原發(fā)性醛固酮增多癥最新進(jìn)展分析

黃素蘭 郭 寧 梁 莉 葛良清

湖南省常德市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖南常德 415000

原發(fā)性醛固酮增多癥（primary aldosteronism，PA）是繼發(fā)性高血壓最常見的形式之一[1]。20世紀(jì)60年代當(dāng)Conn首次提出PA時(shí)，人們認(rèn)為這種臨床綜合征是一種不常見的內(nèi)分泌紊亂。然而，隨著對(duì)PA的不斷深入研究，PA在高血壓人群所占的比例大約為6%[2]。研究顯示，PA在2、3級(jí)高血壓和難治性高血壓中更為常見。近期意大利一項(xiàng)高血壓臨床研究顯示，PA在1、2和3級(jí)高血壓患者中的發(fā)病率分別為3.9%、9.7%和11.8%[3]；但是由于研究納入人群、診斷標(biāo)準(zhǔn)和診斷水平等方面的差異，目前關(guān)于PA患病率并不統(tǒng)一[4]。

醛固酮的主要作用是調(diào)節(jié)人體水和電解質(zhì)平衡[5]。研究顯示[6]，醛固酮過量分泌的副作用遠(yuǎn)大于單純高血壓引起的危害；與原發(fā)性高血壓比較，PA患者心血管疾病的發(fā)生率高，且表現(xiàn)更為嚴(yán)重。最近發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析比較了31項(xiàng)觀察性研究的數(shù)據(jù)（共納入3500例PA患者），結(jié)果表明，與原發(fā)性高血壓患者相比，PA患者冠心病、腦卒中、心力衰竭、心房纖顫、糖尿病、代謝綜合征和左心室肥厚的風(fēng)險(xiǎn)均顯著增加[7]。

在過去的幾十年里，通過大量的臨床研究，PA相關(guān)的病理生理、診斷、分型和治療都取得了明顯進(jìn)展[8]。臨床醫(yī)師需重視PA的篩查，對(duì)于可疑患者，應(yīng)盡早明確診斷，及時(shí)選擇正確、科學(xué)和精準(zhǔn)的治療方法，針對(duì)不同患者選擇個(gè)體化治療，以期最大限度保護(hù)患者心血管系統(tǒng)和改善預(yù)后，尤其是年輕和女性PA患者[9-10]。本文根據(jù)最新研究進(jìn)展對(duì)PA進(jìn)行綜述，希望能對(duì)臨床有一點(diǎn)參考價(jià)值。

1 亞臨床型PA分析

從最初對(duì)PA進(jìn)行描述開始，這種內(nèi)分泌形式的高血壓就引起廣大醫(yī)務(wù)人員的關(guān)注。Ito等[11]對(duì)292例正常高值和1級(jí)高血壓患者進(jìn)行PA篩查，結(jié)果顯示22.7%的正常高值患者血漿醛固酮/腎素活性比（ARR）＞20，通過卡托普利確診試驗(yàn)后，有6.8%的正常高值患者被確診為PA。該研究表明在PA患者出現(xiàn)主要臨床癥狀、體征之前，可能還存在一種亞臨床形式[12]。

Brown等[13]對(duì)血漿腎素活性和醛固酮水平與高血壓發(fā)生的相關(guān)性進(jìn)行了研究，結(jié)果表明：在血漿腎素活性受抑制的情況下，醛固酮與高血壓發(fā)生相關(guān)，而在未受抑制的腎素活性和正常腎素活性的情況下，這種關(guān)系則不存在。該研究也提示了PA亞臨床形式存在的可能性，特別是在血漿腎素活性受到抑制和醛固酮水平較高的情況下。但是由于本研究是一項(xiàng)回顧性研究，在試驗(yàn)過程中患者鈉和鉀攝入量無法準(zhǔn)確估計(jì)，且患者未進(jìn)行PA的確診試驗(yàn)，所以限制本研究結(jié)果的外推性。如果亞臨床型PA的存在得到證實(shí)，可能會(huì)對(duì)PA的認(rèn)識(shí)、患病率、診斷和治療帶來一定幫助，未來需要進(jìn)行大規(guī)模的臨床研究以進(jìn)一步證實(shí)[12]。

2 PA確診試驗(yàn)分析

臨床高度懷疑PA患者的診斷程序可以總結(jié)為三步：篩查、確診和分型[14]。盡管最初的步驟僅僅是基于選擇有明顯特征的患者（2、3級(jí)高血壓、頑固性高血壓、低鉀血癥、腎上腺偶發(fā)瘤等），但對(duì)于患者和醫(yī)生來說，過程均較為復(fù)雜，且耗費(fèi)時(shí)間長(zhǎng)[15-16]。

具有PA臨床特征且ARR≥30（某些中心為≥20）的患者需要行確診試驗(yàn)。目前，有4種經(jīng)典的確診試驗(yàn)用于臨床評(píng)估患者，包括氟氫可的松試驗(yàn)、鹽水負(fù)荷試驗(yàn)、卡托普利試驗(yàn)和口服鈉負(fù)荷試驗(yàn)，每種確診試驗(yàn)均有其優(yōu)點(diǎn)和不足，敏感性和特異性也不相同。因此，需要一種新穎、準(zhǔn)確、簡(jiǎn)便、安全的確診試驗(yàn)來改進(jìn)PA的診斷程序[15]。澳大利亞學(xué)者最近提出了坐位鹽水抑制試驗(yàn)，其大大減少了傳統(tǒng)的仰臥鹽水輸注試驗(yàn)的時(shí)間；研究對(duì)坐位鹽水抑制試驗(yàn)與氟氫可的松試驗(yàn)進(jìn)行了比較[17-18]，數(shù)據(jù)顯示，24例受試者中有23例患者結(jié)果具有一致性。一項(xiàng)正在進(jìn)行的大型研究對(duì)坐位鹽水抑制試驗(yàn)進(jìn)行下一步評(píng)估，如果它與初步研究結(jié)果一致，則有可能推廣應(yīng)用于臨床。

此外，通過評(píng)估促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）和醛固酮之間的關(guān)系，出現(xiàn)另一種可能的確診試驗(yàn)方法[19-20]。Rye等對(duì)210例受試者（其中高血壓患者130例）中進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性觀察性研究，在沒有任何腎上腺功能異常的情況下評(píng)估地塞米松強(qiáng)化氟氫可的松抑制試驗(yàn)中的醛固酮水平的變化[21-22]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血壓正常的受試者醛固酮上限水平為3ng/dL，29%的高血壓患者血漿醛固酮水平較高。另一項(xiàng)研究對(duì)113例排除PA的患者和62例血壓正常的受試者進(jìn)行前瞻性研究，所有受試者均口服超低劑量的ACTH，然后進(jìn)行跑步機(jī)測(cè)試；結(jié)論是27%的高血壓患者在ACTH刺激后血漿醛固酮水平有顯著升高[23-24]。

雖然新型確診試驗(yàn)的診斷價(jià)值尚不完全明確，但與經(jīng)典的確診試驗(yàn)相比，不僅有相當(dāng)?shù)脑\斷效能和臨床應(yīng)用價(jià)值，而且具備耐受性好、操作時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)，所以有進(jìn)一步研究的價(jià)值。

3 PA不同亞型分析

PA的定位旨在區(qū)分單側(cè)病變和雙側(cè)病變[25-26]。診斷過程的最后一步對(duì)于疾病的正確治療至關(guān)重要，如果是雙側(cè)病變，則使用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑；如果是單側(cè)病變，則采用單側(cè)腹腔鏡腎上腺切除術(shù)。目前腎上腺靜脈取血是定位的金標(biāo)準(zhǔn)方法，與腎上腺CT和MRI相比，腎上腺靜脈取血的優(yōu)勢(shì)很明確[27-28]。然而，腎上腺靜脈取血在臨床上應(yīng)用有一定的局限性：首先，它是一種侵入性方法，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的不良事件，如腎上腺靜脈破裂；其次，它需要技術(shù)熟練的介入放射科醫(yī)生，特別是在右腎上腺靜脈插管時(shí)。值得注意的是，右腎上腺靜脈正確插管的不確定性以及頻繁的“灰色地帶”的發(fā)現(xiàn)可能會(huì)對(duì)采樣結(jié)果的解釋產(chǎn)生重大影響；最后，使用造影劑有引起腎損害的風(fēng)險(xiǎn)。鑒于以上幾個(gè)問題，發(fā)展新的非侵入性定位方法成為必要。

現(xiàn)階段有學(xué)者提出了幾個(gè)臨床預(yù)測(cè)評(píng)分，研究證實(shí)預(yù)測(cè)評(píng)分的診斷價(jià)值有限[29]。然而，研究者一直致力于對(duì)新的功能成像技術(shù)的發(fā)展，最近提出了一種選擇性CYP11B2抑制劑，該抑制劑是一種正電子發(fā)射斷層成像的放射性示蹤劑[30]。研究顯示，CXC趨化因子受體4型（CXCR4）在腎上腺醛固酮腺瘤、正常腎上腺醛固酮分泌組織和腎上腺皮質(zhì)中高表達(dá)，而在大多數(shù)無功能性腎上腺偶發(fā)瘤中未見表達(dá)。另一項(xiàng)研究對(duì)9例醛固酮腺瘤患者進(jìn)行了正電子發(fā)射斷層掃描，結(jié)果表明，在醛固酮瘤瘤中示蹤劑攝取量明顯增加，這提示了一種潛在的可行的，可能替代腎上腺靜脈取血的方法[31-32]。

4 PA分子機(jī)制和治療進(jìn)展分析

目前已發(fā)現(xiàn)4種家族性醛固酮增多癥類型：家族性醛固酮增多癥Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ型。在此背景下，編碼G蛋白激活的內(nèi)向整流K+通道4（GIRK4）的KCNJ5基因突變被證實(shí)與家族性和散發(fā)性形式的PA的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[33-34]。大環(huán)內(nèi)酯類藥物最近被證明能糾正轉(zhuǎn)染KCNJ5突變的HEK293 T細(xì)胞的異常電生理，而對(duì)野生型KCNJ5沒有任何作用[35]。還有研究[36]納入7例醛固酮腺瘤患者評(píng)估大環(huán)內(nèi)酯類藥物對(duì)CYP11B2表達(dá)和醛固酮合成的影響，研究觀察到克拉霉素下調(diào)了CYP11B2基因的表達(dá)，兩種不同突變的PA患者體外分離的CD56+細(xì)胞醛固酮分泌分別增加60%和70%；然而，克拉霉素對(duì)野生型PA的CD56+細(xì)胞無效。本研究為PA的治療提供另一種可能，但需進(jìn)一步驗(yàn)證[37]。

另一種治療方法的研究目前處于臨床前階段。E3泛素連接酶（Siah1）可以調(diào)節(jié)腎上腺組織和醛固酮分泌[38]，小鼠Siah1的丟失導(dǎo)致Siah1底物PIAS1的表達(dá)增加，PIAS1是一種與抑制LXR相關(guān)的E3 SUMO連接酶修飾蛋白，LXR是人類腎上腺中膽固醇水平的主要調(diào)節(jié)因子，在PA患者中還發(fā)現(xiàn)了Siah1序列變異。綜上所述，Siah1可能是治療PA的有效靶點(diǎn)。

哇巴因樣因子由腎上腺分泌，對(duì)ACTH、血管緊張素Ⅱ和鈉負(fù)荷起作用，作用于血管引起血管收縮，最終導(dǎo)致排鈉，其作用與醛固酮相反。在PA的背景下，持續(xù)升高的鈉狀態(tài)可能增加哇巴因樣因子的合成，進(jìn)而加重心血管系統(tǒng)的損傷。因此，在未來的研究中，哇巴因類因子拮抗劑與鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑聯(lián)合治療PA可能有臨床意義。

5 總結(jié)和展望

綜上所述，在過去的十年中，一些對(duì)PA領(lǐng)域的新見解已經(jīng)被注意到。對(duì)這種疾病潛在的亞臨床形式的評(píng)估可以極大地拓寬臨床醫(yī)生對(duì)PA的病理生理學(xué)的認(rèn)識(shí)，以及未來的預(yù)防策略。此外，還需要簡(jiǎn)化診斷程序。為此，評(píng)估新的、更便宜和更可行的測(cè)試和成像方法具有重要的臨床意義。

PA研究的最大進(jìn)展與疾病的分子機(jī)制和新的潛在的治療選擇（Siah1的拮抗、哇巴因樣因子以及大環(huán)內(nèi)酯類藥物）有關(guān)，進(jìn)一步的研究則需要高質(zhì)量的多中心隨機(jī)對(duì)照研究以證實(shí)。