《2019AHA/ACC/HRS心房顫動(dòng)病人管理指南更新》解讀

在2014年版心房顫動(dòng)指南的基礎(chǔ)上，《2019AHA/ACC/HRS心房顫動(dòng)病人管理指南更新》(以下簡(jiǎn)稱(chēng)指南)一方面定義了瓣膜性心房顫動(dòng)并強(qiáng)化了抗凝的核心地位；另一方面根據(jù)最新的證據(jù)，對(duì)心房顫動(dòng)栓塞預(yù)防、心房顫動(dòng)節(jié)律控制及特殊人群心房顫動(dòng)治療方面進(jìn)行了更新。

1 瓣膜性心房顫動(dòng)的定義

指南首先對(duì)困擾臨床醫(yī)生的瓣膜性心房顫動(dòng)給予明確定義，瓣膜性心房顫動(dòng)是指存在中度或重度二尖瓣狹窄(可能需要手術(shù)干預(yù))，已經(jīng)行人工(機(jī)械)心臟瓣膜置換的心房顫動(dòng)。針對(duì)瓣膜性心房顫動(dòng)，華法林仍被推薦用于長(zhǎng)期抗凝。相反地，非瓣膜型心房顫動(dòng)并不意味著無(wú)瓣膜性疾病，在此次指南更新中將非瓣膜性心房顫動(dòng)定義為心房顫動(dòng)無(wú)中度或重度二尖瓣狹窄或機(jī)械性心臟瓣膜。因?yàn)樵诖蠖鄶?shù)新型口服抗凝藥(NOACs)臨床試驗(yàn)中，約有20%的病人有不同程度的瓣膜缺陷，包括輕度二尖瓣狹窄、二尖瓣反流、主動(dòng)脈瓣狹窄、主動(dòng)脈瓣反流和三尖瓣反流[1]。

2 心房顫動(dòng)血栓栓塞的預(yù)防

2.1 抗凝藥物的選擇：風(fēng)險(xiǎn)和獲益的平衡 在心房顫動(dòng)預(yù)防卒中及系統(tǒng)性血栓方面對(duì)指南進(jìn)行了更新，摒棄了以往較為模糊的定義，即抗血栓(antithrombotic)，著重強(qiáng)調(diào)抗凝(anticoagulant)。此次指南更新全面肯定了抗凝在心房顫動(dòng)栓塞治療方面的核心地位。第五個(gè)NOACs betrixaban暫未被美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于心房顫動(dòng)病人的治療。

對(duì)于心房顫動(dòng)病人(男性CHA2DS2-VASc≥2分，女性CHA2DS2-VASc≥3分)推薦使用口服抗凝藥，新增依多沙班(證據(jù)水平Ⅰ，B-R)；非瓣膜性心房顫動(dòng)病人在使用華法林后無(wú)法維持國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)的，推薦使用NOACs(Ⅰ，C-EO)。在ENGAGE-TIMI 48研究中，華法林組全身栓塞和卒中發(fā)生率為1.5%，而60 mg依多沙班組全身栓塞和卒中發(fā)生率為1.2%，30 mg依多沙班組全身栓塞和卒中發(fā)生率為1.6%。華法林組大出血發(fā)生率為3.4%，而60 mg依多沙班組大出血發(fā)生率為2.8%，30 mg依多沙班組大出血發(fā)生率為1.6%[2]。提示依多沙班在卒中預(yù)防和系統(tǒng)性血栓治療方面不次于華法林，而出血風(fēng)險(xiǎn)低于華法林[2]。

NOACs推薦用于非瓣膜性心房顫動(dòng)病人(Ⅰ，A)。有4個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)[2-5]比較了NOACs和華法林的療效，均顯示：①在預(yù)防非瓣膜性心房顫動(dòng)卒中和系統(tǒng)性血栓方面，NOACs療效不次于華法林；②有較低的嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)。指南首次將NOACs推薦為一線用藥。

CHA2DS2-VASc被推薦僅用于非瓣膜性心房顫動(dòng)的卒中評(píng)估(Ⅰ，B)。盡管CHA2DS2-VASc評(píng)分被廣泛使用，但不同人群的卒中發(fā)生率存在顯著差異，對(duì)此有一些針對(duì)特定人群的量表發(fā)表[6]。

雖然關(guān)于CHA2DS2-VASc評(píng)分的系統(tǒng)研究并沒(méi)有包括置換生物瓣膜病人。但有報(bào)告顯示：心房顫動(dòng)病人中，無(wú)論病人是否植入生物瓣膜，低CHA2DS2-VASc評(píng)分與低血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)[7]。盡管植入生物瓣膜后短期抗凝是標(biāo)準(zhǔn)做法，但對(duì)生物瓣膜心房顫動(dòng)病人使用CHA2DS2-VASc評(píng)分評(píng)估是否需要長(zhǎng)期抗凝仍需進(jìn)一步研究[8]。

男性CHA2DS2-VASc評(píng)分為0分，女性CHA2DS2-VASc評(píng)分為1分，推薦使用口服抗凝藥物治療(Ⅱa，B)；男性CHA2DS2-VASc評(píng)分為1分，女性CHA2DS2-VASc評(píng)分為2分，推薦使用口服抗凝藥物治療(Ⅱb，C-LD)。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，女性心房顫動(dòng)病人的中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)增加了1.31倍，其中75歲以上的女性中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)最大[9]，提示女性是一個(gè)年齡依賴性的危險(xiǎn)因素[10]。

對(duì)CHA2DS2-VASc評(píng)分分別為1分的男性和2分的女性病人，是否需要抗凝仍未確定。最近對(duì)一個(gè)大型心房顫動(dòng)隊(duì)列的研究顯示具有1個(gè)非性別相關(guān)卒中危險(xiǎn)因素的心房顫動(dòng)病人，如不給予抗凝治療將使嚴(yán)重心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加。重要的是，與不使用抗凝或單純抗血小板治療相比，華法林抗凝治療帶來(lái)了部分臨床獲益[10]。

在啟動(dòng)新型口服抗凝藥物治療前，同時(shí)評(píng)估肝腎功能，而且評(píng)估周期至少1年1次，嚴(yán)重的肝功能異常病人不推薦使用NOACs(Ⅰ，B-NR)。

男性CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分，女性≥3分的終末期腎病[肌酐清除率(CrCl)<15 mL/min]或持續(xù)透析的病人，推薦使用華法林或阿哌沙班，證據(jù)水平更新(Ⅱ，B-NR)；非瓣膜性心房顫動(dòng)伴中重度慢性腎病[血肌酐≥1.5 mg/dL(阿哌沙班)，CrCl 15～30 mL/min(達(dá)比加群)， CrCl<50 mL/min(利伐沙班)或CrCl 15～50 mL/min (依多沙班)]推薦減量使用NOACs，證據(jù)水平也從(Ⅱ，C)升至(Ⅱ，B-R)。

在大型回顧性研究中，華法林被證明可在不增加出血的情況下提供心血管保護(hù)[11]；然而，在最近的薈萃分析中，華法林沒(méi)有降低死亡、缺血性事件或中風(fēng)發(fā)生率，但增加了大出血的發(fā)生率[12]。

透析對(duì)阿哌沙班清除率的影響有限。一項(xiàng)試驗(yàn)比較了透析依賴型心房顫動(dòng)病人中阿哌沙班(標(biāo)準(zhǔn)劑量每次5 mg，每天2次；低劑量每次2.5 mg，每天2次)和華法林的療效，結(jié)果顯示，與低劑量阿哌沙班組和華法林組相比，接受標(biāo)準(zhǔn)劑量阿哌沙班組的中風(fēng)/栓塞和死亡的風(fēng)險(xiǎn)更低，且阿哌沙班的大出血風(fēng)險(xiǎn)低于華法林[13]。華法林或阿哌沙班在透析依賴型心房顫動(dòng)病人中的應(yīng)用可能是合理的，但仍需進(jìn)一步研究。

2.2 抗凝藥物的中斷和橋接 對(duì)于心房顫動(dòng)伴或不伴機(jī)械瓣膜植入病人，普通肝素或低分子肝素仍作為橋接治療的Ⅰ類(lèi)推薦，只不過(guò)證據(jù)水平較前升高。1BRIDGE研究中入選1 884例非瓣膜性心房顫動(dòng)病人(應(yīng)用華法林)，其在圍術(shù)期分別給予安慰劑和低分子肝素橋接抗凝，結(jié)果顯示，在預(yù)防動(dòng)脈血栓栓塞方面，無(wú)橋接不劣于低分子肝素橋連抗凝，而且可降低出血風(fēng)險(xiǎn)[14]。提示橋接抗凝可能僅適用于血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)極高的病人。

根據(jù)最新的RE-VERSE AD實(shí)驗(yàn)，指南推薦在發(fā)生危及生命的大出血或者需行急診手術(shù)時(shí)，使用依達(dá)賽珠單抗Idarucizumab逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群抗凝作用(Ⅰ，B-NR)[15]；指南同時(shí)推薦在服用利伐沙班或阿哌沙班后，出現(xiàn)危及生命的大出血或難以控制的出血時(shí)可使用Andexanetalfa逆轉(zhuǎn)其作用(Ⅱa，B-NR)[16]。

2.3 卒中預(yù)防的非藥物治療

2.3.1 首次推薦經(jīng)皮左心耳封堵用于存在長(zhǎng)期抗凝禁忌的病人(Ⅱb，N-NR) 2項(xiàng)RCT研究(PROTECT AF及PREVAIL)[17-18]提示：實(shí)施左心耳封堵的病人較應(yīng)用華法林抗凝的病人發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)增高，口服抗凝藥物仍作為預(yù)防卒中的首選，而左心耳封堵僅針對(duì)存在長(zhǎng)期抗凝禁忌病人。

2.3.2 指南仍推薦在接受心臟手術(shù)的心房顫動(dòng)病人中實(shí)施左心耳的外科手術(shù)封堵或切除，證據(jù)水平從(Ⅱb，C)升至(Ⅱb，N-NR) 在1項(xiàng)觀察性研究中，納入10 524例接受心臟外科手術(shù)病人，其中3 892例病人(37%)進(jìn)行了左心耳外科封堵，在平均2.6年的隨訪中，與無(wú)左心耳封堵相比，外科左心耳封堵的血栓栓塞再入院率(4.2%與6.2%)、全因死亡率(17.3%與23.9%)、復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率(20.5%與28.7%)較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但出血性卒中發(fā)生率(均為0.9%)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19]。表明在有心房顫動(dòng)病史的老年病人中，外科左心耳封堵可能與術(shù)后血栓栓塞事件減少有關(guān)。

3 心房顫動(dòng)的節(jié)律控制

3.1 心房顫動(dòng)或心房撲動(dòng)心臟復(fù)律時(shí)血栓栓塞的預(yù)防 指南推薦對(duì)于持續(xù)48 h或更長(zhǎng)時(shí)間的心房顫動(dòng)或心房撲動(dòng)病人，或當(dāng)心房顫動(dòng)持續(xù)時(shí)間未知時(shí)，推薦使用華法林(INR 2.0～3.0)、Ⅹa因子抑制劑或直接凝血酶抑制劑抗凝?？鼓臅r(shí)程為復(fù)律前至少3周至復(fù)律后至少4周，不論復(fù)律的方式及CHA2DS2-VASc評(píng)分如何(Ⅰ，BR)。近期的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及相關(guān)的回顧性分析均證實(shí)了NOACs在安全性及有效性方面能替代華法林，由此導(dǎo)致NOACs的推薦級(jí)別升高，從2014年版的Ⅱa 類(lèi)上升為Ⅰ類(lèi)，與華法林同等推薦級(jí)別[20]?！?8 h法則”也受到質(zhì)疑，因?yàn)閺陌Y狀開(kāi)始12 h后或更長(zhǎng)的心臟復(fù)律較12 h內(nèi)的心臟復(fù)律存在更高的血栓栓塞并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)(1.1%與0.3%)。并且在大于75歲的老年病人和女性病人中血栓栓塞并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[21]。

心房顫動(dòng)或心房撲動(dòng)持續(xù)48 h以上或持續(xù)時(shí)間未知的病人，當(dāng)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定需要立即復(fù)律，除非禁忌，否則應(yīng)盡快啟動(dòng)抗凝治療并至少持續(xù)至復(fù)律后4周(Ⅰ，C)；心房顫動(dòng)復(fù)律后，長(zhǎng)期抗凝需要綜合評(píng)估血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)(Ⅰ，C-EO)。此處較2014年指南增加了出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

對(duì)于持續(xù)時(shí)間少于48 h的心房顫動(dòng)或心房撲動(dòng)的病人(男性CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分，女性≥3分)盡早使用肝素、Ⅹa因子抑制劑或直接凝血酶抑制劑長(zhǎng)期抗凝，該推薦由Ⅰ類(lèi)降至Ⅱa。究其原因：一方面因?yàn)樾姆款潉?dòng)小于14 h不服用抗凝藥直接轉(zhuǎn)復(fù)心律的數(shù)據(jù)有限；另一方面多項(xiàng)研究表明轉(zhuǎn)復(fù)后未抗凝的病人較抗凝病人有著更高的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，而擁有女性、心力衰竭和糖尿病等危險(xiǎn)因素的病人風(fēng)險(xiǎn)更高[22]。對(duì)于CHA2DS2-VASc評(píng)分為0分的男性病人和1分的女性病人，復(fù)律后不需要口服抗凝藥物治療，證據(jù)水平升至(Ⅱb，B-NR)。

對(duì)于持續(xù)48 h或更長(zhǎng)時(shí)間的心房顫動(dòng)或心房撲動(dòng)病人，當(dāng)3周抗凝療程未完成時(shí)，在復(fù)律前推薦進(jìn)行經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖檢查，在排除左房血栓后可行復(fù)律。前提是在經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖前開(kāi)始抗凝，并在復(fù)律后維持至少4周(Ⅱa，B)。

3.2 心力衰竭合并心房顫動(dòng)的導(dǎo)管消融治療 對(duì)于射血分?jǐn)?shù)降低的有癥狀心力衰竭伴心房顫動(dòng)病人，實(shí)施導(dǎo)管射頻消融治療轉(zhuǎn)復(fù)心律能降低心力衰竭的死亡率及再住院率(Ⅱb，BR)。在最新的CASTLE-AF研究中，與藥物治療組相比，心房顫動(dòng)導(dǎo)管消融術(shù)組病人的總死亡率顯著降低，心力衰竭惡化的住院率降低，左室射血分?jǐn)?shù)提高，心房顫動(dòng)導(dǎo)管消融術(shù)組中竇性心律的病人更多。在針對(duì)持續(xù)性心房顫動(dòng)、射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(HFREF)和心臟再同步化治療(CRT)或心臟再同步化治療及埋藏式心臟自動(dòng)除顫器(CRTD)植入病人群體中進(jìn)行的RCT研究表明，在維持竇性心律方面，心房顫動(dòng)導(dǎo)管消融優(yōu)于胺碘酮[23]。CABANA研究顯示在心力衰竭病人中心房顫動(dòng)射頻消融不優(yōu)于藥物治療[24]。

4 特殊人群心房顫動(dòng)的處理

4.1 心房顫動(dòng)合并急性冠脈綜合征(ACS) 心房顫動(dòng)合并ACS發(fā)生系統(tǒng)性血栓的風(fēng)險(xiǎn)增高，除非出血風(fēng)險(xiǎn)高于預(yù)期獲益，抗凝治療推薦用于此類(lèi)人群。證據(jù)水平由(Ⅰ， C)升至(Ⅰ， BR)。ACS病人心房顫動(dòng)的發(fā)生率為10%～21%，并與病人年齡和心肌梗死(MI)的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[25]。心房顫動(dòng)是ACS病人長(zhǎng)期不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[26]。

對(duì)于ACS病人發(fā)生快速心室率，β受體阻滯劑(靜脈注射)推薦用于沒(méi)有心力衰竭、沒(méi)有血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定及支氣管痙攣者(Ⅰ， C)；胺碘酮或地高辛用于嚴(yán)重左室功能不全或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定者(Ⅱb，C)；非二氫吡啶鈣拮抗劑只用于無(wú)明顯的心力衰竭或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定者(Ⅱb，C)。來(lái)自ARISTOTLE AF NOAC試驗(yàn)的最新數(shù)據(jù)顯示，地高辛導(dǎo)致心房顫動(dòng)病人死亡率升高(無(wú)論其是否伴有心力衰竭)，心房顫動(dòng)病人服用地高辛?xí)r，死亡風(fēng)險(xiǎn)隨著血清地高辛濃度升高而增加[27]。其他薈萃分析研究支持這些結(jié)論[28]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的治療似乎降低了ACS病人左室功能障礙的心房顫動(dòng)發(fā)生率[29]。

當(dāng)存在卒中高風(fēng)險(xiǎn)(CHA2DS2-VASc≥2分)的心房顫動(dòng)病人，在行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)治療后采用三聯(lián)抗血栓治療時(shí)，氯吡格雷優(yōu)于普拉格雷(Ⅱa，B-NR)。一項(xiàng)單中心前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，與含氯吡格雷的三聯(lián)療法相比，普拉格雷三聯(lián)療法心肌梗死溶栓后(TIMI)出血事件的發(fā)生率較高[30]，并得到了TRANSLATE-ACSt研究的證實(shí)[31]。

經(jīng)歷PCI治療并植入支架的ACS病人，合并卒中高風(fēng)險(xiǎn)(CHA2DS2-VASc≥2分)，進(jìn)行雙聯(lián)治療比三聯(lián)治療(氯吡格雷或替格瑞洛+華法林，氯吡格雷+低劑量利伐沙班，氯吡格雷+達(dá)比加群)更能降低出血風(fēng)險(xiǎn)(Ⅱa，B-NR)。 WOEST試驗(yàn)顯示，雙聯(lián)療法較三聯(lián)療法有著較少的出血并發(fā)癥[32]。上述研究并非僅針對(duì)心房顫動(dòng)合并ACS病人；因穩(wěn)定的冠狀動(dòng)脈疾病接受選擇性PCI的病人也包括在內(nèi)。 PIONEER AF-PCI研究顯示低劑量利伐沙班組(15 mg，每日1次)和極低劑量利伐沙班組(2.5 mg，每日2次)的出血發(fā)生率顯著低于維生素K拮抗劑組，而3組的心腦血管疾病死亡率相似[33]。RE-DUAL PCI研究中，三聯(lián)治療組(華法林、阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛)的大出血或臨床相關(guān)非大出血的發(fā)生率高于雙聯(lián)治療組，而有效終點(diǎn)方面，三聯(lián)治療組的療效并不優(yōu)于雙聯(lián)治療組。值得注意的是，以上3個(gè)實(shí)驗(yàn)均沒(méi)有評(píng)估支架血栓形成或全身血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)[34]。

此類(lèi)病人由三聯(lián)過(guò)渡至雙聯(lián)治療的時(shí)間需要4～6周(Ⅱa，B-R)。三聯(lián)療法的持續(xù)時(shí)間減至4～6周，因?yàn)檫@是支架血栓形成風(fēng)險(xiǎn)最大的時(shí)期，尤其是ACS病人。對(duì)于有心房顫動(dòng)且CHA2DS2-VASc評(píng)分為0～1分的ACS病人，可考慮單獨(dú)使用雙聯(lián)抗血小板治療[35]。HAS-BLED評(píng)分可用于評(píng)估抗凝治療病人的出血風(fēng)險(xiǎn)。

ISAR-Triple試驗(yàn)(S7.4-9)對(duì)接受藥物洗脫支架PCI的抗凝病人進(jìn)行三聯(lián)抗血栓治療，其中根據(jù)氯吡格雷服用時(shí)間不同分為兩組(6周組與 6個(gè)月組)[36]。9個(gè)月后，兩組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Bern PCI注冊(cè)研究為期1年，其顯示三聯(lián)治療≤1個(gè)月與>1個(gè)月之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[37]。以上兩項(xiàng)研究皆是關(guān)于藥物洗脫支架，應(yīng)用金屬裸支架縮短雙聯(lián)抗血小板聚集時(shí)程不再被提及。

4.2 心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng)的設(shè)備檢測(cè) 指南建議對(duì)于已經(jīng)安裝了植入式電子設(shè)備(起搏器或心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器)的病人，如記錄到心房高頻事件(AHREs)，應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估是否存在臨床相關(guān)的心房顫動(dòng)并指導(dǎo)進(jìn)一步治療(Ⅰ， B-NR)。AHREs導(dǎo)致病人的中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)增加，大量數(shù)據(jù)證實(shí)植入裝置檢測(cè)到的房性心動(dòng)過(guò)速或心房顫動(dòng)與血栓栓塞事件相關(guān)聯(lián)[38]。然而，AHREs病人是否受益于口服抗凝藥尚不清楚。

對(duì)于外部動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)不能明確原因的卒中病人，指南推薦植入循環(huán)記錄儀優(yōu)化無(wú)癥狀心房顫動(dòng)的檢出(Ⅱa， B-R)。 20%～40%的卒中病人病因不明，這導(dǎo)致了隱源性卒中的診斷，對(duì)這些病人(年齡>40歲)使用植入式心臟監(jiān)控器，增加了無(wú)癥狀性心房顫動(dòng)的檢出率。最近的RCT證實(shí)了植入式心臟監(jiān)護(hù)器在檢測(cè)靜息性心房顫動(dòng)方面優(yōu)于常規(guī)監(jiān)護(hù)器，這一發(fā)現(xiàn)對(duì)這些病人有重大臨床影響[39]。

4.3 超重或肥胖的心房顫動(dòng)病人 指南推薦對(duì)于超重和肥胖的心房顫動(dòng)病人，建議減重并結(jié)合危險(xiǎn)因素優(yōu)化(Ⅰ，BR)。肥胖與心房電重構(gòu)和心房顫動(dòng)相關(guān)。一項(xiàng)RCT顯示，對(duì)癥狀性心房顫動(dòng)的肥胖病人(體質(zhì)指數(shù)>27 kg/m2)采用結(jié)構(gòu)化體重管理方案，與單用危險(xiǎn)因素優(yōu)化管理相比，緩解了癥狀同時(shí)減少了心房顫動(dòng)發(fā)作次數(shù)及其累積持續(xù)時(shí)間[40]。另一項(xiàng)非隨機(jī)觀察研究報(bào)道減重有助于提高心房顫動(dòng)導(dǎo)管消融術(shù)的療效[41]。