新型冠狀病毒肺炎診療方案推薦的潛在抗病毒藥物述評(píng)*

王 斌，張 瑜，陳碧翠，鐘明康

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院，上海 200040）

2019 年12 月，新型冠狀病毒肺炎（簡(jiǎn)稱新冠肺炎）疫情在我國武漢暴發(fā)并迅速蔓延。目前，中國乃至全世界對(duì)新冠肺炎的治療均處于基于經(jīng)驗(yàn)的嘗試、總結(jié)、推薦、否定、新推薦的摸索狀態(tài)，使用的藥物均為上市藥物的超藥品說明書使用，以及未上市藥物的特批新藥臨床試驗(yàn)用藥，臨床治療方案和療效被最快速度地用于研究并反饋臨床?；诖耍瑖倚l(wèi)生健康委員會(huì)（簡(jiǎn)稱國家衛(wèi)健委）在短時(shí)間內(nèi)相繼推出了7 版試行版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》（簡(jiǎn)稱診療方案），中國藥學(xué)會(huì)也發(fā)布了《新型冠狀病毒感染：醫(yī)院藥學(xué)工作指導(dǎo)與防控策略專家共識(shí)》（簡(jiǎn)稱專家共識(shí)）。現(xiàn)就診療方案推薦的潛在抗病毒藥物的背景信息、藥理作用、藥物警戒等進(jìn)行綜合評(píng)述，為臨床抗新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）肺炎的治療和藥學(xué)監(jiān)護(hù)，以及抗SARS-CoV-2 藥物的研究提供參考。

1 洛匹那韋／利托那韋

1.1 背景信息

目前，洛匹那韋／利托那韋的劑型有片劑，規(guī)格為200 mg／50 mg，商品名克力芝，美國艾伯維制藥廠生產(chǎn)，適用于與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)用，治療獲得性免疫缺陷病毒（HIV）感染。2020 年1 月29 日，深圳市衛(wèi)生健康委員會(huì)主任羅樂宣表示，已啟動(dòng)新冠肺炎的抗病毒治療臨床研究—— “洛匹那韋／利托那韋和干擾素-α2b 在新型冠狀病毒感染患者中的療效和安全性藥理作用和療效”，登記號(hào)為ChiCTR2000029308。2020 年3 月3 日，被國家衛(wèi)健委《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》推薦作為抗病毒試用藥物，用法用量為成人每次400 mg／100 mg（2 片），每日2 次，療程不超過10 d。

1.2 藥理作用

洛匹那韋為HIV 蛋白酶抑制劑，可阻斷HIV 病毒Gag-Pol 聚蛋白的分裂，導(dǎo)致產(chǎn)生未成熟、無感染力的病毒顆粒。利托那韋為HIV 天冬氨酰蛋白酶抑制劑，使該酶無法處理Gag-Pol 聚蛋白的前體，導(dǎo)致生成非成熟形態(tài)HIV 顆粒，使病毒無法啟動(dòng)新的感染周期。利托那韋可抑制CYP3A 介導(dǎo)的洛匹那韋代謝，從而產(chǎn)生更高的洛匹那韋濃度。鑒于SARS-CoV-2 和HIV 病毒同屬RNA 病毒，治療方面可能存在共性。知名感染領(lǐng)域?qū)＜?、上海市公共衛(wèi)生臨床中心盧洪洲教授認(rèn)為，在病毒的復(fù)制組裝過程中，SARS-CoV-2 可能與HIV 有相似的蛋白功能，從而使洛匹那韋／利托那韋等針對(duì)HIV的蛋白酶抑制劑在抗SARS-CoV-2 時(shí)可能發(fā)揮作用。臨床也發(fā)現(xiàn)應(yīng)用克力芝治療新冠肺炎有效的案例，但目前還不清楚對(duì)其他病例是否普遍有效，需要后續(xù)觀察。

1.3 藥物警戒

1）服用方法：整片吞咽，不能咀嚼、掰開或壓碎。

2）特殊人群用藥建議：不推薦2 歲以下兒童、重度肝功能不全患者使用。因該藥腎臟清除率極低，血漿蛋白結(jié)合率強(qiáng)，故腎功能不全者、血液透析、腹膜透析患者無需調(diào)整劑量；因孕期暴露于洛匹那韋的出生缺陷發(fā)生率與一般人群相當(dāng)，故妊娠期可使用，且妊娠期和哺乳期患者無需調(diào)整劑量，但不推薦孕婦采用1 日劑量1 次服用的方法；對(duì)于體質(zhì)量低于40 kg 或體表面積[BSA ＝身高（cm）×體質(zhì)量（kg）／3600]0.6 ～1.4 m2且可吞服藥片的兒童，每次100 mg ／25 mg（口服液），每日2 次。

3）不良反應(yīng)：最常見的不良反應(yīng)有腹瀉、惡心、嘔吐，始自治療初期；高脂血癥稍后出現(xiàn)；有發(fā)生胰腺炎的報(bào)道；與核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑聯(lián)用時(shí)有肌酸磷酸激酶（CPK）增高，以及肌痛、肌炎和橫紋肌溶解（罕見）的報(bào)道。

4）相互作用：洛匹那韋和利托那韋均為細(xì)胞色素P450 CYP3A 抑制劑，不能與抗痛風(fēng)藥秋水仙堿，抗肺動(dòng)脈高血壓藥西地那非、伐地那非，抗心律失常藥胺碘酮，抗精神病藥物喹硫平，夫西地酸，沙美特羅，利伐沙班，麥角生物堿類等主要依賴CYP3A 清除且血藥濃度高會(huì)引起嚴(yán)重和／或致命不良事件的藥物同時(shí)服用；如患者正接受羥甲基戊二酰單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑治療，推薦使用普伐他汀或氟伐他汀，避免用阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他?。慌c鎮(zhèn)靜催眠藥咪達(dá)唑侖、三唑侖合用可引起過度鎮(zhèn)靜。禁止與CYP3A 誘導(dǎo)劑聯(lián)用，以免引起本藥血漿濃度降低而影響臨床療效，如含有圣約翰草（貫葉連翹提取物）的草藥制劑，抗結(jié)核藥物利福平。除非確定潛在治療作用大于發(fā)生全身性糖皮質(zhì)激素效應(yīng)的危險(xiǎn)性，否則不推薦與氟替卡松或其他糖皮質(zhì)激素聯(lián)用。

2 瑞德西韋注射劑（remdesivir）

2.1 背景信息

瑞德西韋是美國吉利德科學(xué)公司在研藥品，正在剛果（金）開展治療埃博拉出血熱的Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究。目前尚未在任何國家獲得批準(zhǔn)上市，其安全性和有效性未被證實(shí)，亦無針對(duì)新冠肺炎的臨床研究數(shù)據(jù)。在無任何獲批治療方案時(shí)，美國治療醫(yī)生權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和獲益后提出用藥請(qǐng)求，在當(dāng)?shù)乇O(jiān)管機(jī)構(gòu)的支持下，吉利德科學(xué)公司提供了試驗(yàn)性藥物瑞德西韋，用于少數(shù)SARSCoV-2 感染者的急癥治療，并于2020 年1 月31 日在權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）報(bào)道了美國第1 例SARS-CoV-2 感染患者的診療過程，顯示出瑞德西韋在新冠肺炎患者治療中的一定潛力。2020 年2 月3 日，瑞德西韋開始在中國進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、對(duì)照Ⅲ期臨床研究，以確定其對(duì)SARS-CoV-2 感染者是否安全、有效。2020 年1 月21 日，中國科學(xué)院武漢病毒研究所申報(bào)了瑞得西韋的中國發(fā)明專利（抗2019 新型冠狀病毒的用途），并將通過PCT（專利合作協(xié)定）途徑進(jìn)入全球主要國家。

2.2 藥理作用

瑞德西韋屬核苷類似物，為RNA 聚合酶（RdRp）抑制劑，可通過抑制病毒核酸合成而發(fā)揮抗病毒作用。在體外和動(dòng)物模型中，瑞德西韋證實(shí)了對(duì)嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）和中東呼吸綜合征（MERS）的病毒均有活性。這2 種病毒也屬冠狀病毒，與SARS-CoV-2 在結(jié)構(gòu)上非常相似，故瑞德西韋被考慮作為潛在的抗SARS-CoV-2 治療藥物。

3 阿比多爾

3.1 背景信息

目前，阿比多爾有片劑、膠囊、顆粒3 種劑型，規(guī)格均為0.1 g。由前蘇聯(lián)藥物化學(xué)研究中心研制，屬非核苷類抗病毒藥物。1993 年在俄羅斯首次上市，用于治療和預(yù)防A 型和B 型流感病毒等引起的上呼吸道感染。2006 年，阿比多爾進(jìn)入中國市場(chǎng)，截至目前在國內(nèi)有5 家藥企獲得批準(zhǔn)生產(chǎn)，包括石藥控股集團(tuán)有限公司、石家莊四藥有限公司、江蘇吳中集團(tuán)有限公司、江蘇漣水制藥有限公司以及海南先聲藥業(yè)有限公司。2010 年阿比多爾成為甲型H1N1 流感的抗病毒治療推薦藥物。2016 年，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)主編的《合理應(yīng)用抗流行性感冒病毒藥物治療流行性感冒專家共識(shí)》推薦應(yīng)用于抗流感病毒。2018 年，鐘南山主編的《流行性感冒臨床路徑釋義》《社區(qū)獲得性肺炎臨床路徑釋義》中也推薦應(yīng)用。2019 年，國家衛(wèi)健委《流行性感冒診療方案（2019 年版）》中推薦應(yīng)用。2020 年3 月3 日，被國家衛(wèi)健委《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》作為抗病毒試用藥物入選，建議用法用量為成人每次200 mg（2 片），每日3 次，療程不超過10 d。

3.2 藥理作用

阿比多爾對(duì)流感病毒（influenza virus）、呼吸道合胞病 毒（RSV）、鼻 病 毒（HRV-14）、SARS 冠 狀 病 毒（SARS-CoV）、副流感病毒（PIV-3）等RNA 病毒均有抑制作用。其作用機(jī)制，一是通過抑制病毒表面的血凝素構(gòu)象變化，阻止病毒在宿主細(xì)胞表面吸附內(nèi)吞，同時(shí)抑制病毒包膜與宿主細(xì)胞內(nèi)吞囊泡膜融合，抑制病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞，減少起始病毒量[1-2]；二是通過激活2，5-寡聚腺苷酸合成酶（OAS），誘導(dǎo)干擾素生成，降解病毒mRNA，阻止病毒復(fù)制，進(jìn)一步清除病毒[3-4]；三是通過增加T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，提高巨噬細(xì)胞吞噬功能，增強(qiáng)非特異性免疫，縮短病程、減輕癥狀[5]。新冠肺炎疫情期間，中國工程院院士、國家衛(wèi)健委高級(jí)別專家組成員李蘭娟團(tuán)隊(duì)的最新研究發(fā)現(xiàn)，體外細(xì)胞試驗(yàn)結(jié)果顯示，阿比多爾在10 ～30 μmol／L 濃度下，與藥物未處理的對(duì)照組比較，能有效抑制SARS-CoV-2 達(dá)60 倍，且顯著抑制病毒對(duì)細(xì)胞的病變效應(yīng)。鑒于阿比多爾對(duì)病毒的阻內(nèi)吞、阻融合，對(duì)人體的干擾素誘生及免疫調(diào)節(jié)作用，以及體外細(xì)胞試驗(yàn)顯示的SARS-CoV-2 抑制作用，阿比多爾被考慮作為潛在的抗SARS-CoV-2 藥物，被列入國家衛(wèi)健委《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）。

3.3 藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

口服吸收迅速，分布廣泛。血漿蛋白結(jié)合率高，組織濃度高，可透過血腦屏障[6]。主要經(jīng)過肝臟和腸道中的CYP3A4 代謝，主要代謝器官為肝臟，肝腸循環(huán)現(xiàn)象微弱。代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁排泄入腸，最終隨糞便排出體外，極少量經(jīng)尿液排泄[7]。

3.4 藥物警戒

1）特殊人群用藥建議：據(jù)文獻(xiàn)資料，在俄羅斯，阿比多爾可用于2 歲以上兒童的流感治療，我國尚無相關(guān)兒童臨床研究數(shù)據(jù)；嚴(yán)重腎功能不全者慎用；用于妊娠期和哺乳期婦女的療效與安全性尚不明確；65 歲以上老年人用藥的安全有效性尚不明確。

2）不良反應(yīng)：不良事件發(fā)生率約為6.2%，主要表現(xiàn)為惡心、腹瀉、頭昏和血清轉(zhuǎn)氨酶增高。目前尚無類似譫妄和行為異常、癲癇發(fā)作等奧司他韋相關(guān)精神神經(jīng)性不良事件報(bào)道。

3）相互作用：阿比多爾主要經(jīng)過肝臟和腸道中的CYP3A4 代謝[8]，與CYP3A4 抑制劑和誘導(dǎo)劑之間可能存在藥物相互作用，對(duì)UGT1A9 和UGT2B7 亦有抑制作用[9]，可改變經(jīng)此途徑代謝的藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征。

4 利巴韋林

4.1 背景

利巴韋林（ribavirin）又名病毒唑，國內(nèi)于1986 年批準(zhǔn)用于臨床，目前有片劑（200，400，600 mg）、膠囊（200 mg）、溶液（40 mg／mL）3 種劑型，是一種具有廣譜抗病毒活性的核苷類似物，對(duì)呼吸道合胞病毒（RSV）有抑制作用，用于治療RSV 引起的病毒性肺炎與支氣管炎，但抗感冒病毒治療不推薦使用。利巴韋林對(duì)丙型肝炎病毒（HCV）具有抑制作用，作為聯(lián)合治療的一部分成為我國現(xiàn)階段丙型肝炎治療的主要方案[10]。利巴韋林曾是2003 年抗擊“非典”疫情期間的明星藥?！侗透窝追乐沃改希?015 年更新版）》推薦，利巴韋林可應(yīng)用于所有基因型HCV 無治療禁忌證現(xiàn)癥感染患者。2020 年3 月3 日被國家衛(wèi)健委《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》作為抗病毒試用藥物入選，方案建議將利巴韋林與干擾素或洛匹那韋／利托那韋聯(lián)合應(yīng)用，成人每次500 mg，每日2 ～3 次，靜脈輸注，療程不超過10 d。

4.2 藥理作用

利巴韋林為針對(duì)多種RNA 和DNA 病毒的廣譜抗病毒藥物，可干擾病毒mRNA 的合成，主要用于丙型肝炎和病毒性出血熱的治療。目前認(rèn)為，利巴韋林抗病毒的作用機(jī)制有4 種，包括間接作用和直接作用。

直接作用機(jī)制：1）通過抑制RNA 依賴的RNA 多聚酶（RdRp），直接抑制HCV 復(fù)制。人體內(nèi)腺苷激酶通過磷酸化激活利巴韋林，生成單磷酸、二磷酸、三磷酸利巴韋林3 種產(chǎn)物，并以三磷酸利巴韋林（RTP）為主[11]。它通過與病毒mRNA 聚合酶的核苷酸結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合而阻止該酶與病毒核苷酸的結(jié)合，使病毒復(fù)制減少或產(chǎn)生缺陷病毒[12]。RTP 對(duì)登革熱病毒（dengue virus）的mRNA尿苷轉(zhuǎn)移酶和mRNA 2' -O-甲基轉(zhuǎn)移酶也有抑制作用。這些酶的抑制可破壞病毒mRNA 5'末端的翻譯后加帽過程。2）作為RNA 誘變劑，使快速突變的RNA 病毒加速錯(cuò)誤突變。HCV 為RNA 病毒，由于病毒多聚酶缺乏校正功能而使其基因具有多變的特點(diǎn)，故HCV 具有高突變率。利巴韋林可在靶病毒中充當(dāng)誘變劑，由于病毒突變?cè)龆喽鴮?dǎo)致“錯(cuò)誤突變”。RTP 與三磷酸胞苷或三磷酸尿苷配對(duì)，可阻止HCV RNA 的延伸，從而導(dǎo)致新生HCV RNA 的過早終止，并通過產(chǎn)生缺陷病毒來增加誘變作用[12]。

間接作用機(jī)制：1）通過啟動(dòng)T 細(xì)胞表型從2 型向1 型轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)T 細(xì)胞介導(dǎo)的抗病毒免疫。1 型細(xì)胞因子反應(yīng)在病毒感染早期對(duì)于控制病毒感染起著重要作用，但在病毒感染后期，2 型細(xì)胞免疫反應(yīng)會(huì)抑制細(xì)胞介導(dǎo)的1 型反應(yīng)，保護(hù)宿主，避免持續(xù)炎癥。2 型細(xì)胞免疫反應(yīng)占優(yōu)勢(shì)與許多病毒感染的慢性化有關(guān)[13]。體外試驗(yàn)證實(shí)，利巴韋林可增加1 型細(xì)胞因子的表達(dá)而抑制2 型細(xì)胞因子表達(dá)[14]。此次新冠肺炎重癥患者病情惡化往往是因?yàn)楹笃诔霈F(xiàn)炎癥風(fēng)暴，而利巴韋林的這一獨(dú)特作用機(jī)制能否在新冠肺炎抗病毒治療中體現(xiàn)獨(dú)特的積極作用，有待證實(shí)。2）抑制宿主次黃嘌呤核苷單磷酸脫氫酶（IMPDH）和隨后三磷酸鳥苷（GTP）池的消耗，從而影響病毒RNA 復(fù)制。IMPDH 在單磷酸鳥苷（GMP）合成過程中催化次黃嘌呤核苷5' -單磷酸（IMP）轉(zhuǎn)化成黃嘌呤核苷酸（XMP）的限速步驟，GMP 之后轉(zhuǎn)化為GTP。利巴韋林單磷酸模擬黃嘌呤核苷5' -單磷酸，并作為IMPDH 的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，抑制鳥嘌呤核苷酸從頭合成和減少細(xì)胞內(nèi)GTP，導(dǎo)致病毒蛋白合成下降，限制病毒基因組的復(fù)制[15]。

4.3 藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

1）吸收：口服后可迅速廣泛吸收，絕對(duì)生物利用度約50%[16]，與高脂肪膳食聯(lián)用生物利用度增加。600 mg每日兩次服用時(shí)，平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度3677 ng／mL，藥時(shí)曲線下面積（AUC）227867 ng／ （mL·h）[17]。

2）分布：表觀分布容積大，廣泛分布于所有組織，包括腦脊液和腦。

3）代謝：進(jìn)入人體后先被腺苷激酶磷酸化激活，生成利巴韋林單磷酸、二磷酸和三磷酸代謝產(chǎn)物。發(fā)揮功效后，經(jīng)歷2 條代謝途徑（即可逆地磷酸化或降解）生成三唑羧酸代謝物。利巴韋林的代謝器官尚未確定，但肝臟并非利巴韋林的主要代謝部位[18]。多次給藥平均 半衰期（t1／2）274 ～298 h。

4）排泄：代謝物主要經(jīng)腎排出?？诜?00 mg 放射性標(biāo)記的利巴韋林后，約61% 的藥物在尿液中檢測(cè)到，12% 在糞便中檢測(cè)到。

4.4 藥物警戒

1）禁用人群：屬妊娠等級(jí)分類X 級(jí)，會(huì)導(dǎo)致出生缺陷和胎兒死亡，故治療期間和治療結(jié)束后的6 個(gè)月內(nèi)，女性患者和接受利巴韋林治療男性患者的女性伴侶，都須避孕；服用地達(dá)諾辛的患者禁用；有心臟病史或明顯心臟病癥狀患者禁用；利巴韋林與聚乙二醇干擾素合用時(shí)禁用于自身免疫性肝炎、肝硬化患者的肝功能失代償期。

2）慎用人群：利巴韋林可引起肝腎功能損害，肝腎功能異常及老年患者慎用；世界衛(wèi)生組織（WHO）和美國食品藥物管理局（FDA）均嚴(yán)格限制利巴韋林在兒童患者中的使用，WHO《兒童基本藥物清單》中，利巴韋林僅用于治療病毒性出血熱；有嚴(yán)重貧血者慎用。

3）不良反應(yīng)：常見不良反應(yīng)（頻率大于40%）有疲勞／虛弱、發(fā)熱、肌痛、頭痛；嚴(yán)重不良反應(yīng)有溶血性貧血可能導(dǎo)致的心臟疾病惡化，并導(dǎo)致致死性和非致死性心肌梗死。利巴韋林／聚乙二醇化干擾素聯(lián)合治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)有嚴(yán)重抑郁和自殺意念，以及溶血性貧血、骨髓功能抑制、自身免疫性和感染性疾病、眼科疾病、腦血管疾病、肺功能障礙、結(jié)腸炎、胰腺炎、糖尿病。

4）藥物相互作用：乙酰唑胺可增加利巴韋林的排泄率，可能降低療效；乙酰水楊酸、非羅考昔、葉酸、呋塞米、慶大霉素、卡那霉素、環(huán)孢素、氯喹、雙氯芬酸、雌二醇、美洛昔康可降低利巴韋林的排泄率；利巴韋林可降低地西泮、氯胺酮、納洛酮的排泄率，使血清水平升高；氮雜嘌呤與利巴韋林同時(shí)使用可引起嚴(yán)重的全細(xì)胞減少，并可能增加氮雜嘌呤相關(guān)的骨髓毒性風(fēng)險(xiǎn)。體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，利巴韋林可降低拉米夫定、司他夫定和齊多夫定的磷酸化，但當(dāng)利巴韋林與這些藥物聯(lián)用于合并感染HCV／HIV 患者時(shí)，卻未觀察到藥代動(dòng)力學(xué)或藥物效應(yīng)學(xué)方面的相互作用。利巴韋林禁止與地達(dá)諾辛聯(lián)用。地達(dá)諾辛或其活性代謝物（雙脫氧腺苷5 -三磷酸）與利巴韋林聯(lián)用時(shí)濃度升高，可能導(dǎo)致毒性。臨床試驗(yàn)表明，二者聯(lián)用可出現(xiàn)致命的肝衰竭、周圍神經(jīng)病變、胰腺炎和有癥狀的高乳酸血癥／乳酸性酸中毒。利巴韋林禁止與硫唑嘌呤聯(lián)用。使用利巴韋林治療慢性丙型肝炎患者同時(shí)接受硫唑嘌呤時(shí)已被報(bào)道可導(dǎo)致嚴(yán)重的全血細(xì)胞減少，并可能增加硫唑嘌呤相關(guān)的骨髓毒性風(fēng)險(xiǎn)。

5 磷酸氯喹

5.1 背景信息

磷酸氯喹是喹諾酮類抗菌藥物，目前有片劑，規(guī)格有0.075g 和0.25 g 兩種。磷酸氯喹于1934 年德國拜耳公司Hans Andersag 首次合成，主要用于治療對(duì)氯喹敏感的惡性瘧、間日瘧及三日瘧，并可用于瘧疾癥狀的抑制性預(yù)防。臨床試驗(yàn)證實(shí)，它比奎寧更安全有效，很快取代奎寧廣泛用于治療和預(yù)防瘧疾。在之后的數(shù)十年里，抗氯喹耐藥性瘧原蟲菌株的不斷出現(xiàn)，氯喹出現(xiàn)了廣泛耐藥，進(jìn)而被青蒿素所取代。隨后氯喹還被發(fā)現(xiàn)有一定的免疫抑制作用[19]，體現(xiàn)在能抑制淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，降低血循環(huán)中T 細(xì)胞數(shù)，使免疫復(fù)合物形成受阻，并能穩(wěn)定溶酶體膜和阻止前列腺素的合成，可用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、紅斑性狼瘡、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎、皮肌炎、硬皮病、慢性腎炎等，但顯效慢，需服用數(shù)月始見效；也用于慢性支氣管炎的抗復(fù)發(fā)治療。2003 年“非典”期間，國外有研究發(fā)現(xiàn)，氯喹可有效預(yù)防和阻止SARS 病毒在細(xì)胞中的復(fù)制。2020 年3 月3 日，被國家衛(wèi)健委《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》作為抗病毒試用藥物，建議18 ～65 歲成人體質(zhì)量大于50 kg 者，每次500 mg、每日2 次，療程7d；體質(zhì)量小于50 kg 者，第1 ～2 天每次500 mg、每日2 次，第3 ～7 天每次500 mg、每日1 次。

5.2 藥理作用

同位素標(biāo)記試驗(yàn)證明，氯喹的抗瘧機(jī)制為，堿性藥物濃集于受感染紅細(xì)胞內(nèi)的原蟲酸性食物泡內(nèi)，消耗食物泡內(nèi)的氫離子，從而提高食物泡內(nèi)的pH 值，使食物泡喪失了酸性環(huán)境下對(duì)人體血紅蛋白的消化作用，導(dǎo)致瘧原蟲生長(zhǎng)發(fā)育所必需的氨基酸來源缺乏，并引起核糖核酸崩解，從而產(chǎn)生抗瘧原蟲作用。

近年來的研究顯示，氯喹可通過酸堿反應(yīng)中和溶酶體酸性、抑制病毒脫殼而產(chǎn)生抗病毒作用，與核蛋白有較強(qiáng)的結(jié)合力，能通過其喹啉環(huán)上帶負(fù)電的7-氯基與DNA 鳥嘌呤上的2-氨基接近，使氯喹插入到DNA 的雙螺旋兩股之間，與DNA 形成復(fù)合物，阻止DNA 的復(fù)制與RNA 的轉(zhuǎn)錄，從而產(chǎn)生抗病毒作用[19]。鑒于此，磷酸氯喹被列入國家衛(wèi)健委《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》。

5.3 藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

氯喹口服后，腸道吸收快而充分，服藥后1 ～2 h 血藥濃度最高。約55% 的藥物在血中與血漿成分結(jié)合。血藥濃度維持較久，t1／22.5 ～10 d。該藥與食物同服可減少刺激，增加生物利用度。注射后藥物在血漿中濃度較高，但在紅細(xì)胞內(nèi)的濃度更高，為血漿濃度的10 ～20 倍，而被瘧原蟲侵入的紅細(xì)胞內(nèi)藥物濃度比健康者約高25 倍。

氯喹在體內(nèi)與組織蛋白結(jié)合更多，在肝、脾、腎、肺內(nèi)的濃度高于血漿濃度200 ～700 倍，腦組織及脊髓組織中的濃度為血漿的10 ～30 倍。氯喹在肝臟內(nèi)代謝，主要代謝產(chǎn)物去乙基氯喹仍有抗瘧作用。小部分（10% ～15%）氯喹以原形經(jīng)腎排泄，其排泄速度可因尿液酸化而加快、堿化而降低，約8% 隨糞便排泄，也可經(jīng)乳汁排出。

5.4 藥物警戒

1）劑量警戒：氯喹用來治療SARS-CoV-2 感染雖然有效，但若劑量過大，用藥周期過長(zhǎng)，很可能導(dǎo)致大規(guī)模不良事件。

2）特殊人群用藥建議：：診療方案推薦磷酸氯喹用于18 ～65 歲成人，故兒童和老年患者應(yīng)慎用靜脈內(nèi)給藥；肝腎功能不全、心臟病、重型多形性紅斑、血卟啉病、銀屑病及精神病患者慎用；葡萄糖-6 磷酸脫氫酶缺乏者慎用；氯喹可引起胎兒腦積液、四肢畸形及耳聾，故孕婦禁用；心動(dòng)過緩、傳導(dǎo)阻滯患者禁用；臨床多不主張氯喹肌肉注射或靜脈推注，以免發(fā)生不良事件；嚴(yán)重肝病患者可用氨酚奎啉。

3）不良反應(yīng)：（1）用于治療瘧疾時(shí)，不良反應(yīng)較少，口服一般可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)有頭暈、頭痛、眼花、食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、皮膚瘙癢、皮疹、剝脫性皮炎、耳鳴、煩躁等，癥狀大多較輕，停藥后可自行消失；（2）治療肺吸蟲病、華支睪吸蟲病及結(jié)締組織疾病時(shí)，用藥量大，療程長(zhǎng)，可能會(huì)有較重的不良反應(yīng)，對(duì)眼的毒性常見，因氯喹可由淚腺分泌，并由角膜吸收，在角膜上出現(xiàn)彌漫性白色顆粒，停藥后可消失；（3）久服可致不可逆的視網(wǎng)膜輕度水腫和色素聚集，影響視力，這種視網(wǎng)膜病變與劑量相關(guān)；（4）氯喹還可損害聽力，妊娠婦女大量服用可造成小兒先天性耳聾，智力遲鈍、腦積液、四肢缺陷等；（5）氯喹偶可引起竇房結(jié)抑制，導(dǎo)致心律失常、休克，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生阿-斯綜合征而導(dǎo)致死亡；（6）可導(dǎo)致藥物性精神病、白細(xì)胞減少、紫癜、皮疹、皮炎、光敏性皮炎、剝脫性皮炎、牛皮癬、毛發(fā)變白、脫毛、神經(jīng)肌肉痛、輕度短暫頭痛等；（7）溶血、再障貧血、可逆性粒細(xì)胞缺乏癥、血小板減少等較罕見。

4）藥物過量：急性氯喹中毒常是致死性的，致死劑量可低至50 mg／kg，迅速出現(xiàn)惡心、嘔吐、困倦，繼而言語不清、激動(dòng)、視力障礙，因肺水腫而致呼吸困難甚至呼吸停止，心律失常、抽搐及昏迷。出現(xiàn)這些反應(yīng)時(shí)應(yīng)立即停藥并對(duì)癥處理，特別是維持心肺功能。

5）藥物相互作用：與保泰松合用易引起過敏性皮炎；與氯丙嗪合用易加重肝臟負(fù)擔(dān)；對(duì)神經(jīng)肌肉接頭有直接抑制作用，鏈霉素可加重此不良反應(yīng)；與可能導(dǎo)致QT 間期延長(zhǎng)的藥物聯(lián)用時(shí)，會(huì)增加心臟毒性，增加心律失常風(fēng)險(xiǎn)，如胺碘酮、地高辛、莫西沙星等；與肝素或青霉胺聯(lián)用，可增加出血風(fēng)險(xiǎn)；與心肌抑制藥如奎寧、奎尼丁等聯(lián)用，可引起中毒性肝炎；與氯化銨聯(lián)用，可加速排泄而降低血藥濃度；與單胺氧化酶抑制劑聯(lián)用可增加毒性；與氟羥強(qiáng)的松龍聯(lián)用易致剝脫性紅皮?。慌c氯喹同類物（阿莫地喹、羥基氯喹等）聯(lián)用時(shí)，可使氯喹血中濃度升高；與莫西沙星聯(lián)用可能增加嚴(yán)重心律不齊的風(fēng)險(xiǎn)；西咪替丁可抑制氯喹的肝臟代謝，導(dǎo)致氯喹的血藥濃度增加，應(yīng)避免聯(lián)用；與環(huán)孢素聯(lián)用可使環(huán)孢素的血藥濃度增加，出現(xiàn)相關(guān)毒性反應(yīng)；與降糖藥承用時(shí)，會(huì)增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)監(jiān)測(cè)血糖，警惕低血糖癥狀。

6 結(jié)語

目前，醫(yī)學(xué)界尚無新冠肺炎的特效藥，其他抗病毒藥物通過抑制病毒復(fù)制、增強(qiáng)非特異性免疫、阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞等機(jī)制發(fā)揮治療效果。除此之外，中醫(yī)藥、托珠單抗、人工肝以及恢復(fù)期血漿治療也廣泛應(yīng)用和服務(wù)于臨床救治一線。從背景信息、藥理作用、藥物動(dòng)力學(xué)和藥物警戒等方面介紹抗病毒藥物，旨在提高臨床抗病毒藥物使用的安全性，為醫(yī)護(hù)人員在藥物使用中提供參考。