基于“態(tài)靶辨證”分析四妙散加減對高尿酸血癥腎病的作用

鄧承龍 劉 倩 歐陽美萍 胡苗青 周 珂

湖南中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，湖南長沙 410005

如何結合中國傳統(tǒng)醫(yī)學和現(xiàn)代醫(yī)學是一個值得深思以及亟需解決的問題。單一地選擇拋棄傳統(tǒng)醫(yī)學理論，借鑒現(xiàn)代醫(yī)學已知的通路以及作用機制，去驗證傳統(tǒng)醫(yī)學藥物的有效成分，顯然不可取。中醫(yī)學理論體系中，“整體觀念”是一個尤其重要的部分，也是區(qū)分于現(xiàn)代醫(yī)學的一個尤為重要的鑒別點。中醫(yī)學理論的“整體概念”是對患者所表現(xiàn)的各方面的一個總結性概括。而現(xiàn)代醫(yī)學更傾向于從具體的實驗室指標著手，以量化指標為特征，而這在不好量化統(tǒng)計的患者主觀感受、目前仍未發(fā)現(xiàn)的通路及其作用機制方面，存在著一定的漏洞。仝小林院士提出的“態(tài)靶辨證”是對中醫(yī)“宏觀辨證”與現(xiàn)代醫(yī)學“微觀辨病”的一種探索性結合，它兼顧患者的整體宏觀表現(xiàn)與細化的實驗室微觀指標及作用機制，力求達到最佳療效。本文基于“態(tài)靶辨證”，探討中醫(yī)經(jīng)典方劑四妙散對于高尿酸血癥腎病的治療作用。

1 “態(tài)靶辨證”

“態(tài)靶辨證”由仝小林院士率先提出，讓中醫(yī)辨證論治實現(xiàn)進一步發(fā)展，使其與現(xiàn)代醫(yī)學指標相結合，把中醫(yī)特色優(yōu)勢“宏觀辨證”與現(xiàn)代醫(yī)學“微觀打靶”有機結合。在治療患者疾病、整體調(diào)理患者病情方面，仝小林院士經(jīng)過數(shù)年的運用，均獲得了良好的療效[1]。

仝小林院士的處方思想基石從中醫(yī)“調(diào)態(tài)”著手，“調(diào)態(tài)”是立足于中醫(yī)的整體觀，充分考慮患者多層次構成的有機整體。其一，指人體所有構成部分，各個臟和形體官竅之間都是不可分割的整體；其二，人處在自然環(huán)境之下，必然受到自然環(huán)境的影響，人靠吸收天地精氣而存，個體的人脫離不開外界，此時人與自然環(huán)境即為一個整體，是謂之“天人一體”；其三，指除自然環(huán)境外，還存在社會環(huán)境，諸如經(jīng)濟、文化、政治、人際關系等都影響著人的各種生理、心理變化，這之間也互相影響，此時人與社會環(huán)境是一個整體，這三個方面共同構成整體觀[2]。上述三個方面是在思考中醫(yī)的整體觀時都需要考慮進去的，而“調(diào)態(tài)”，即是從上述三個角度出發(fā)，針對疾病的寒熱、虛實、表里、藏象、陰陽等方面的表現(xiàn)，利用藥物的寒、熱、溫、涼四性，酸、甘、苦、咸、辛五味，浮、沉、升、降之于人體的作用趨向，以調(diào)節(jié)患者的整體狀態(tài)。而“調(diào)態(tài)”除了利用傳統(tǒng)的望聞問切對患者進行整體病情的判斷外，仍然可以借助現(xiàn)代醫(yī)學對疾病的研究，進一步掌握疾病在各個階段的生理、病理變化，并在循證數(shù)據(jù)的統(tǒng)計下，與患者的寒熱、虛實、表里、藏象、陰陽等方面的失調(diào)相對應，充分利用現(xiàn)代醫(yī)學檢查指標等，更準確地找到疾病的病因病機。在中醫(yī)辨證的現(xiàn)代化發(fā)展方面，李水賢等[3]提出用中醫(yī)影像診斷技術結合四診得出患者寒、熱、虛、實之態(tài)，以此為切入點，形成具有中醫(yī)特色的診斷方式，從而實現(xiàn)中醫(yī)辨證的進一步現(xiàn)代化。

“態(tài)靶辨證”需要了解的另一個層面即是“打靶”?！按虬小?是指更精準地針對疾病臨床癥狀及理化指標進行治療，而現(xiàn)代中藥藥理學的發(fā)展為其提供了條件。宏觀上利用藥物的寒熱溫涼、酸甘苦咸辛、升降浮沉，歸根結底，其實這皆是基于患者對于藥物的主觀感受。人體之所以感受到這些藥物偏性的寒熱溫涼及其味道等，是因為在生物進化中，如甜味帶來的愉悅，常是生命所需要的能量供應，咸味于食物中帶來的更好食欲是為生命脫離于海，而鹽對于生命是所必須的。這些主觀感受是在人體與環(huán)境為整體的情況下形成的，是生命依靠自身對外界的感知所賴以生存的基礎。現(xiàn)代醫(yī)學主要研究藥物對目前已知的細胞受體、傳導通路以及理化指標等的影響，其對癥、對指標的作用也更精細化、具體化，也是需要學習及利用的方面，是為“打靶”。這樣結合中醫(yī)的宏觀與現(xiàn)代醫(yī)學的微觀，兼顧患者的主觀感受與疾病的客觀指標，使中醫(yī)與現(xiàn)代醫(yī)學的優(yōu)勢均得到充分發(fā)揮，才是中醫(yī)發(fā)展的必由之路，也是現(xiàn)代醫(yī)學進一步發(fā)展的方向。

2 高尿酸血癥腎病

2.1 現(xiàn)代醫(yī)學對高尿酸血癥腎病的認識

尿酸是人體內(nèi)嘌呤氧化代謝形成的最終產(chǎn)物，而尿素水平的異常對很多器官的功能會造成不利影響。高尿酸血癥腎病則是尿酸過高造成的器官影響之一，它是指血液或尿液中過高的尿酸在腎組織沉積而致腎臟損害。高尿酸血癥腎病最早期主要是對腎間質(zhì)造成損害，其常見病理為腎小管濃縮功能下降。到了高尿酸血癥腎病后期，腎小球濾過率會因為高尿酸血癥對腎臟的持續(xù)影響而下降，此時腎功能受到影響，血液中肌酐及尿素值會隨之增高，進而發(fā)展成為慢性腎功能衰竭[4]。

有研究表明，高尿酸血癥既是損害腎臟功能引起慢性腎臟疾病的病因之一，又是慢性腎臟疾病的常見并發(fā)癥，更是慢性腎臟疾病進一步發(fā)展的危險因素之一[5]。目前研究表明，高尿酸血癥引起慢性腎臟疾病進展的機制主要為：高尿酸誘導氧化應激，進而導致腎血管收縮、內(nèi)皮功能障礙；激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)；引起腎小管間質(zhì)纖維化及傳入小動脈平滑肌細胞增殖等。雖然有基礎研究和臨床相關研究結果表明，降低尿酸水平可以延緩慢性腎臟疾病的進展，但也有研究顯示，高尿酸血癥與慢性腎臟疾病之間無明顯相關性[6]。

2.2 中醫(yī)對高尿酸血癥腎病的認識

中醫(yī)無尿酸這一概念，自然也無高尿酸血癥腎病的病名，?？筛鶕?jù)高尿酸血癥腎病的臨床表現(xiàn)而與中醫(yī)疾病中“虛勞”“歷節(jié)”“淋證”“痹癥”“腰痛”等進行比較，但這些類比仍然有其本質(zhì)的不同。臨床上部分高尿酸血癥腎病患者可以完全沒有癥狀表現(xiàn)，只有檢測指標的異常，當然也不會有“痰、濁、瘀”的相關癥狀，而傳統(tǒng)中醫(yī)理論提到“有諸內(nèi)必形于諸外”，基于此，對于高尿酸血癥腎病患者很難診斷和辨證，而高尿酸血癥腎病的中醫(yī)命名仍然有待商榷[7]。

中醫(yī)根據(jù)高尿酸血癥腎病現(xiàn)代醫(yī)學的病因、臨床表現(xiàn)及其理化指標，認為高尿酸血癥腎病的病因病機與飲食作息不節(jié)、七情內(nèi)傷、濕熱瘀阻、先天稟賦不足、脾腎虧虛、濁毒瘀結、瘀濁內(nèi)停及脾腎升清降濁功能紊亂等有關。飲食作息不節(jié)，濕熱瘀阻，濁毒瘀結，瘀濁內(nèi)停，先天稟賦不足，脾腎虧虛，七情內(nèi)傷以及氣、血、水運行障礙，痰濁內(nèi)生，又進一步阻滯氣、血、水運行，互為因果，日久致瘀而發(fā)為本病[8]。本虛標實、虛實夾雜是本病的病理特點。

3 基于“態(tài)靶辨證”分析四妙散對高尿酸血癥腎病的作用

3.1 四妙散簡介

四妙散由《丹溪心法》中二妙丸及《醫(yī)學正傳》中妙丸三妙丸衍化而來，其最早記載于《成方便讀》一書中，由清代醫(yī)家張秉承所著[9]。二妙丸中含有蒼術、黃柏兩味藥，以清熱祛濕為主要功效；三妙丸在二妙丸的基礎上加牛膝是為利用其引火下行兼補肝腎，治痿痹；四妙散則由蒼術、黃柏、牛膝、薏苡仁四味藥組成，薏苡仁藥效平和，補益脾胃，故云它們是一脈相承之劑。

3.2 四妙散治療高尿酸血癥腎病之“調(diào)態(tài)”

高尿酸血癥腎病臨床常見癥狀為乏力、關節(jié)紅腫熱痛，有時會因尿酸結石而出現(xiàn)排尿困難、血尿，乏力是因高尿酸血癥長期持續(xù)影響所致，在中醫(yī)中當屬由實至虛；而關節(jié)紅腫疼痛，中醫(yī)有云“不通則痛”，乃痰濁阻滯引起，根據(jù)其紅、腫、熱等特征性表現(xiàn)，可以將其歸納到中醫(yī)的“濕熱”范疇；而高尿酸血癥形成的尿酸結石，是其痰濁阻滯的一個表現(xiàn)。高尿酸血癥臨床上尤其要注意飲食的調(diào)節(jié)，高尿酸血癥患者生活中一般也限制高嘌呤食物的攝入，包括動物內(nèi)臟、海鮮、豆制品等[10]。中醫(yī)根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學對于高尿酸血癥腎病的臨床表現(xiàn)、病因及其理化指標的研究，與中醫(yī)之臟腑辨證、六淫及七情等病因、邪正盛衰、陰陽失調(diào)等病機相結合，認為高尿酸血癥腎病常因飲食作息不節(jié)、七情內(nèi)傷、濕熱瘀阻、先天稟賦不足、脾腎虧虛、濁毒瘀結、瘀濁內(nèi)停及脾腎升清降濁功能紊亂等有關。飲食作息不節(jié)，濕熱瘀阻，濁毒瘀結，瘀濁內(nèi)停，先天稟賦不足，脾腎虧虛，七情內(nèi)傷以及氣、血、水運行障礙，痰濁內(nèi)生，又進一步阻滯氣、血、水運行，互為因果，日久致瘀而發(fā)為本病。本虛標實、虛實夾雜是本病的病理特點。故可從整體上把握高尿酸血癥腎病為“脾腎虧虛、痰濕熱痹阻”之態(tài)。

針對高尿酸血癥腎病“脾腎虧虛、痰濕熱痹阻”之態(tài)，四妙散中黃柏常作用于下焦，性利下而能祛濕，主入腎經(jīng)，能瀉相火，可用之治療陰虛火旺、濕熱痹阻，為君藥；蒼術燥濕，而脾喜燥惡濕，故能健脾，脾五行屬土，健脾培土可以治水，治療水濕內(nèi)停的痰飲以及外溢的水腫，其能補益脾胃且燥濕化痰，是為臣藥；薏苡仁利水消腫，有健脾補中之效，導利濕熱從小便出，為佐藥；牛膝可引藥下行，兼補肝腎及祛風濕，肝腎強而筋骨強，尤善于治療關節(jié)疼痛，配合前三味藥，可兼補脾腎，利尿通淋，為使藥。諸藥共奏清熱祛濕、補益脾腎、通絡止痛之效[11]，契合“態(tài)靶辨證”整體調(diào)態(tài)的思路，既可調(diào)理脾腎虧虛之本，又可治療痰濕熱痹阻之標。

3.3 四妙散加用黃芪、土茯苓、萆薢治療高尿酸血癥腎病之“打靶”

高尿酸血癥腎病之“靶”主要體現(xiàn)在關節(jié)紅腫疼痛、排尿困難、血尿、水腫、腰部酸痛、夜尿頻數(shù)、小便有泡沫等之“癥靶”，及尿蛋白、高血尿酸、高血肌酐、高血壓等之“標靶”。因此，臨床辨證高尿酸血癥腎病應明確其處于“脾腎虧虛、痰濕熱痹阻”之態(tài)，重視其“癥靶”及“標靶”。原方四妙散雖以“調(diào)態(tài)”為主，但在“打靶”方面，方中黃柏也可降低尿酸水平，抑制肝臟中黃嘌呤氧化酶的活性，減少環(huán)氧化酶-2 及腫瘤壞死因子-α 在腎臟組織中的表達，從而達到降低尿酸生成的作用；且現(xiàn)代醫(yī)學表明，黃柏具有抗氧化、保護腎臟及抗炎等作用，對腎臟起到直接的保護作用，是為調(diào)“腎虛態(tài)”[12]。蒼術與黃柏不僅在中醫(yī)理論方面是清熱祛濕的重要方對配伍，兩者搭配在現(xiàn)代醫(yī)學領域降尿酸作用也尤為突出。有研究證實，黃柏與蒼術在1∶2 比例配伍應用時，降低高尿酸血癥大鼠尿素氮、黃嘌呤氧化酶水平最為顯著，并可促進尿酸排泄[13]。另方中薏苡仁在“打靶”方面也具有抗炎、鎮(zhèn)痛的作用，吳建方[14]通過熱水煎煮和冷水浸提對薏苡仁有效物進行提取，發(fā)現(xiàn)其提取物對小鼠有抗炎和鎮(zhèn)痛作用，且作用效果與劑量成正比。另據(jù)報道，薏苡仁還有促尿酸排泄及增加腎血流量的作用[15]?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，牛膝具有蛋白同化的作用，其所含的昆蟲變態(tài)甾體激素可以較強地促進蛋白質(zhì)合成，而腎病患者常見蛋白從尿中丟失，故可起到維持血液中人體正常所需蛋白的作用，且牛膝阻止類脂質(zhì)，可以改變脂質(zhì)及嘌呤代謝，從而達到降血尿酸、調(diào)脂及消除尿蛋白的作用[16]。牛膝提取物成分牛膝總皂苷對尿酸鈉致人血管內(nèi)皮細胞損傷具有顯著的保護作用，而人血管內(nèi)皮細胞活力的顯著提高，可以較好地防治炎癥損傷[17]。

另在原方上還可增加三味更具有針對性的“靶向藥物”：黃芪、土茯苓、萆薢。黃芪味甘性溫，歸肺、脾兩經(jīng)，有補氣升陽、利尿、托毒排膿生肌之效。黃芪可補腎虛，益氣，既可“調(diào)態(tài)”，又可“打靶”，是治療腎臟病最常用也是最有效的中藥之一。現(xiàn)代藥理學表明，黃芪可以促進已受損的腎小管及腎小球毛細血管的功能恢復，在一定程度上可阻止腎單位進一步損害[18]。另有研究表明，黃芪富含微量元素硒，硒對腎小球基底膜的機械屏障及電荷屏障均有保護作用，對腎性蛋白尿可以起到減輕甚至消除的作用，臨床上患者如出現(xiàn)尿蛋白持續(xù)不退，可加用大劑量黃芪[19]。黃芪還可參與下調(diào)轉(zhuǎn)化因子β1下游因子Smad4 的高表達，從而延緩腎臟纖維化[20]。黃芪提取物黃芪甲苷可通過調(diào)節(jié)腎小球系膜細胞活性氧表達水平，從而減少腎小球系膜細胞的氧化應激損傷，其作用機制可能與上調(diào)p-IκBα 蛋白表達及下調(diào)Akt/NF-κB 信號通路p-Akt蛋白表達相關，且明顯與劑量呈正相關[21]。

土茯苓味甘、淡，性平，歸肝、胃經(jīng)，有除濕、通利關節(jié)、解毒之效?，F(xiàn)代藥理研究顯示，土茯苓在高尿酸血癥腎病“打靶”方面具有較全面的作用，不僅可以促進腎臟對尿酸的排出，而且其根莖中含有的多種化學成分能抑制血尿酸的生成、利尿，并可改善腎功能[22]。土茯苓抗炎鎮(zhèn)痛作用明顯，可治療痛風性關節(jié)炎，其提取物土茯苓總黃酮通過影響NLRP3 炎癥體軸從而抑制炎癥反應[23]。另有研究表明，土茯苓可通過多種作用機制治療痛風性腎病，其中包括調(diào)控炎癥反應、控制血壓調(diào)節(jié)、改善糖與脂代謝、過氧化氫反應、免疫反應、調(diào)節(jié)細胞增殖、膠原分解代謝過程等[24]。由此可見，土茯苓尤善“打靶”。

萆薢味苦，平，歸胃、腎兩經(jīng)，有利濕去濁、祛風除痹之效?，F(xiàn)代研究顯示，萆薢保護高尿酸血癥腎病大鼠的腎功能與抑制腎間質(zhì)纖維化有關，萆薢水提物可以抑制腎間質(zhì)纖維化，從而延緩腎功能損傷，保護腎臟，其機制與降低血清中單核細胞趨化蛋白-1 及腎組織中炎癥因子單核細胞趨化蛋白1、腫瘤壞死因子-α、細胞間黏附分子-1 的表達有關；而且萆薢水提物中的主要成分薯蕷皂苷可以通過介導mURAT1表達下調(diào)與mOAT1 表達上調(diào)來促進尿酸排泄，減輕尿素對腎臟的持續(xù)損傷，其更可以介導mOCT2 表達上調(diào)，有助于降低血肌酐水平，從而減輕腎臟負擔，起到腎臟保護作用[25]。

4 小結

中醫(yī)宏觀“調(diào)態(tài)”結合現(xiàn)代醫(yī)學微觀“打靶”是未來中醫(yī)臨床用藥的趨勢。根據(jù)對仝小林院士“態(tài)靶辨證”的研究，在治療高尿酸血癥腎病方面，可以采用四妙散加黃芪、土茯苓、萆薢，在調(diào)“脾腎虧虛、痰濕熱痹阻”之態(tài)上，也可以精準地針對高尿酸血癥腎病關節(jié)疼痛、排尿困難、血尿、水腫、腰部酸痛、夜尿頻數(shù)、小便有泡沫等之“癥靶”，及尿蛋白、高血尿酸、高血肌酐、高血壓等之“標靶”實行治療。關于中藥治療高尿酸血癥腎病臨床效果，仍需加大對中醫(yī)藥的實驗研究。中醫(yī)是我國的傳統(tǒng)醫(yī)學，經(jīng)過數(shù)千年的沉淀與發(fā)展，有其獨特的對疾病的整體歸納總結及臨床療效。在現(xiàn)代醫(yī)學飛速發(fā)展的時代，應與時俱進，為中醫(yī)的傳承與發(fā)展做出貢獻。