丙泊酚的非麻醉作用及作用機制

張 穎，李玉文，張鐵軍

（四川大學華西醫(yī)院，四川 成都 610041）

丙泊酚（2，6-二異丙基苯酚）是一種靜脈注射短效麻醉劑，通過作用于中樞γ-氨基丁酸（GABA）受體和氯離子轉(zhuǎn)導而發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用，具有麻醉程度可控、起效迅速、作用時間短、清醒快且完全、不良反應少等特點［1-2］，其不僅具有麻醉作用，還有非麻醉作用。為此，總結(jié)了丙泊酚的作用機制及其臨床應用價值。現(xiàn)報道如下。

1 鎮(zhèn)痛作用

近年來，多項基礎研究闡述了丙泊酚在抗傷害性疼痛中的作用［3-4］。丙泊酚臨床已應用于靜脈全身麻醉（簡稱全麻）行人工流產(chǎn)手術(shù)，以及硬膜外麻醉的輔助用藥［5-6］，有一定鎮(zhèn)痛效應。

丙泊酚鎮(zhèn)痛作用機制可能與體內(nèi)GABA受體有關(guān)，且脊髓的δ阿片受體也參與其鎮(zhèn)痛作用的產(chǎn)生［7］。丙泊酚可作用于GABAA和甘氨酸受體，而這2種受體在脊髓水平傷害性信息傳遞，以及疼痛的產(chǎn)生和維持中發(fā)揮著重要作用［8-9］。其通過作用于不同巴比妥類和苯二氮類藥物的作用位點，影響甘氨酸能遞質(zhì)的傳遞來抑制興奮性谷氨酸能遞質(zhì)的傳遞。DONG等［10］研究報道指出，在大鼠脊髓背角神經(jīng)元中，丙泊酚可易化GABA和甘氨酸導致的Cl-電流，且對GABAA受體和Gly受體的激活有促進作用，這可阻止疼痛刺激的傳導。

丙泊酚也可能通過脊髓水平來產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。JEWETT等［11］的研究發(fā)現(xiàn)，將脊髓暴露于P物質(zhì)中，丙泊酚通過釋放一種神經(jīng)多肽而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。QIU等［12］的研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚通過調(diào)節(jié)脊髓背角N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體的GluN2B亞單位和細胞外蛋白激酶（ERK1／2）抑制福爾馬林誘導的炎性疼痛。

復雜區(qū)域性疼痛綜合征（CRPS）與組織缺氧和外周細胞因子過度分泌引起的微循環(huán)障礙有關(guān)，慢性缺血后疼痛（CPIP）被認為是該疾病的動物模型。HSIAO等［13］在小鼠后爪構(gòu)建了CPIP模型，尾靜脈給予10 mg／kg丙泊酚，CPIP早期（再灌注2 h后）可產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)痛作用，這與抑制缺氧誘導因子（HIF-1α）、炎性標志物（NALP1）和caspase-1表達有關(guān)，抑制前列腺素等炎性因子導致的炎性疼痛。

2 重要臟器保護作用

2.1 腦

多種腦缺血模型的研究結(jié)果顯示，丙泊酚是一種有效的腦保護劑，可保護星形膠質(zhì)細胞免受氧化應激，誘導星形膠質(zhì)細胞介導的神經(jīng)元保護作用。腦損傷患者給予丙泊酚鎮(zhèn)靜麻醉后，其通過增強星形膠質(zhì)細胞功能，減輕腦損傷，可促進損傷后修復［14］。同時，可通過蛋白激酶 C（PKC）途徑，下調(diào)水通道蛋白 4（AQP4）表達，改善腦水腫，發(fā)揮對大鼠受損的星形膠質(zhì)細胞的保護作用［15］。在大腦皮質(zhì)和海馬神經(jīng)元，丙泊酚能減輕谷氨酸及NMDA受體反應，減輕谷氨酸誘導神經(jīng)毒性［16］。還可通過抑制T型Ca2＋通道，減少Ca2＋內(nèi)流，降低大鼠感覺神經(jīng)元細胞內(nèi)Ca2＋濃度，減少神經(jīng)細胞內(nèi)線粒體因Ca2＋超載而導致的腫脹，維持線粒體的穩(wěn)態(tài)和功能，從而抑制神經(jīng)細胞的死亡［17］。在體外培養(yǎng)的海馬細胞中加入丙泊酚，暴露于缺氧缺糖環(huán)境3 h，丙泊酚可抑制線粒體細胞膜去極化，顯著減少海馬神經(jīng)元細胞的死亡［18］。

動物實驗和臨床研究表明，丙泊酚預處理能顯著改善復蘇后神經(jīng)元功能的恢復，但丙泊酚增強GABA抑制作用的理論不能完全揭示其神經(jīng)保護作用。最新研究指出，在復蘇過程中，通過小膠質(zhì)細胞活化和下調(diào)K＋-Cl-共轉(zhuǎn)運通道2，GABA由抑制性遞質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)榕d奮性遞質(zhì)，因此，丙泊酚抑制GABA能神經(jīng)元由抑制向興奮性的轉(zhuǎn)變是其神經(jīng)保護作用的機制之一［19］。GHEZZI 等［20］的研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚通過增強GABA能抑制，增強神經(jīng)細胞對谷氨酸的攝取，減少細胞外谷氨酸水平，降低神經(jīng)細胞的興奮毒性；同時，丙泊酚還可抑制活性氧升高，抑制細胞內(nèi)凋亡誘導因子（AIF）釋放，阻止伴隨的細胞凋亡，這為丙泊酚的神經(jīng)保護作用提供了實驗依據(jù)。陳煜等［21］在室間隔缺損伴肺動脈高壓嬰幼兒的心內(nèi)直視手術(shù)中，快速降溫前（輪流降溫至體溫達30℃）在體外循環(huán)機內(nèi)加入丙泊酚2 mg／kg，發(fā)現(xiàn)丙泊酚組患兒在深低溫（降至直腸溫度為20℃）停循環(huán)期間腦損害程度相對較輕。研究提示，在深低溫停循環(huán)期間使用丙泊酚對腦缺血再灌注損傷有保護作用。

可見，多種臨床試驗與體內(nèi)、體外腦缺血模型實驗證明，丙泊酚是一種有效的神經(jīng)保護劑。

2.2 心臟

丙泊酚連續(xù)給藥可改善離體實驗中大鼠心臟缺血后的功能恢復，以及保護大鼠心臟在急性冠狀動脈阻塞期間不發(fā)生嚴重的室性心律失常［22］。在缺血再灌注時期，電子傳遞鏈的損傷導致氧氣引入，線粒體活性氧（ROS）的生成增加，三磷酸腺苷（ATP）供應不足，細胞內(nèi)Ca2＋濃度的超載引起線粒體內(nèi)Ca2＋蓄積，導致線粒體通透性轉(zhuǎn)孔（mPTP）開放，胞內(nèi)外離子平衡打破。低ATP和離子穩(wěn)態(tài)的破壞導致細胞膜破裂和細胞死亡［23］。

丙泊酚保護心臟免受再灌注損傷的作用機制與清除活性氧自由基和抑制Ca2＋通道減少缺血再灌注過程中發(fā)生的鈣超載，影響線粒體膜通透性相關(guān)［24］。TAKEAKI等［25］的研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚能促進大鼠心肌細胞（H9c2）核內(nèi)Nrf2的積累和下游酶的表達，從而保護心臟H9c2細胞免受氧化應激誘導的細胞死亡。氧化應激在心肌缺血再灌注損傷中發(fā)揮重要作用，是導致心肌細胞死亡和繼發(fā)心力衰竭的影響因素［26］。

2.3 肝臟

丙泊酚通過減少肝細胞凋亡、降低促炎細胞因子的釋放、抑制氧化應激等保護肝臟免受缺血再灌注損傷［27］，這可能與 PI3K ／AKT ／mTOR 信號通路［28］的調(diào)節(jié)，lncRNA-TUG1 ／Brg1 特異性通路的增強［29］，Sirt1 ／NF-κB通路上調(diào) Bcl-2 ／Bax，減少肝細胞凋亡［30］等相關(guān)。

2.4 腎臟

腎臟缺血再灌注損傷機制復雜，涉及因素眾多，具體作用機制尚不明確。這可能與腎缺血再灌注損傷后的炎性反應、氧化應激、細胞內(nèi)鈣超載、腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活和微循環(huán)障礙等相關(guān)［31］。WEI等［32］的研究表明，丙泊酚可通過抑制促凋亡關(guān)鍵蛋白和炎性細胞因子的表達，對腎臟缺血再灌注損傷發(fā)揮保護作用，其可能與丙泊酚參與PI3K／AKT／mTOR信號通路的調(diào)節(jié)相關(guān)。

3 免疫調(diào)節(jié)及抗炎作用

3.1 免疫調(diào)節(jié)作用

丙泊酚是一種臨床常用的腫瘤手術(shù)麻醉劑，多項研究表明其在體內(nèi)具有抗腫瘤免疫作用。手術(shù)創(chuàng)傷可能使圍術(shù)期血漿中細胞因子和激素應激性增加，這種應激反應也會誘導細胞免疫的短暫抑制。JAVADOV等［24］的研究顯示，腹腔注射丙泊酚能上調(diào)小鼠的抗腫瘤免疫，可增強細胞毒性T細胞（CTLs）活性，腫瘤生長明顯受到抑制。ZHOU等［33］的研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚能促進食管鱗癌患者外周血中自然殺傷（NK）細胞的活化。NK細胞是固有免疫的重要組成部分，異丙酚通過調(diào)節(jié)受體的表達和細胞毒性作用分子來增加NK細胞的活性。與揮發(fā)性麻醉劑和阿片類藥物進行全麻相比，局部麻醉和丙泊酚類麻醉似乎可降低圍術(shù)期免疫抑制和血管生成，其機制與可能通過抑制HPA-axis和SNS而增強細胞免疫和促進兒茶酚胺，前列腺素E2的釋放，減少手術(shù)引起的神經(jīng)內(nèi)分泌反應相關(guān)，導致較少的免疫抑制和某些類型癌癥的復發(fā)［34］。LIM 等［35］的研究發(fā)現(xiàn)，異丙酚對臨床乳腺癌手術(shù)麻醉期間的癌細胞、NK細胞和CTL功能的影響與七氟醚類麻醉在乳腺癌手術(shù)中的作用無差異。

3.2 抗炎作用

丙泊酚對眾多細胞因子均有作用。WU等［36］的研究表明，治療濃度的丙泊酚（50 μM）能通過NF-κB介導抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的合成，這種作用可能是通過抑制NF-κB調(diào)控一種受體基因（TLR4）的表達。LIU等［37］的研究證明，丙泊酚對抑制血清白細胞介素（IL）-8分泌和增加IL-10分泌作用優(yōu)于異氟醚和恩氟醚，是一種較好的抑制創(chuàng)傷性炎性反應的麻醉劑。丙泊酚還能抑制人類M1巨噬細胞極化過程中的炎性反應，通過調(diào)控GABAA受體和Nrf2介導的信號通路減少IL-6和IL-1β的表達［38］。這些細胞因子的變化會導致抗腫瘤免疫細胞的相應變化。丙泊酚可能通過影響NK細胞、細胞毒性T細胞和單核細胞等影響免疫細胞的功能。

4 抗血小板聚集作用

MENDEZ等［39］檢測了異丙酚在外科患者體內(nèi)的抗血小板作用，分別以全血、富血小板血漿（PRP）、紅細胞PRP和白細胞PRP為研究對象，檢測二磷酸腺苷、膠原和花生四烯酸誘導的血小板聚集，測定血小板血栓素B2（TXB2）和血漿中亞硝酸鹽＋硝酸鹽（一氧化氮生成指標）的水平。結(jié)果顯示，在接受異丙酚注射的患者中，全血和PRP＋白細胞的血小板聚集顯著降低，TXB2減少35%。

CHUNG等［40］在體外研究丙泊酚影響血小板聚集的時間和濃度時發(fā)現(xiàn)，丙泊酚在鎮(zhèn)靜和全麻所需濃度下對孵育3 h以內(nèi)的血小板聚集有抑制作用，血小板活化因子（PAF）、溶血磷脂酸（LPA）和血栓素 A2（TXA2）具有激活血小板膜上受體的能力，可使血小板內(nèi)Ca2＋濃度升高，促使血小板聚集。

丙泊酚對血小板聚集的抑制作用機制可能與其作用于血小板受體、磷脂酶C、磷酸肌醇3等相關(guān)［41］。此外，劉強等［42］的研究指出，丙泊酚抗血小板聚集作用僅在ADP作為致聚劑存在的情況下才有，且其作用強弱與白細胞或紅細胞的數(shù)量呈正相關(guān)。

5 結(jié)語

丙泊酚除藥品說明書已知的全麻誘導、麻醉維持和重癥監(jiān)護患者輔助通氣治療時的鎮(zhèn)靜作用外，還具有鎮(zhèn)痛、重要臟器保護、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗血小板聚集等作用。丙泊酚對心臟、肝臟、腎臟等多種臟器的缺血再灌注損傷具有保護作用，作用機制可能與丙泊酚的自由基清除作用、抗氧化作用和抗凋亡作用等相關(guān)。這提示丙泊酚在多個領(lǐng)域應用的潛力，但目前已有研究還不夠充分和全面，很多疑點和爭論尚未解決，需更多的臨床和臨床前研究證據(jù)來證實丙泊酚的非麻醉效應的有效性和安全性，是否可以轉(zhuǎn)化為臨床應用。