腸道急性移植物抗宿主病患者營養(yǎng)支持的研究進(jìn)展

宋亞亞，朱霞明，陸茵，葛永芹，陳瑛，李芹，湯芳

目前造血干細(xì)胞移植技術(shù)發(fā)展迅猛，在血液腫瘤、惡性血液病、部分自身免疫性疾病及實(shí)體瘤的治療中廣泛應(yīng)用，給患者的生命帶來了新的機(jī)遇和希望。據(jù)統(tǒng)計(jì)， 2008年至2016年我國共進(jìn)行21 884例造血干細(xì)胞移植，其中異基因造血干細(xì)胞移植(Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation, allo-HSCT)16 631例(占76%)[1]。急性移植物抗宿主病(Acute Graft-Versus-host Disease, aGVHD)是allo-HSCT后的常見并發(fā)癥，它是一種供體T細(xì)胞活化并分泌促炎因子攻擊宿主組織的免疫反應(yīng)，可累及腸道、肝臟、皮膚等多個(gè)器官及組織[2]。腸道aGVHD常引起惡心嘔吐、痙攣性腹痛、嚴(yán)重腹瀉、腸梗阻甚至消化道出血等癥狀，是移植后早期患者發(fā)生營養(yǎng)不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。患者營養(yǎng)不良狀況同樣影響腸道aGVHD發(fā)生及病情進(jìn)展，二者間形成的惡性循環(huán)直接對移植后患者生命產(chǎn)生威脅。有研究表明，對并發(fā)腸道aGVHD的患者進(jìn)行及時(shí)有效的營養(yǎng)支持可減緩Ⅱ度以上的腸道aGVHD的進(jìn)展，從而降低移植相關(guān)病死率[4]。為患者選擇最佳的營養(yǎng)支持方式、調(diào)節(jié)紊亂的腸道內(nèi)環(huán)境并恢復(fù)其正常功能，一直是臨床醫(yī)護(hù)人員關(guān)注的焦點(diǎn)問題。本文從腸道aGVHD患者營養(yǎng)不良的原因、營養(yǎng)狀況與疾病的關(guān)系、營養(yǎng)支持及其進(jìn)展作一綜述，旨在為臨床營養(yǎng)護(hù)理決策提供參考。

1 腸道aGVHD患者營養(yǎng)不良的原因

1.1腸道黏膜屏障受損及功能障礙 預(yù)處理階段患者通常需要接受大劑量的化療藥物和(或)超過腸道細(xì)胞耐受量的放射治療。大劑量的放化療造成腸絨毛萎縮、腸道黏膜潰瘍，從而導(dǎo)致腸道黏膜屏障固有的吸收、分泌、免疫功能受損，腸道正常的機(jī)械運(yùn)動失調(diào)，并釋放出大量的炎癥介質(zhì)[5]。當(dāng)患者并發(fā)腸道aGVHD時(shí)，胃腸道不適癥狀致使患者經(jīng)口攝入量減少，損傷的腸道黏膜對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收利用率下降。一旦患者發(fā)生嚴(yán)重的胃腸道功能障礙，出于治療的需要往往要求患者進(jìn)食流質(zhì)飲食或禁食，導(dǎo)致營養(yǎng)狀況更加惡化。

1.2腸道菌群改變 腸道菌群的種類繁多且數(shù)量巨大，在食物消化吸收過程中扮演著重要角色。其組成及代謝易受到放化療及藥物的影響而發(fā)生變化。組成變化表現(xiàn)為擬桿菌、腸球菌等優(yōu)勢共生菌減少，大腸桿菌等致病菌增加[6]。而腸道菌群多樣性的減少，特別是優(yōu)勢共生菌種類的減少，增加了腸道aGVHD的發(fā)病率[7]。代謝功能變化表現(xiàn)為機(jī)體對能量、維生素、氨基酸、核苷酸等營養(yǎng)物質(zhì)的代謝率下降，對糖及脂類的代謝率增加[6]。腸道菌群的代謝產(chǎn)物如短鏈脂肪酸、吲哚類及其衍生物的減少不利于腸道黏膜保持完整的屏障功能，并加重了腸道黏膜的炎癥反應(yīng)[8-9]。腸道菌群的改變可影響患者腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，減少對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收和部分營養(yǎng)物質(zhì)的合成，成為患者營養(yǎng)不良的誘因之一。

1.3營養(yǎng)物質(zhì)供需失衡 由于疾病、藥物毒性及放化療對機(jī)體的無選擇性損傷等，并發(fā)腸道aGVHD的患者處于高分解代謝狀態(tài)，對營養(yǎng)物質(zhì)的需求量增加。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，腸道aGVHD患者每日能量攝入總量應(yīng)在146.5 kJ/kg以上，蛋白質(zhì)需要量應(yīng)在基礎(chǔ)需要量上增加1.5～2.0 g/(kg·d)[10-11]。腸道aGVHD患者常因嚴(yán)重的胃腸道癥狀及化療藥物引起的口干、味覺改變導(dǎo)致經(jīng)口攝入量減少。同時(shí)，腸道內(nèi)環(huán)境紊亂及機(jī)械功能障礙常造成營養(yǎng)物質(zhì)的吸收利用率下降。能量高需求與低攝入之間的供需失衡成為影響腸道aGVHD患者營養(yǎng)狀況的另一原因。

1.4心理因素 在allo-HSCT治療期間，患者的壓力源來自疾病、治療、封閉環(huán)境及自身性格特征等多個(gè)方面[12]。受這些因素的影響，患者的疲勞感及抑郁程度較住院前明顯加重，焦慮水平較高，由此增加了神經(jīng)性厭食的風(fēng)險(xiǎn)[13-14]。對于并發(fā)腸道aGVHD患者，嚴(yán)重的胃腸道癥狀引起的身體不適感、住院時(shí)間延長及治療費(fèi)用增加均加重了其心理負(fù)擔(dān)。不良的心理狀態(tài)可導(dǎo)致患者食欲下降，影響腸道aGVHD患者對營養(yǎng)物質(zhì)的攝取。

2 營養(yǎng)狀況與疾病的關(guān)系

患者腸道aGVHD與不良營養(yǎng)狀況相互影響并形成惡性循環(huán)，影響患者預(yù)后。當(dāng)allo-HSCT術(shù)后患者并發(fā)腸道aGVHD時(shí)，嘔吐及腹瀉易引起電解質(zhì)失衡，同時(shí)造成鎂、鋅、維生素B12及維生素D等微量元素的丟失[15]。在aGVHD的治療中，免疫抑制劑的應(yīng)用加快了機(jī)體蛋白質(zhì)的分解代謝，引起氨基酸外流增加，骨骼肌質(zhì)量下降[16]。有研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群中的乳酸桿菌、梭菌、擬桿菌可降低GVHD的發(fā)病率，菌群的代謝產(chǎn)物如丁鹽酸、短鏈脂肪酸及吲哚類可起到調(diào)節(jié)腸道內(nèi)環(huán)境，維護(hù)腸道黏膜屏障正常功能的作用[17]。高脂血癥及高血糖增加了多發(fā)性硬化癥的發(fā)病率，成為移植后期患者并發(fā)心血管疾病的一個(gè)危險(xiǎn)因素[18-19]。Fuji等[20]通過回顧分析JSHCT數(shù)據(jù)庫中12 050例HSCT患者的注冊數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，與正常組相比，BMI<18.5的患者復(fù)發(fā)率較高，總生存期低于正常組；BMI≥25的肥胖患者，GVHD及無復(fù)發(fā)性病死率高于正常組，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低于正常組。

3 營養(yǎng)支持措施

3.1營養(yǎng)評估 研究者建議在移植早期對所有的HSCT患者進(jìn)行營養(yǎng)評估，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)并給予有效的營養(yǎng)支持[21-22]。常用的營養(yǎng)評估方法：①身體測量。指標(biāo)包括體質(zhì)量、標(biāo)準(zhǔn)化的BMI、三頭肌皮褶厚度、腹圍、臀圍、腰臀比、小腿周徑等。較低的BMI與患者的紅細(xì)胞輸注次數(shù)及心臟毒性增加、血糖值升高、嘔吐癥狀加重有關(guān)[23]。手握力、三頭肌皮褶厚度及小腿周徑等指標(biāo)的測量可反映機(jī)體肌肉質(zhì)量的變化。②膳食攝入的評估。常用24 h飲食回顧法、食物頻率表法及稱重法。這些方法臨床應(yīng)用普遍，但存在回憶偏倚、需要較多的人力物力等缺陷。隨著互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)的發(fā)展和電子設(shè)備的普及，越來越多的膳食攝入調(diào)查工具及營養(yǎng)分析軟件，如24 h飲食收集和評價(jià)系統(tǒng)(ASA24)、webDASC、MYFood24、膳食小助手等開始應(yīng)用到膳食攝入的調(diào)查工作中[24]，為膳食攝入的評估工作提供了便利。③實(shí)驗(yàn)室檢查。常用的檢測指標(biāo)為血清營養(yǎng)蛋白，包括白蛋白、前白蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白等；其他實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)有血清肌酐、血尿素氮、總膽固醇、三酰甘油及鎂、鋅、鈣等微量元素。前白蛋白及轉(zhuǎn)鐵蛋白的半衰期短，在營養(yǎng)狀況惡化的早期更為敏感，但其穩(wěn)定性較差，容易受疾病進(jìn)展及治療的影響[18]。④綜合評估量表。2002年?duì)I養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩選量表(NRS2002)、微型營養(yǎng)評估量表(MNA)、患者主觀整體評估量表(PG-SGA)、普遍營養(yǎng)不良篩查工具(MUST)等在臨床應(yīng)用普遍。NRS2002被推薦為腫瘤患者住院期間的營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的篩查工具[24]。MNA對營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的敏感度較好，MUST主要用于評估蛋白質(zhì)-熱量營養(yǎng)不良[25]。PG-SGA量表適于評估患者營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)，但可能由于患者過度的主觀因素而導(dǎo)致評分偏高[13]。⑤身體成分分析?？煞从橙梭w骨骼肌、體脂及體液等成分的變化，主要方法有雙能X線吸收法、生物電阻抗分析法、CT、MRI等。身體成分分析屬于無創(chuàng)性檢查，結(jié)果準(zhǔn)確可靠。相對于傳統(tǒng)的營養(yǎng)評估方法，身體成分分析評估患者預(yù)后的精準(zhǔn)度更高，并能彌補(bǔ)BMI對超重患者營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)不足的缺陷[26]。⑥體力活動?？煞从郴颊郀I養(yǎng)狀況，并與其生活質(zhì)量、自理能力等相關(guān)。評估體力活動常用的工具有ECOG評分、步行試驗(yàn)、手握力及Karnofsky評分。骨骼肌消耗較多的患者體力活動水平較差，可為評估患者的營養(yǎng)狀況提供參考。

3.2飲食指導(dǎo) 對于腸道aGVHD患者，增加攝入量可改善其胃腸道癥狀。有研究發(fā)現(xiàn)，攝入量大于每日所需能量60%的患者，腹瀉的嚴(yán)重程度更低[27]?？筛鶕?jù)病情的嚴(yán)重程度對腸道aGVHD患者進(jìn)行分級飲食指導(dǎo)。當(dāng)患者腹瀉量小于500 mL/d時(shí)，可逐漸由流質(zhì)飲食過渡到固體食物，但要限制攝入脂肪、纖維素、乳糖及對腸道有刺激的食物[15]。食物的種類可影響腸道微生物群的組成及功能。在移植早期注意補(bǔ)充蔬菜、水果及膳食纖維，有助于預(yù)防Ⅱ度及以上腸道aGVHD的發(fā)生及進(jìn)展[28]。在患者未發(fā)生嚴(yán)重的胃腸道黏膜炎癥時(shí)，適當(dāng)增加食物種類可提高患者的進(jìn)食量，改善患者的營養(yǎng)狀況[29-30]。由于移植后患者的免疫系統(tǒng)尚未完全恢復(fù)，傳統(tǒng)的飲食觀念認(rèn)為應(yīng)限制患者的食物種類、通過高溫加熱或輻照等方式加工處理食物，以減少通過食物進(jìn)入腸道的微生物的量，降低患者食源性感染的風(fēng)險(xiǎn)。但是近年來的研究發(fā)現(xiàn)，這種飲食方式在降低感染風(fēng)險(xiǎn)、改善患者營養(yǎng)狀況及預(yù)后方面的作用并不明顯。過度加工的飲食破壞了食物中的維生素及纖維素含量，影響食物口感，導(dǎo)致患者經(jīng)口攝入量下降。為了降低患者的感染風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)該更加注重食品采購及制作中的安全性和手部衛(wèi)生。

3.3腸內(nèi)營養(yǎng)支持 美國腸內(nèi)腸外營養(yǎng)學(xué)會(American Society for Parenteral and Enteral Nutrition，ASPEN)建議應(yīng)對營養(yǎng)不良或有營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)且胃腸功能尚可的患者進(jìn)行腸內(nèi)營養(yǎng)支持[31]。腸內(nèi)營養(yǎng)有口服和管飼兩種途徑，管飼可根據(jù)患者的自身特點(diǎn)選擇鼻胃管、鼻十二指腸管、鼻空腸管、胃或空腸造瘺等途徑。在腸內(nèi)營養(yǎng)制劑中添加精氨酸、生長因子、益生菌制劑有保護(hù)腸道黏膜屏障、維護(hù)其正常功能的作用。谷氨酰胺作為人體合成蛋白質(zhì)和核酸的必需品，有利于機(jī)體造血功能和免疫系統(tǒng)的恢復(fù)。但將谷氨酰胺常規(guī)添加到腸內(nèi)營養(yǎng)制劑中是否適用于腸道aGVHD患者目前尚存爭議[24]。Reese等[4]研究發(fā)現(xiàn)腸內(nèi)營養(yǎng)可減少腸道aGVHD發(fā)病率并延緩其進(jìn)展，降低感染相關(guān)病死率。移植早期接受充足腸內(nèi)營養(yǎng)支持的患者，移植后100 d內(nèi)非復(fù)發(fā)性病死率較低[32]。因此，當(dāng)患者的消化道功能尚可且不存在腸內(nèi)營養(yǎng)相關(guān)禁忌證時(shí)應(yīng)首選腸內(nèi)營養(yǎng)支持。

3.4腸外營養(yǎng)支持 當(dāng)患者出現(xiàn)頑固性嘔吐、腸梗阻、嚴(yán)重吸收不良、長期或重度腹瀉及腸道aGVHD時(shí)，應(yīng)由腸內(nèi)營養(yǎng)轉(zhuǎn)為腸外營養(yǎng)(Parenteral Nutrition，PN)[33]。ASPEN建議在患者發(fā)生三級以上的黏膜炎或胃腸道功能嚴(yán)重障礙時(shí)選擇腸外營養(yǎng)[4]。腸外營養(yǎng)不需要經(jīng)過腸道的消化吸收過程，直接通過靜脈通路輸注人體所需的碳水化合物、脂肪、氨基酸及微量元素等營養(yǎng)物質(zhì)。與傳統(tǒng)腸外營養(yǎng)相比，個(gè)體化的腸外營養(yǎng)能夠補(bǔ)充更全面的營養(yǎng)物質(zhì)，且有利于保持患者體質(zhì)量穩(wěn)定、縮短住院時(shí)間、降低感染率及減少輸血量[34]。腸外營養(yǎng)作為一種重要的營養(yǎng)支持方式，改善了患者的營養(yǎng)狀況，但易引起腸外營養(yǎng)相關(guān)并發(fā)癥。全胃腸外營養(yǎng)可引起腸黏膜萎縮、干擾素釋放、菌群紊亂、高血糖、導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥等一系列不良反應(yīng)[21]。若患者耐受，可在提供腸外營養(yǎng)時(shí)給予小劑量的腸內(nèi)營養(yǎng)，以減輕腸道黏膜的炎癥反應(yīng)，減少菌群移位，維持腸道黏膜屏障的免疫功能[35]。因此，建議根據(jù)患者具體的營養(yǎng)需求，多學(xué)科聯(lián)合制定營養(yǎng)方案，密切觀察患者生命體征，及時(shí)識別風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防相關(guān)并發(fā)癥。

3.5糞菌移植 目前糞菌移植作為調(diào)節(jié)腸道菌群的有效治療手段已被廣泛應(yīng)用于消化系統(tǒng)疾病、肝臟疾病、代謝性疾病、神經(jīng)精神疾病及血液系統(tǒng)疾病的治療[36]。有研究證明糞菌移植應(yīng)用于免疫功能缺陷的患者是一項(xiàng)安全可行的措施，且增加了腸道菌群的多樣性[37-38]。與腸內(nèi)營養(yǎng)及腸外營養(yǎng)通過直接補(bǔ)充營養(yǎng)物質(zhì)的方式不同，糞菌移植增加了腸道菌群的多樣性，有利于恢復(fù)紊亂的腸道內(nèi)環(huán)境，從而增加了腸道對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收利用，其在預(yù)防、治療腸道aGVHD的同時(shí)也在一定程度上改善了患者的營養(yǎng)狀況。

4 小結(jié)

腸道aGVHD患者的營養(yǎng)狀況對其預(yù)后至關(guān)重要。由于疾病、治療、心理壓力等多方面因素的影響，并發(fā)腸道aGVHD患者極易發(fā)生營養(yǎng)不良。為這類患者提供及時(shí)有效、針對性的營養(yǎng)支持，對改善其預(yù)后、減輕家庭及社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)具有重要意義。近年來身體成分分析、基于互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)和電子設(shè)備的膳食攝入評估App及糞菌移植等技術(shù)的應(yīng)用彌補(bǔ)了傳統(tǒng)營養(yǎng)支持評估模式的不足，有利于改善患者的營養(yǎng)狀態(tài)。但是目前缺乏針對我國allo-HSCT，特別是腸道aGVHD患者的營養(yǎng)評估量表，尚未發(fā)現(xiàn)半衰期短且可靠的營養(yǎng)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，糞菌移植用于腸道aGVHD患者的安全性仍需要大規(guī)模的臨床驗(yàn)證，營養(yǎng)指導(dǎo)App的設(shè)計(jì)及使用需要進(jìn)一步規(guī)范等。這些問題需要運(yùn)用多學(xué)科智慧，通過多方協(xié)作解決。