可利霉素治療新型冠狀病毒肺炎重型患者2 例療效初探*

劉少華，胡亞華△，丁惠國，馮輝斌，王雨來，劉 瑩，王漠煙

（1.鄂東醫(yī)療集團黃石市中心醫(yī)院 ＜湖北理工學(xué)院附屬醫(yī)院＞，湖北 黃石 435000； 2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病消化中心，北京 100069； 3.湖北民族大學(xué)科技學(xué)院，湖北 恩施 445000）

新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）疫情期間，我院作為黃石市首批定點收治醫(yī)院之一，臨床治療方法基于理論結(jié)合實際，同時積極開展創(chuàng)新、有效的臨床治療方案實踐研究。在此通過對2 例應(yīng)用可利霉素治療的新冠肺炎重型患者的藥物診治方案進行分析與評價，初步探討可利霉素治療新冠肺炎的療效，為臨床治療提供用藥參考?，F(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 案例1

患者A，男，42 歲，因“胸悶乏力5 天”于2020 年2 月9 日入院。5 d 前出現(xiàn)胸悶、氣短、乏力、腹瀉（水樣便）等不適，無咳嗽咳痰、胸痛不適癥狀，在家自服藥物治療（具體藥物不詳），腹瀉較前好轉(zhuǎn)，但乏力、胸悶不適癥狀無改善。

2 月9 日，自訴呼吸困難癥狀加重，于我院急診，查CT 示“肺部感染，病毒性肺炎不除外”，急診以“重癥肺炎”收入重癥醫(yī)學(xué)科重癥監(jiān)護病房（ICU）。既往體健，工作于醫(yī)院防疫病區(qū)，存在新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染高危風(fēng)險。體格檢查示體溫36.6 ℃，脈搏87 次/分，呼吸33 次/分，血壓138/86mmHg（1mmHg=0.133kPa）。神志清楚，呼吸急促，口唇稍紫紺，雙肺可聞及明顯散在濕羅音，余無異常。入院診斷為新型冠狀病毒肺炎（重型）。新冠肺炎相關(guān)重要輔助檢查結(jié)果，SARS-CoV-2 RNA 陽性，流感病毒抗原檢測（甲型、乙型）結(jié)果陰性；血細胞分析示白細胞計數(shù)4.43×109/L，淋巴細胞計數(shù)1.07×109/L，氧飽和度89%（5 L/min）；血氣分析示氧合指數(shù)PaO2/FiO2290.40 mmHg，降鈣素原、C 反應(yīng)蛋白均無異常。新冠肺炎相關(guān)用藥醫(yī)囑，注射用重組人干擾素 α -1b 500 萬U +0.9%氯化鈉注射液2 mL 霧化吸入，利巴韋林注射液0.5 g +0.9% 氯化鈉注射液250 mL 靜脈滴注，均2 次/日。

2 月10 日，體溫36.3 ℃，查呼吸道病原體9 項無異常。

2 月12 日，查降鈣素原、D-二聚體無異常。復(fù)查胸部CT，與2 月9 日比較，右肺上葉及中葉間質(zhì)性病變范圍大致相同。

2 月15 日，血氣分析示PaO2/FiO2269.80 mmHg。新冠肺炎相關(guān)用藥醫(yī)囑調(diào)整，加用可利霉素片0.4 g，口服，1 次/日。

2 月17 日，體溫36.8 ℃ ，呼吸31 次/分，氧飽和度95%，仍感乏力。復(fù)查胸部CT，與2 月12 日比較，右肺上葉及中葉間質(zhì)性病變范圍較前縮小，密度呈現(xiàn)的顏色較前變淡。調(diào)整用藥醫(yī)囑，停用利巴韋林注射液靜脈滴注和注射用重組人干擾素α-1b 霧化吸入。

2 月19 日，體溫36.4 ℃ ，呼吸18 次/分，胸悶乏力等不適癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)。復(fù)查SARS-CoV-2 RNA陰性。

2 月22 日，體溫36.2 ℃ ，呼吸16 次/分，無明顯胸悶、乏力等不適癥狀。復(fù)查SARS-CoV-2 RNA 陰性；胸部CT 示右肺上葉及中葉間質(zhì)性病變較前（2 月17 日）略有吸收；血細胞分析示白細胞計數(shù)5.94×109/L，淋巴細胞計數(shù)1.33×109/L，氧飽和度98%。

2 月24 日，病情較前明顯好轉(zhuǎn)，符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》出院標準，準予出院。

1.2 案例2

患者B，男，76 歲，因“發(fā)熱14 天”于2020 年3 月4日入院。5 d 前在外院查CT 示肺部感染，新冠肺炎不除外；2 月28 日的SARS-CoV-2 核酸檢測報告結(jié)果為“疑似”。予以抗感染（具體用藥不詳）及對癥治療，后2次（3 月1 日、3 月3 日）復(fù)查胸部CT 結(jié)果示肺部感染呈明顯加重趨勢，于3 月4 日轉(zhuǎn)入我院重癥醫(yī)學(xué)科治療。既往有高血壓史20 年，血壓最高195/95 mmHg，口服硝苯地平緩釋片（伲福達）20 mg（1 次/日）及厄貝沙坦氫氯噻嗪膠囊（安利博）150 mg/12.5 mg （1 次/日），血壓控制尚可，糖尿病病史20 余年，自行注射精蛋白生物合成人胰島素注射液（預(yù)混50R、諾和靈50R），血糖控制尚可。近期無武漢旅居史，14 d 前無明顯誘因發(fā)熱，最高體溫38.5 ℃，有干咳、咽痛，無腹痛腹瀉，無畏寒乏力、頭暈頭痛等癥狀。體格檢查示體溫38.9 ℃，脈搏87 次/分，呼吸24 次/ 分，血壓119 / 53 mmHg，氧飽和度91%（5 L/min），神志清楚，口唇稍紫紺，四肢溫暖，頸靜脈無怒張，雙肺呼吸音稍低，可聞及散在濕性羅音，余無異常。血細胞分析示白細胞計數(shù)7.95 ×109/ L，淋巴細胞計數(shù)0.5 × 109/ L，超敏C 反應(yīng)蛋白 ＞5.00 mg / L，C 反應(yīng)蛋白71.31 mg/L；血氣分析示PaO2/FiO2108.10 mmHg；降鈣素原、流感病毒抗原檢測（甲型、乙型）無異常。入院診斷為重癥肺炎，Ⅰ型呼吸衰竭，高血壓（3 級，很高危），2 型糖尿病。新冠肺炎相關(guān)用藥醫(yī)囑，注射用重組人干擾素α-1b 500 萬U+0.9%氯化鈉注射液2 mL 霧化吸入，利巴韋林注射液0.5 g+0.9%氯化鈉注射液250 mL 靜脈滴注，鹽酸阿比多爾分散片0.2 g 口服，血必凈注射液100 mL+0.9%氯化鈉注射液100 mL 靜脈滴注，均2 次/日。

3 月5 日，體溫38.4 ℃，新冠肺炎相關(guān)重要輔助檢查結(jié)果，SARS-CoV-2 RNA 陽性。調(diào)整新冠肺炎相關(guān)用藥醫(yī)囑，停用鹽酸阿比多爾分散片0.2 g（口服、2 次/日），加用可利霉素片0.4 g，口服，1 次/日。

3 月6 日，體溫37.2 ℃，氧飽和度91%，胸部CT肺部示雙肺感染，合并間質(zhì)性感染，建議治療后復(fù)查。

3 月9 日，體溫37.0 ℃（6 日后體溫一直處于正常水平）復(fù)查胸部CT 結(jié)果并與3 月6 日比較，雙肺感染，合并間質(zhì)性感染較前有所吸收。血細胞分析示白細胞計數(shù)6.65×109/L，淋巴細胞計數(shù)0.73×109/L，超敏C反應(yīng)蛋白 ＞5.00 mg/L，C 反應(yīng)蛋白63.53 mg/L，氧飽和度92%，D-二聚體無異常。

3 月14 日，體溫36.5 ℃ ，氧飽和度98%，干咳、咽痛等不適癥狀較前緩解。復(fù)查胸部CT 結(jié)果，雙肺感染，合并間質(zhì)性感染大致同前（與3 月9 日比較）。

3 月16 日，體溫36.5 ℃，氧飽和度96%，白細胞計數(shù)5.23×109/L，淋巴細胞計數(shù)0.85×109/L，超敏C反應(yīng)蛋白＞5.00 mg / L，C 反應(yīng)蛋白16.03 mg / L，D-二聚體無異常。調(diào)整新冠肺炎相關(guān)用藥醫(yī)囑，停用注射用重組人干擾素α-1b 霧化吸入和利巴韋林注射液靜脈滴注。

3 月17 日，復(fù)查SARS-CoV-2 RNA 陰性。

3 月18 日，體溫36.6 ℃ ，氧飽和度97%，干咳、咽痛等不適癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)。復(fù)查SARS-CoV-2 RNA陰性，胸部CT 示雙肺感染、合并間質(zhì)性炎癥較前有所吸收（與3 月14 日比較）。

3 月20 日，體溫36.3 ℃，氧飽和度98%，病情較前明顯好轉(zhuǎn)，符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》出院標準，準予出院。

2 討論

2.1 臨床診斷

患者A 因“胸悶乏力5 天”收治于醫(yī)院ICU，患者工作于新冠肺炎防疫醫(yī)院感染病區(qū)，發(fā)病前14 d 內(nèi)與SARS-CoV-2 感染者有接觸史，屬感染高風(fēng)險人群。入院時臨床表現(xiàn)為胸悶、氣短、乏力、腹瀉等不適，肺部CT 示“肺部感染，病毒性肺炎不除外”，SARS-CoV-2 RNA 檢測呈陽性，呼吸33 次/分＞30 次/分，氧飽和度89%（5 L/min）＜93%，按新冠肺炎最新診療方案[1]，可診斷為新冠肺炎（重型）。

患者B 因“發(fā)熱14 天”由外院轉(zhuǎn)收我院ICU，患者為老年男性，基礎(chǔ)疾病較多，外院治療5 d 肺部CT 示感染加重而轉(zhuǎn)入我院。胸部CT 示雙肺感染、合并間質(zhì)性感染，SARS-CoV-2 RNA 檢測呈陽性，氧飽和度91%（5 L/min）＜93%，按新冠肺炎最新診療方案，可診斷為新冠病毒肺炎（重型）。

2.2 藥物治療

針對新冠肺炎的治療，目前尚缺乏確切有效的抗病毒藥物。根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會最新診療方案：抗病毒治療可試用α-干擾素（成人每次500 萬U 或相當劑量）、利巴韋林（建議與干擾素或洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合應(yīng)用，成人每次500 mg，每日2 ～3 次，靜脈輸注，療程不超過10 d），阿比多爾（成人200 mg，每日3 次，療程不超過10 d）；針對重癥新冠肺炎患者，中醫(yī)推薦可選用血必凈注射液。此2 例重型患者均嚴格按國家最新診療方案進行抗病毒治療，同時加用了可利霉素。

可利霉素是通過基因工程技術(shù)將碳霉素的4-異戊酰轉(zhuǎn)移酶基因克隆到螺旋霉素產(chǎn)生菌中而制得的多組分16 員大環(huán)內(nèi)酯類抗生素[2]。作為世界上首個利用合成生物學(xué)技術(shù)研發(fā)、我國具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新藥，可直接抑制細菌生長，同時還可能具有改善機體免疫系統(tǒng)功能、修復(fù)組織損傷的作用，在抑制炎癥、調(diào)節(jié)免疫、改善心肺等重要器官炎癥和水腫病理改變方面也具有一定作用[3]。實驗研究發(fā)現(xiàn)，可利霉素的主要活性成分與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2 型受體（ACE2）蛋白結(jié)合力極強，還可與3CL 結(jié)合位點結(jié)合，在抗SARS-CoV-2 感染方面具有極大的潛在價值和獨特的治療優(yōu)勢（可利霉素體外抗冠狀病毒研究報告、SARS-CoV-2 體外篩選實驗報告）。此2 例患者的臨床實踐結(jié)果顯示，可利霉素治療新冠肺炎療效明顯。

需要特別說明的是，新冠肺炎屬自限性疾病，目前尚無確切有效的治療藥物[4-5]。臨床在給予患者藥物治療的同時，強化醫(yī)療機構(gòu)的感染防控工作，最大限度減少SARS-CoV-2 毒在醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)的傳播風(fēng)險亦尤為重要[6]。在此也僅是通過介紹2 例真實臨床案例，以說明可利霉素對新冠肺炎可能具有潛在治療效果，推測與其改善機體免疫、修復(fù)組織損傷作用有關(guān)；可利霉素對新冠肺炎由重癥向普通型的轉(zhuǎn)歸有一定的積極作用，同時也可能對患者疾病預(yù)后的改善具有一定臨床價值。當然，由于可利霉素為我國最近自主研制的新藥，目前的試驗研究很多為基礎(chǔ)試驗及動物試驗，各種療效和安全臨床研究仍在進行之中，包括現(xiàn)在我院正在參與的“可利霉素對新冠病毒（2019-nCoV）肺炎患者療效和安全性多中心臨床研究”項目。

本次臨床病例報道也具有一定局限性。一是樣本量太少，其普遍適用性有待更多的樣本研究來驗證；二是由于此2 例患者均為新冠肺炎重型患者，病情嚴重，初期抗病毒藥物聯(lián)用較多，待病情好轉(zhuǎn)后才逐漸停用其他抗病毒藥物，未能對可利霉素療效進行全程單獨或采取隨機對照樣本研究，可能會導(dǎo)致其他藥物對療效結(jié)果產(chǎn)生干擾。因此，正在進行的多中心臨床研究能收集可利霉素對新冠肺炎患者治療的大量臨床數(shù)據(jù)資料，后期還有更多、更嚴格的多樣本隨機對照臨床研究試驗，對可利霉素治療新冠肺炎的療效和安全性作更可靠的循證評價，以為新冠肺炎的治療提供新的臨床用藥參考。