌一級(jí)親屬人數(shù)、初潮年齡、首次妊娠年齡、種族等，計(jì)算出發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)≥1.67%者是高危人群。該模型是通過流行病學(xué)研究建立起來的，原始數(shù)據(jù)不包括亞裔人群。有研究表明，應(yīng)用Gail 模型評(píng)估亞洲女性的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果會(huì)被高估，故在我國(guó)使用受限。目前有研究針對(duì)亞洲人群，在Gail模型的基礎(chǔ)上增減一些高危因素進(jìn)行評(píng)估，獲得了更理想的區(qū)分度[17]。但我國(guó)的研究不多，樣本量也不夠大，如何評(píng)估出高危人群，在國(guó)內(nèi)應(yīng)用預(yù)防乳腺癌的藥物，仍需進(jìn)一步研究來驗(yàn)證。

預(yù)防相關(guān)臨床研究持續(xù)時(shí)間特別長(zhǎng)，只有通過長(zhǎng)期隨訪才能確定藥物的安全性和有效性。盡管國(guó)外他莫昔芬多年前即可用于高危人群預(yù)防乳腺癌，但至今國(guó)內(nèi)應(yīng)用于臨床的情況仍非常少。究其原因，一方面是超藥品說明書用藥本身的管控，另一方面是他莫昔芬的安全性確實(shí)令人擔(dān)憂，故近幾年研究方向更傾向于既保證有效性，又通過減量或縮短療程來提高安全性。他莫昔芬在中國(guó)人群中的預(yù)防價(jià)值尚需更多高質(zhì)量臨床研究證實(shí)，進(jìn)而推動(dòng)獲批預(yù)防乳腺癌的適應(yīng)證，讓更多患者獲益。